Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ПРОЛАКТИНОМА: ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Ворожцова И.Н. 1 Павленко О.А. 1 Лукьянёнок П.И. 2 Коновалова Н.А. 1
1 ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России
2 ФГБУ «НИИ кардиологии СО РАМН»
Повышение уровня пролактина в крови, как показывают исследования, может вести к задержке пубертата, дисменорее и аменорее, в связи с чем является одним из звеньев патологической цепи, играющей важную роль при беременности, в ряде случаев способствуя появлению проблем с зачатием, ведущим к невынашиванию беременности, нарушению фертильности. Описывается важность своевременного выявления гиперпролактинемии, указывается на возможную связь с артериальной гипертензией и избыточной массой тела, снижением гонадотропной функции у мужчин. Обзор литературы посвящен наиболее актуальным клиническим, диагностическим и терапевтическим аспектам пролактиномы гипофиза. Проведен анализ современных рандомизированных российских и зарубежных исследований, в которых показаны более перспективные подходы и методы лечения у больных с различными видами пролактином. Выявлены актуальные причины развития пролактином гипофиза, а также более точные диагностические критерии данного заболевания. Показаны современные рациональные подходы как медикаментозной, так и хирургической терапии для рецидивирующих и резистентных пролактином гипофиза.
резистентные пролактиномы
хирургическое лечение
агонисты дофаминовых рецепторов
диагностика
макропролактин
гиперпролактинемия
пролактинома
1. Вагапова Г. Р. Основные клинические проявления и принципы диагностики синдрома гиперпролактинемии // Практическая медицина. – 2010. – № 41. – С. 110-144.
2. Вагапова Г. Р. Современные принципы лечения пролактином // Практическая медицина. – 2010. – № 43. – С.100-105.
3. Далантаева Н.С., Бармина И. И., Дедов И. И., Мельниченко Г. А. и др. Гиперпролактинемия. Современные подходы и старые проблемы // Вестник репродуктивного здоровья. – 2009. – № 2. – С.2-8.
4. Иловайская И.А. Современные представления о диагностике и лечении синдрома гиперпролактинемии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2012. – № 3(85). – С.127-134.
5. Лукьянёнок П.И. Концепция динамического наблюдения за пациентами с гиперпролактинемией с позиций магнитно-резонансной томографии и эндокринологии // Международный журнал экспериментального образования. – 2015. – № 2-2. – С.177-178.
6. Лукьянёнок П.И. Магнитно-резонансная томография при аденомах гипофиза, ассоциированных с гиперпролактинемиями. Проспективное наблюдение // Методическое пособие. – 2015. – С. 88-102.
7. Лукьянёнок П.И. Магнитно-резонансная томография: контроль консервативного лечения при аденома гипофиза, ассоциированных с гиперпролактинемией // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 7-1. – С.97-104.
8. Микитюк М.Р., Хижняк О.О., Сулима Т.Н. Сравнительная оценка некоторых показателей углеводного обмена у больных с гормонально- активными аденомами гипофиза // Сахарный диабет. – 2014. – № 1. – С.70-74.
9. Насыбуллина Ф.А., Вагапова Г.Р., Пашаев Б. Ю., Бочкарев Д.В. Возрастные и гендерные особенности клинического течения пролактин- секретирующих аденом гипофиза // Практическая медицина. – 2012. – № 9(65). – С.120-123.
10. Andrea Glezer, Marcello D. Bronstein Prolactinomas // Endocrinol Metab Clin North Am. – 2015. – V № 44(1). – Р.71-78.
11. Andrea Glezer, Marcello D. Bronstein Prolactinoma //Arquivos Brasileiros de Endocrinologia and Metabologia. – Mar. 2014. – Р.31.
12. Anna Capozzi, Giovanni Scambia, Alfredo Pontecorvi Hiperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach // J. Gynecological Endocrinology. – 2015. – V № 7. – Р.506-510.
13. Anna Vong, Jean Anderson Eloy, William T. Coulwell, James K. Lui Update on prolactinomas. Part1: Clinical manifestations and diagnostic challenger // Journal of Clinical neuroscience. – 2015. – V. 10. – Р.1562-1567.
14. Anna Vong, Jean Anderson Eloy, William T. Coulwell, James K. Lui Update on prolactinomas. Part 2: Treatment and management strategies // Journal of Clinical neuroscience. – 2015. – V. 10. – Р.1568-1574.
15. Astafeva L.I., Kadashev V.A., Kutin M.A., Kalinin P.L. Complications of treatment of prolactinoma by dopamine agonists // Journal Questions Neirokhin N.N. Burdenko. – 2011. – V. 75(2). – Р.41-50.
16. Behan LA, O’Sullivan EP, Glynn N, Woods C, Crowley RK, Tun TK, Smith D, Thompson CJ, Agha A. Serum prolactin concentration at presentation of non-functioning pituitary macroadenomas // J Endocrinol Invest. – 201. – V. 36. –Р.508–514.
17. Etienne Delgrange, Gerald Raverot, Marie Bex, Pia Burman, Benedicte Decoudier, France Devuyst, Ulla Feldt-Rasmussen, Marianne Andersen and Dominique Maiter Giant prolactinomas in women // Eur J Endocrinol. – 2014. – V. 170. – Р.31-38.
18. Etual Espinoza, Ernesto Sosa, Victoria Mendoza, Claudia Ramires, Virgilio Melgar, Moises Mercardo Giant prolactinomas: are they really different from ordinary macroprolactinomas // J. Endocrine. – 2016. – V. 3. – Р.652-659.
19. Hong JW, Lee MK, Kim SH, Lee EJ. Discrimination of prolactinoma from hyperprolactinemic non-functioning adenoma // J Endocrine. – 2010. – V. 37. – Р.140–147.
20. Iian Shimon, Ernesto Sosa, Victoria Mendoza, Amit Tirosh, Vera Popovic and more Giant prolactinomas larger than 60 mm in size: a cohort of massive and aggressive prolactin-secreting pituitary adenomas // Article Pituitary. – 2016. – Р.1-8.
21. J. Ramm-Pettersen, J. Berg- Johnsen, Hol PK, S. Roy, J. Bollerslev, T. Schreiner, E. Helseth. Intra-operative MRI facilitates tumour resection during trans-sphenoidal surgery for pituitary adenomas // Acta Neurochin (Wien). – 2011. – V. 153(7). – Р.1367-1373.
22. Jintao Hu, Xin Zheng, Weihua Zhang, Hui Yang Current drug withdrawal strategy in prolactinoma patients treated with cabergoline: a systematic review and meta-analysis // J. Pituitary. – 2015. – V. 18. – Р.745-751.
23. Lucio Vilar, Maria Fleseriu, Marcello D. Bronstein Challenges and pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia // Arquivos Brasileiros de Endocrinologia and Metabologia. – 2014. – V. 58(1). – Р. 9-22.
24. M. Kars, O.M. Dekkers, A.M. Pereria, J.A. Romijn Update in prolactinomas // The Netheriands Journal of Medicine. – 2010. – V. 68(3). – Р.104-112.
25. Mark E. Molitch Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma // Eur J Endocrinol. – 2015. – V. 172. – Р.205-213.
26. Mark E. Molitch Prolactinoma Management // Endotext. – 2015.
27. Mark E. Molitch Management of medically refractory prolactinoma // Journal of Neuro-Oncology. – 2014. – V. 117(3). – Р.421-428.
28. Nazir A. Pala, Bashir A. Laway, Raiz A. Misgar, Rayees A. Dar Metabolic abnormalities in patients with prolactinoma: response to treatment with cabergoline // J. Diabetology and Metabolic Syndrome. – 2015.
29. Onder Onguru, Bulent Duz, Hakan Simsek, Engin Gonul Pituitary macroadenomas (3cm), in young adulthood: Pathologic and proliferative characteristics // Journal Neurologia i Neurochirurgia. – 2015. – V. 4. – Р.212-216.
30. P. Iglesias, J.J. Diez Macroprolactinoma: a diagnostic and therapeutic update // QJM: An International Journal of Medicine. – 2013. – V. 106 (6). – Р.495-504.
31. Pekic S, Stojanovich M, Popovich V Contemporary issues in the evaluation and management of pituitary adenomas // Journal on Endocrine System Disease. – 2015. – V. 307.
32. S. Alsubaie, MH. Almalki Cabergoline treatment in invasive giant prolactinoma // Clin Med Insights Case Rep. – 2014. – V. 7. – Р.49-51.
33. Sema Ciftci Dogansen, Ozlem Soyluc Selcukbiricik, Seher Tanriculu, Sema Yarman Withdrawal of dopamine agonist therapy in prolactinomas: In which patients and when? // Article Pituitary. – 2016. – V. 19(3). – Р.303-310.
34. ShlomoMelmed, Felipe F. Casanueva, Andrwey R. Hoffman Диагностика и лечение гиперпролактинемии: клинические рекомендации международного эндокринологического общества // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 2. – С.79-91.
35. Takeno A., Yamamoto M., Okazaki K., Yamaquchi T., Toshitsugu S. Successful improvement of metabolic disorders, including osteopenia, by a dopamine agonist in male patient with macroprolactinoma // The American Journal of Case Reports. – 2016. – V. 17. – Р.160-164.
36. Timothy R. Smith, Maher Hulou, Kevin T. Huang and more Current indications for the surgical treatment of prolactinomas // Journal of Clinical neuroscience. – 2015. – V. 11. – Р.1785-1791.
37. Tirosh A. Shimon I. Current approach to treatments for prolactinomas // A Journal on Endocrine System Disease. – 2015.
38. Vasilev V, Daly AF, Vroonen L, Zacharieva S, Beckers A. Resistant prolactinomas // J Endocrinol Invest. – 2011. – V. 34. – Р.312–316.
39. Yona Greenman, Odelia Cooper, Iris Yaish, Iian Shimon, Zvi Ram Treatment of clinically non-functioning pituitary adenomas with dopamine agonists // Eur J Endocrinol. – 2016.
40. Yuan W. Managing the patient with transsphenoidal pituitary tumor resection // J Neurosci Nurs. – 2013. – V. 45. – Р.101–107.

Пролактинома – это наиболее распространенная опухоль гипофиза (∼40 %) [9,6]. Ежегодная заболеваемость составляет от 6–10 до 50 случаев на 1 млн населения, и ее средняя распространенность у мужчин  составила 10 случаев на 100 000, у женщин 30 случаев на 100 000 [30]. Чаще заболевание у женщин регистрируется в возрасте 20–50 лет (пик распространенности 25–34 года), у мужчин в возрасте 40–50 лет. Соотношение между  женщинами и мужчинами 10:1 [9,30]. Более 90 % пролактином являются микропролактиномами (<1,0 см в диаметре), в то время как остальные это макропролактиномы (≥1,0 см). Макропролактиномы составляют, приблизительно, половину всех функционирующих макроаденом гипофиза [30].  Микропролактиномы чаще встречаются у женщин (>70 %), соотношение женщин и мужчин 20:1, тогда как макропролактиномы в основном наблюдаются у мужчин (~60 %), соотношение мужчин и женщин 5:1 [9,30]. У детей и подростков аденомы гипофиза встречаются очень редко (∼3 % всех опухолей головного мозга) в допубертатном возрасте, и чаще всего они  являются нефункционирующими аденомами  гипофиза. Пролактинома у детей это исключение, клиническая картина и характер течения заболевания могут отличаться от пролактиномы взрослых [29]. Чаще встречаются макропролактиномы (∼60–80 %),  кроме того, в этой возрастной группе пролактиномы более агрессивны и отличаются повышенной пролиферативной способностью, могут переходить в  рецидивирующие, инвазивные гигантские пролактиномы [30].

Функции пролактина и его регуляция

Пролактин синтезируется лактотрофными клетками аденогипофиза и секретируется в кровь. В отличие от других гормонов аденогипофиза, секреция пролактина находится под ингибирующим влиянием гипоталамуса посредством пролактин ингибирующего фактора (ПИФ). Дофамин является основным физиологическим ПИФ, который поступает в воротную венозную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми рецепторами 2 типа (Д2- рецепторами), находящимися на клетках лактотрофов [4,23]. Действие эстрогенов, тиреотропин-релизинг гормона (ТРГ), эпидермального фактора роста и антагонистов рецепторов к дофамину усиливает синтез и секрецию пролактина [6,34]. Пролактин вырабатывается не только исключительно лактотрофами гипофиза. Самая большая часть пролактина вырабатывается за пределами гипофиза, включая волосяные фолликулы, жировую ткань и иммунные клетки. Пролактин может действовать как гормон, целенаправленно, по своим точкам приложения, и в качестве фактора роста, нейромедиатора или иммунорегулятора, путем аутокринных или паракринных механизмов. Основным действием пролактина является стимуляция лактации после родов [31]. Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими процессами, фармакологическими эффектами и патологическими последствиями [4,24].

Причины гиперпролактинемии

Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими процессами, фармакологическими эффектами и патологическими последствиями [4].

К физиологическим причинам относят: беременность, лактацию, сон, стресс, физическую нагрузку, половой акт.

К патологическим причинам относят:

А) повреждение гипоталамо-гипофизарной ножки: гранулемы, инфильтрации, облучение, киста кармана Ратке, травмы, опухоли;

Б) патология гипофиза: пролактинома, идиопатическая гиперпролактинемия, акромегалия, лимфоцитарный гипофизит или параселлярные опухоли, макроаденома (с компрессией хиазмы), макропролактинемия, плюригормональные аденомы, операции, травмы на гипофизе, кисты гипофиза, синдром селлярной гипертензии, риносинуситы;

В) системные расстройства: хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, травмы, поликистоз яичников, ложная беременность, облучение головы.

К фармакологическим причинам относят прием антидепрессантов и нейролептиков (в монотерапии или в комбинации), по данным ученых из Бразилии, которые провели многоцентровое исследование (BMSH в 2012 г.), прием данных препаратов в 82 % случаях стал причиной появления гиперпролактинемии [23]. Прием анестетиков, антигистаминных, антигипертензивных, холинергических антагонистов, ингибиторов синтеза дофамина, эстрогенов (оральные контрацептивы), нейропептидов, опиатов и антагонисты опиатов также приводит к повышению уровня пролактина.

Выделяют также редкие причины развития гиперпролактинемии, такие как:

Нейрогенная гиперпролактинемия – при сексуальной стимуляции груди и грудном вскармливании происходит рефлекторный выброс пролактина, в частности на афферентные нервные пути, проходящие через спинной мозг. Посредством этого механизма можно объяснить повышение уровня пролактина после травматического поражения грудной клетки (мастэктомия, торакотомия, опоясывающий лишай данной области, ожоги) и при поражении спинного мозга (эпендимома шейного отдела позвоночника, сирингомиелии, спинная сухотка)[23].

Еще одна редкая причина гиперпролактинемии – эктопическая секреция пролактина. Симптоматическая гиперпролактинемия отмечается при таких заболеваниях, как почечно-клеточный рак, гонадобластома, рак шейки матки, неходжкинские лимфомы, колоректальная аденокарцинома и эктопия ткани гипофиза при тератомах яичника. Учитывая редкость данной причины, поиск внематочного источника пролактина считается неоправданным [23].

Клинические проявления и диагностика пролактином

Для более точного определения причины гиперпролактинемии необходимо учитывать такие критерии, как: анамнез, осмотр, клинические признаки, результаты лабораторных исследований (особенно уровень пролактина в плазме крови), а также исследования, визуализирующие гипофиз и турецкое седло. Кроме того, скрининг для макропролактинемии (использование полиэтиленгликолиевой сыворотки). В дополнение, должны быть получены данные по уровню пролактина, ТТГ, свободный Т 4, и уровню креатинина, чтобы исключить вторичные причины гиперпролактинемии. Кроме того, для исключения акромегалии должен быть определен ИФР-1 у всех больных с макроаденомой, даже если нет никаких проявлений этого заболевания. Наконец, определение хорионического гонадотропина человека (в-хгч) является обязательным критерием для женщин детородного возраста с аменореей [26]. Гиперпролактинемия обусловлена гипогонадотропным гипогонадизмом, главным образом путем ингибирования секреции гонадотропного гормона, а также вследствие прямого подавления гонад. Клиническое течение и симптоматика пролактином у мужчин и женщин протекает по-разному. Основными жалобами на момент постановки диагноза у мужчин с макропролактиномой являются нарушение зрения и головные боли, нейро-офтальмологические симптомы, тогда как у мужчин с микропролактиномой (∼80 %) жалобы связаны с гипогонадизмом (эректильная дисфункция и снижение либидо) [30]. При диагностике выявляется частичный или полный гипопитуитаризм у 78 % мужчин с макропролактиномами; происходит поражение осей: гонадотропной (74 %) и соматотропной (31 %)   тиреотропной (25 %) и кортикотропной (23 %) [2,4,6,30]. У женщин первые клинические признаки макропролактиномы чаще (∼70 %) связаны с гормональной дисфункцией (олигоменорея, аменорея, бесплодие и галакторея) [2,4,6,12,30]. Если типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют, следует заподозрить макропролактинемию. Однако наличие галактореи, нарушения менструального цикла и/или бесплодия не исключает этот диагноз. По данным мировых исследований, в 30 % случаев у больных с макропролактинемией имеется клиника гиперпролактинемии [13]. У детей и подростков макропролактинома протекает с такими клиническими симптомами, как головная боль и нарушения зрения (масс-эффект опухоли). Кроме того, у девочек подросткового возраста эти симптомы проявляются вместе с первичной или вторичной аменореей [1,25,30]. У пациентов с гиперпролактинемией часто наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, которое связано с переломами позвоночника у обоих полов. Переломы позвонков являются наиболее распространенным симптомом, связанным с низким индексом T в денситометрировании, и характеризуются длительностью заболевания и отсутствием лечения. В отношении ожирения и метаболического синдрома роль пролактина по-прежнему является спорной. Некоторые авторы обнаружили улучшение таких параметров, как индекс HOMA-IR, уровень сахара в крови, холестерина и уровень триглицеридов) после шести месяцев лечения агонистами дофамина [6,8,11,35].

Уровни пролактина

Диагноз гиперпролактинемия выставляется при уровне пролактина в сыворотке крови выше стандартного верхнего предела нормального диапазона (обычно от 20 до 25 нг/мл или 400 до 500 мме/л). Циркулирующие уровни ПРЛ обычно параллельны размерам опухоли, таким образом, при микропролактиномах (диаметр < 10 мм) обычно уровень пролактина 100-200 нг/мл, но нередко они могут быть < 100 нг/мл, а иногда до 500 нг/мл или более. Макропролактинома (диаметр ≥ 10 мм) обычно связана с уровнем ПРЛ > 250 нг/мл, которые нередко превышают 1000 нг/мл [6,13,16]. Однако, если макропролактинома очень большая (более 4 см), а уровень пролактина нормальный или слегка повышен, то необходимо исключать “hook-эффект, эффект-ловушки” [2,4,6,19]. «Эффект ловушки» – лабораторный артефакт, вызванных чрезвычайно высоким уровнем пролактина, который связывается с антителами и приводит к появлению ложно низких значений. Рекомендуется повторить анализ с сывороткой, разведенной 1: 100, для исключения «эффекта ловушки», после этого если у пациента имеется макропролактинома, то произойдет резкое повышение уровня пролактина в сыворотки крови, или останется низким в случаях нормопролактинемии [4, 6,16].

Инструментальное исследование

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является основным и решающим методом выбора исследования аденом гипофиза, в частности пролактином, и дифференциальном диагнозе их с другими новообразованиями [4,23]. По данным Лукьяненка П.И. (2015), было проведено диагностическое исследование МРТ гипофиза с гиперпролактинемией у 1200 пациентов (м-84, ж-1116) [5,6,7]. Целью данного исследования являлась разработка оптимальных сроков МРТ контроля за больными с гиперпролактинемией, разработка походов в оценке структур гипоталамо-гипофизарной системы. С позиции лучевой диагностики данный материал был разделен на четыре группы: 1 – группа – аденопатия гипофиза (n=869, уровень пролактина 25-75нг\мл), размер гипоинтенсивных включений в гипофизе составлял 1–3 мм. Такие аденопатии характерны для некоторых физиологических состояний организма (пубертатный период, беременность, лактация). Прием КОК, гипотензивных, седативных, гормональных средств также может спровоцировать картину аденопатии. Вторая группа – микропролактинома гипофиза (n= 202, пролактин 75-125нг\мл), размер составлял от 4–6 мм, хорошо видна как при контрастировании, так и без него. Однако, так как первые симптомы у таких больных обнаруживаются при вовлечении окружающих структур (воздействие на хиазму, кавернозный синус, нарушение ликвородинамики), то данные микроаденомы являются чаще случайной находкой. По данным настоящего исследования, для того чтобы заподозрить и не пропустить микропролактиному гипофиза, следует учитывать не только прямые признаки опухоли, но и непрямые. Такие как асимметричность опущения дна, смещение воронки гипофиза, увеличение времени релаксации и появления на Т1 томограммах зон с пониженным сигналом, а также замедление накопления контраста, по сравнению с тканью аденогипофиза. При наличии МРТ-картины микроаденомы следует всегда учитывать данные анамнеза, клиники и лабораторной диагностики, для дифференциального диагноза микропролактиномы и других новообразований гипофиза. 3-я группа – аденомы гипофиза (n=59, пролактин > 125 нг\мл) размер >6мм, но < 10мм. Данный тип аденом визуализируется на МРТ-томограммах в трех взаимно перпендикулярных сечениях, чаще без применения контрастирования. 4-я группа (n=72) макропролактинома, размер более 10 мм, уровень пролактина выше нормы в 6–10 раз (4000-28000 мМЕ\л), у 8 пациентов при наличии большой аденомы уровень пролактина оставался в норме (гормонально неактивная аденома). Большинство макроаденом имеют изо- или гипоинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях и слабо гиперинтенсивный на Т2, структура гетерогенна. Для данного типа макроаденом важно оценить распространенность процесса и его связь с образованиями околоселлярной области – хиазмы, внутренней сонной артерии, кавернозным синусом, что имеет непосредственное значение в выборе оптимального метода лечения (медикаментозного, хирургического, комбинированного) [6,7]. По данным настоящего исследования, можно сделать вывод, что МРТ диагностика пролактином гипофиза является ведущим методом и позволяет проводить точную прижизненную оценку, локализацию, состояние структур, окружающих гипофиз. Также МРТ активно используется в последующих наблюдениях за пациентами с пролактиномами, получающих медикаментозную терапию, либо после проведенного хирургического или лучевого лечения, с целью оценки динамики и распространенности процесса [5].

Терапевтические подходы в лечении пролактином

Медикаментозное лечение

Начальной терапией выбора в лечении как микро-, так и макропролактином являются агонисты дофамина [3,4,6]. С их помощью достигается снижение уровня пролактина, происходит восстановление функции половых желез и уменьшение размера опухоли у подавляющего большинства пациентов [3,6,11]. Бромокриптин был введен в клиническую практику в качестве первого препарата для лечения пролактином [3]. Он имеет относительно короткий период полувыведения и дозировку в диапазоне от 2,5 до 15 мг, с приемом три раза в день. Для микропролактином бромокриптин нормализует уровень пролактина, восстанавливает функции половых желез и индуцирует размеры опухоли от 60 до 80 % пациентов, для макропролактином бромокриптин является эффективным только у 50–70 % больных. Недостатками бромокриптина в процессе лечения являются часто возникающие побочные эффекты, ведущие к прерыванию терапии у 12 % больных [24]. Каберголин является мощным агонистом Д2 рецепторов дофамина, и в целом средняя начальная доза составляет 0,25 до 0,5 мг дважды в неделю [3,30]. При микропролактиномах средняя доза составляет 0.5 мг/неделю, и при макропролактиномах – 1 мг/неделю. Зарубежные проспективные исследования  продемонстрировали эффективность препарата каберголина. Так, в одной контрольной группе из 26 пациентов (15 женщин и 11 мужчин) с макропролактиномами, ранее не получавшими лечение, каберголин в течение 6 месяцев (0.25–2.0 мг/неделю) нормализовал уровень пролактина у  21 пациента (81 %) и значительно уменьшил  размер опухоли у 92 % пациентов [23,34].  В другой контрольной группе 27 пациентов (17 женщин и 10 мужчин) принимали бромокриптин, нормопролактинемия достигнута у 14 пациентов (52 %), а 9 пациентов (30, 3 %) показали значительное уменьшение размеров опухоли. В ретроспективном исследовании с участием 455 пациентов  каберголин нормализовал уровень пролактина у 92 % пациентов с микропролактиномой, а также у 77 % из 181 пациентов с макропролактиномами. Можно сделать ввод, что из данной фармакологической группы каберголин является предпочтительным препаратом  из-за большей терапевтической эффективности, лучшей переносимости и, следовательно, более высокой приверженности к лечению, а также более удобному приему. Кроме того, каберголин вызывает гораздо меньше и менее серьезные побочные эффекты, чем другие агонисты дофамина [6]. Однако, по информации зарубежных исследований, у определенной части пациентов каберголин можно постепенно отменять только через 2 года регулярного приема, при условии, что имеется стойкая нормопролактинемия и уменьшение значительного объема опухоли. Так как имеется  высокая  вероятность рецидива данного заболевания. По данным исследований, пациенты, которые получали полную дозу каберголина, а затем постепенно снижали ее до минимального уровня, и только потом полностью отменили, достигли значительного успеха в лечении, в частности, в уменьшении объема пролактиномы, а значит, и сокращении частоты рецидивов (12 % – рецидивов), в то время как пациенты, получающие полную дозу каберголина, затем резко отменили препарат, не достигли таких результатов, частота рецидивов составила ~ 40 % [22]. Можно сделать вывод, что оптимальный прием каберголина составляет 2 года, с последующей титрацией дозы при условии нормализации уровня пролактина и уменьшения объема опухоли [4,22]. А в дальнейшем динамический контроль  уровня пролактина 1 раз в 3 месяца первый год, а также МРТ при повышении уровня пролактина выше нормы.

Большинство пациентов с пролактиномами отвечают на стандартные дозы агонистов дофамина, тогда как другая часть пациентов остается устойчивой к терапии [33]. В этом случае используется термин – резистентность к агонистам дофамина, невозможность достичь нормализации уровня пролактина и уменьшения опухоли на 50 %, при приеме максимально переносимых дозировок препарата [3,22,39]. По данным литературы, микроаденомы менее резистентны к агонистам дофамина, чем макроаденомы. 10 % случаев микроаденом и 18 % случаев макроаденом не отвечают нормализацией уровня пролактина в ответ на прием каберголина [14]. Резистентность у мужчин выше, чем у женщин. Для преодоления резистентности приходится повышать дозу каберголина до 11 мг\нед, в связи с этим повышается риск развития побочных эффектов, таких как: риск развития регургитации клапанов сердца, ликвореи, головных болей, острых  психозов [3,4,15,24,32].

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пролактином, в частности макропролактиномы, в настоящее время  рассматривается в качестве второй линии терапии после медикаментозного лечения [6,37]. Основные показания для хирургического лечения – это непереносимость или недостаточная приверженность к медикаментозному лечению,  компрессия зрительной хиазмы, внутриопухолевые кровоизлияния  или апоплексия ножек гипофиза [3,4,36]. В исследовании Kreutzler 148 пациентов с макропролактиномами были прооперированы, начальная ремиссия (нормализация уровня пролактина на 7 сутки после операции) отмечена  у 42,6 % пациентов с макропролактиномами с супраселлярным ростом и  у 24,3 % пациентов с макропролактиномами, расположенными вблизи турецкого седла. Частота рецидивов составила 30 % [23]. По данным Gillam, который объединил данные 45 исследований (П= 2137) случаев с микропролактиномами и 39 исследований (П=2226) случаев с макропролактиномами, ремиссия после операции составила 75 % и 34 % соответственно. Однако долгосрочных рецидивов из этой же серии было зарегистрировано всего 18 % для микропролактином и 23 % для макропролактином [24,40]. Можно сделать вывод, что хирургическое лечение не дает желаемых результатов, и целесообразно его применение в комплексе с медикаментозной терапией до и после проведения хирургического вмешательства. В зарубежной литературе также встречается информация об использовании интраоперационного МРТ при трансфеноидальной хирургии аденом гипофиза. В исследование вошли 20 пациентов с макропролактиномами (размеры составили 11–41мм). До начала операции было выполнено МРТ, затем хирурги в соответствии с полученными данными резецировали аденомы, после чего вновь было проведено МРТ сканирование, с целью исключения остаточной ткани аденомы, если выявлялся остаточный участок, то производилась повторная расширенная резекция и затем снова МРТ сканирование. После операции все пациенты наблюдались в течение 3 мес. на базе эндокринологического отделения. Оценивались послеоперационные функции гипофиза, проводилось офтальмологическое обследование и МРТ. Для оценки эффективности использовались  результаты МРТ через 3 месяца после резекции.  У 12 из 20 пациентов была полная ремиссии (60 %). У 18 из 20 пациентов степень резекции была та же, что и через 3 месяца. У двух больных  было подозрение на остаточную ткань опухоли сразу после операции, тогда как через  3 месяца  остатков опухоли не было видно [21]. По результатам данного исследования можно сделать вывод, что использование интраоперационной МРТ диагностики совместно с трансфенаидальной  резекцией является перспективным методом лечения аденом гипофиза.

Лучевая терапия

Лучевая терапия является резервным методом лечения резистентных или злокачественных пролактином [4,3,6].  Хотя комбинация лучевой терапии и медикаментозного лечения или хирургической операции помогает контролировать размер опухоли, часто уровень пролактина остается высоким. Максимальный терапевтический эффект лучевой терапии требует длительного времени, иногда 10–20 лет [30]. Лучевая терапия сопровождается рядом побочных эффектов, таких как гипопитуитаризм, реже повреждение черепных нервов и образование вторичных опухолей [3].

Ведение агрессивных пролактином

Все агрессивные пролактиномы характеризуются наличием расширения /прорастания в соседние структуры, быстрым ростом опухоли и/или наличием опухоли более 4 см в диаметре, чаще встречающиеся у мужчин [17,18,38]. Симптомы гигантских  пролактином  зависят не только от уровня пролактина, но и от  опухолевого  масс-эффекта и связанными  с ним  нейроофтальмологическими осложнениями [6,34]. Эти пациенты имеют повышенный риск апоплексии гипофиза, внутриопухолевых кровоизлияний, ликворных свищей с ринорреей [18,38]. Уровень пролактина в сыворотке крови при  гигантских пролактиномах, как правило,  очень высокий, обычно >1000 нг/мл, а  иногда превышающий 40 000 нг/мл.  Для гигантской пролактиномы нет никакой корреляции между размером опухоли и уровнем пролактина [30]. Для пациентов с такой патологией часто выявляется устойчивость к агонистам дофамина, поэтому медикаментозное лечение проводится с увеличением дозы препарата [27,32,34]. По данным исследования Ohho и cols. у 96,2 % пациентов уровень пролактина при гигантской пролактиноме нормализовался при приеме каберголина в дозе 12 мг в неделю [28]. Также в зарубежной литературе имеется информация об использовании темозоламида, при приеме которого хороший ответ на терапию получен в 15 из 20 случаев гигантских пролактином [10,11]. Хирургическое вмешательство показано при непереносимости или устойчивости к агонистам дофамина, либо при упорном увеличении размеров опухоли с развитием нейро-офтальмологичеcкой симптоматики или если происходит быстрая потеря зрения,  паралич черепных нервов из-за внутриопухолевого кровоизлияния  или апоплексия  ножек гипофиза [20,38]. Однако полное хирургическое удаление гигантской опухоли производится редко, ввиду технической сложности и большего риска побочных проявлений [27]. Лучевая терапия имеет ограниченную роль в лечении гигантских пролактином; с одной стороны, из-за ее сомнительной эффективности и, с другой стороны, из-за осложнений, появляющихся при облучении опухоли.

Выводы

Таким образом, приведенные литературные данные показывают, что определение этиологии гиперпролактинемии часто представляет большую проблему для клиницистов, и постановка точного диагноза имеет первостепенное значение перед началом лечения. С целью исключения вторичных причин гиперпролактинемии необходим тщательный сбор клинического анамнеза, включающий оценку приема текущих лекарственных средств, физикальный осмотр, тест на беременность, рутинный биохимический анализ, гормональный профиль. Прогресс в уточнении патогенеза пролактином привел к большим достижениям в области методов диагностики, в том числе более чувствительной диагностики гормонального фона и нейровизуализации (МРТ). После постановки правильного диагноза решающее значение занимает выбор тактики лечения. Агонисты дофаминовых рецепторов являются терапией первой линии для пролактином, так как они эффективны в нормализации сывороточного уровня пролактина и уменьшении размеров опухоли. Однако следует помнить, что уменьшение размеров аденомы гипофиза идет медленнее, чем восстановление гормонального профиля, в связи с этим необходим динамический МРТ-контроль 1 раз в год, с целью оценки эффективности медикаментозной терапии, а также изменения тактики лечения. Хирургический метод лечения обычно показан больным, которые резистентны к медикаментозной терапии или не переносят ее, а также имеющих отрицательные побочные эффекты, либо для тех, кто испытывает выраженные неврологические расстройства. Тем не менее лечебная хирургическая резекция опухоли в качестве основного способа лечения для небольших пролактином недавно привлекла к себе внимание как альтернатива пожизненному приему агонистов дофамина.


Библиографическая ссылка

Ворожцова И.Н., Павленко О.А., Лукьянёнок П.И., Коновалова Н.А. ПРОЛАКТИНОМА: ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24886 (дата обращения: 18.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074