Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

РОЛЬ ИММУННОГО СТАТУСА И РЕДОКС-ПОТЕНЦИАЛА В ПАТОГЕНЕЗЕ ВТОРИЧНОГО ПИЕЛОНЕФРИТА ПРИ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Казмирчук А.В. 1 Телешева Л.Ф. 1 Бычковских В.А. 1 Осиков М.В. 1
1 ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России
Мочекаменная болезнь (МКБ) связана с высоким риском развития пиелонефрита и других инфекций почек и мочевыводящих путей. Восприимчивость к инфекции, тяжесть течения калькулезного пиелонефрита зависит от эффективности работы механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, баланса прооксидантных и антиоксидантных факторов, определяющих редокс-статус. Цель работы – провести критический анализ данных о роли иммунного статуса и редокс-потенциала в патогенезе вторичного пиелонефрита при МКБ, индексированных в рецензируемых источниках баз данных Pubmed и Российского индекса научного цитирования за период 2011-2015 гг. Продемонстрировано, что современные представления о патогенезе МКБ учитывают не только накопление в организме компонентов мочевых камней, но и последствия повреждения эпителиальных клеток почек, развитие воспалительного процесса, активацию факторов иммунобиологического надзора. Геномные и протеомные технологии позволили обозначить гены и их продукты, микроРНК, определяющие прогрессирование МКБ и ее осложнений. В патогенезе МКБ продемонстрирована роль оксидативного и нитрозативного стресса, цитокинов, реактантов острой фазы, нейтрофильных внеклеточных ловушек. Сформированы представления о микробиоме и протеоме почечных камней, микробно-кристальных коагрегатах и биопленках, роли клеточных и гуморальных иммунных факторов при калькулезном пиелонефрите и его осложнениях.
вторичный пиелонефрит
мочекаменная болезнь
иммунный статус
редокс-статус
1. Осиков М.В. Роль орозомукоида в регуляции активности систем плазменного протеолиза при экспериментальной почечной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – Т. 148, № 7. – С. 27-30.
2. Осиков М.В. Патофизиологический анализ влияния эритропоэтина на психологический статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, Л.В. Кривохижина // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. – 2010. – № 19 (195). – С. 110-116.
3. Осиков М.В.,Ахматов К.В., Федосов А.А. К вопросу о механизме влияния эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 7-1. – С.140-145.
4. Осиков М.В. Влияние эритропоэтина на активность систем плазменного протеолиза при экспериментальной почечной недостаточности / М.В. Осиков, Т.А. Григорьев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2012. – Т. 153, № 1. – С. 27–30.
5. Осиков М.В.,Григорьев Т.А., Федосов А.А. Роль эритропоэтина в реализации тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови при хронической почечной недостаточности // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 10-2. – С. 285-289.
6. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Агеев Ю.И., Черепанов Д.А., Федосов А.А. Патофизиологические аспекты изменения и коррекции врожденного иммунитета при хронической почечной недостаточности // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 5. -URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=9998 (дата обращения: 05.05.2016).
7. Arai Y., Nishinaka Y., Arai T. et al. Uric acid induces NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2014. - Vol. 443 (2). – Р. 556-561.
8. Barr-Beare E., Saxena V., Hilt E.E. The Interaction between Enterobacteriaceae and Calcium Oxalate Deposits // PLoS One. - 2015. - doi:10.1371/journal.pone.0139575.
9. Brubaker L., Wolfe A.J. The new world of the urinary microbiota in women // American journal of obstetrics and gynecology. - 2015. - doi: 10.1016/j.ajog.2015.05.032.
10. Cheng C.H., Lee Y.S., Chang C.J. et al. Genetic polymorphisms in Toll-like receptors among pediatric patients with renal parenchymal infections of different clinical severities // PLoS ONE. - 2013. - doi: 10.1371/journal.pone.0058687.
11. Cheng C., Lee Y., Chang C. et al. Genetic Polymorphisms in Inflammasome-Dependent Innate Immunity among Pediatric Patients with Severe Renal Parenchymal Infections //PLoS One. -2015. - doi: 10.1371/journal.pone.0140128.
12. Chidambaram A., Rodriguez D., Khan S. et al.Biomimetic Randall's plaque as an in vitro model system for studying the role of acidic biopolymers in idiopathic stone formation // Urolithiasis. - 2015. - Vol. 43, Suppl. 1. – Р. 77-92.
13. Choong F.X., Antypas H., Richter-Dahlfors A. Integrated Pathophysiology of Pyelonephritis // Microbiol Spectr. - 2015. - doi: 10.1128/microbiolspec.UTI-0014-2012.
14. Chutipongtanate S., Sutthimethakorn S., Chiangjong W. Bacteria can promote calcium oxalate crystal growth and aggregation // J. of boil. inorganic chem. - 2013. - Vol. 18. – Р. 299–308.

Мочекаменная болезнь (МКБ) по распространенности занимает третье место среди заболеваний мочевыделительной системы после инфекционных поражений и заболеваний предстательной железы.По результатам различных эпидемиологических исследований, МКБ поражены примерно 10% населения развитых стран [32]. МКБ сопряжена с острым повреждением почек, острой почечной недостаточностью за счет обструктивнойнефропатии, хроническим повреждением и воспалением почечной ткани, хронической почечной недостаточностью, инфекциями мочевыводящих путей [21; 34].

МКБ связана с высоким риском развития пиелонефрита и других инфекций почек и мочевыводящих путей, который значительно превышает общепопуляционный. Это относится не только к струвитным камням, патогенез образования которых сопряжен с наличием уреаза-положительных микроорганизмов, прежде всего Proteusmirabilis[18]. Отложения оксалата кальция в мочевыводящих путях сопряжено с интракристаллической и паракристаллической агрегацией уреаза-непродуцирующих микроорганизмов, в частностиE. coli[8]. В настоящее время формируется представление о микробиоме мочевыделительной системы в условиях мочекаменной болезни и его значении в патогенезе осложнений при нефролитиазе [9; 37].Обструктивный пиелонефрит, осложняющий течение МКБ, может привести к ургентным ситуациям, в том числе урологическому сепсису, септическому шоку, ДВС-синдрому [13; 26;28]. Немецкое общество урологов рекомендует относить всех пациентов с МКБ, осложненной пиелонефритом, к группе больных «высокого риска».

Восприимчивость к инфекции, тяжесть течения калькулезного пиелонефрита при одинаковых условиях (возраст, пол, основное заболевание, сопутствующая патология и др.) зависит от эффективности работы механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, регуляции реакций воспалительного процесса, а также баланса прооксидантных и антиоксидантных факторов, определяющих редокс-статус. В последние годы достигнуты значительные успехи в понимании механизмов оксидативного статуса и иммунного гомеостаза почек и мочевыводящих путей при инфекционном поражении.Ранее авторами в клинических и экспериментальных условиях продемонстрирована роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе почечной недостаточности и обосновано применение веществ с антиоксидантным и иммунотропным действием [1-6].

Цель работы – провести критический анализ данных о роли иммунного статуса и редокс-потенциала в патогенезе вторичного пиелонефрита при МКБ, индексированных в рецензируемых источниках баз данных Pubmed и Российского индекса научного цитирования за период 2011-2015 гг.

Роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе МКБ.Последствиями образования кристаллов оксалата кальция в почках является окислительный стресс в эпителиоцитах канальцев нефрона, мочевыводящих путей, инициирующий повреждение клеток, воспаление и иммунные реакции, являющийся ключевым фактором патогенеза и прогрессирования пиелонефрита при мочекаменной болезни, а также рецидивов мочекаменной болезни [17;23].

Источниками активных форм кислорода в нефроэпителиоцитах, поврежденных оксалатом кальция, являются митохондрии и НАДФН-оксидазный комплекс [22]. Считают, что индуктором индуцированной оксалатом кальция активации НАДФН-оксидазы в клетках канальцев в том числе выступает ангиотензинII, поэтому применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина оказывает протекторный эффект при экспериментальной гипероксалурии. Еще одним механизмом оксалат-индуцированного повреждения клеток почек выступает Rac1-зависимая активация NADPH-оксидазы, которая в связи с этим может служить потенциальной терапевтической мишенью [35]. Показано, что при гипероксалурии происходит повреждение и дисфункция митохондрий эпителиоцитов почечных канальцев, в качестве механизмов такого повреждения выступают деполяризация и повышение проницаемости митохондриальной мембраны, снижение экспрессии супероксиддисмутазы, высвобождение в цитоплазму цитохрома с [31].

Активация процессов свободнорадикального окисления приводит к истощению антиоксидантной системы, снижению содержания в почечной ткани и в крови глутатиона, витамина Е, витамина С.Маркерами окислительного повреждения при нефролитиазе выступают бляшки Рэндалла – продукты распада клеток канальцев, клеточный детрит, ускоряющий процессы кристаллизации в просвете [12]. Именно бляшки Рэндалла рассматриваются в качестве ключевой матрицы в ходе почечного кристаллогенеза. Обнаружена прямая корреляция между интенсивностью образования бляшек Рэндалла и количеством камней в почках.

Протеомный анализ выявил в составе кальциевых камней большое количество белков миелоидного происхождения, реактантов острой фазы, белков теплового шока, что подтверждает гипотезу о роли воспалительного ответа и иммунных реакций в нефролитогенезе. В связи с этим в последние годы активно обсуждается роль факторов врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе мочекаменной болезни, ее осложнений и патогенетически обоснованных методов иммунокоррекции. Обнаружено, что кристаллы оксалата кальция приводят к активации почечных дендритных клеток и увеличивают секрецию ими ИЛ-1β при участии MyD88, NLRP3, ASC и каспаза-1-сигнальных путей [29]. Показано, что под влиянием кристаллов оксалата кальция в нефроцитах повышается экспрессия рецептора ИЛ-2, активируется JAK1/STAT5 и р38 МАРК - сигнальные пути этого рецептора [24]. Полагают, что указанные изменения могут иметь значение в индукции и поддержании воспаления в почках при мочекаменной болезни.

Продемонстрирована роль оксалат-индуцированного окислительного стресса в эпителиальных клетках почек в активации NLRP3 (NALP3, криопирин) – одного из компонентов инфламмасом в нефроцитах [20]. Полагают, что оксалат-индуцированное NLRP3-зависимое повышение внутрипочечной секреции ИЛ-1β и ИЛ-18 пролонгирует повреждение почечной ткани, инициированное оксалатами [25].Экспозиция оксалата кальция с клетками почек приводит к повышению синтеза остеопонтина, бикунина, моноцитарного хемотаксического белка-1, простагландина Е2, α1-микроглобулина, которые, как известно, участвуют в реализации воспалительного процесса, синтезе компонентов соединительной ткани и формировании фиброза почек [15]. В моче у больных с МКБ повышается концентрация дефенсинов, миелопероксидазы, кальгранулина.

Кристаллы в почках вызывают не только воспалительный процесс и запускают иммунные реакции, но и оказывают прямое цитотоксическое действие, индуцируя гибель клеток преимущественно путем некроза, посредниками которой выступают киназы RIPK3 (receptor-interactingproteinkinase 3) и MLKL (mixedlineagekinasedomainlike), в меньшей степени и опосредованно комплекс TNF-α/TNFR1 [30]. Эффективность на доклиническом этапе продемонстрировали ингибиторы MLKL necrostatin-1 и necrosulfonamide за счет ограничения кристалл-индуцированной цитотоксичности клеток почек и образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) [16]. Гиперурикемия и формирование уратных камней могут индуцировать образование NET и NET-опосредованное повреждение тканей [7].

Роль окислительного стресса и иммунных факторов в патогенезе калькулезного пиелонефрита. Кристаллы оксалата кальция могут служить матрицей для связывания микроорганизмов и формирования микробно-кристальных агрегатов, а затем и биопленок сложного состава [14]. Именно биопленкам отводится ведущая роль в персистенции инфекции и рецидивам при МКБ[27]. На фоне МКБ возрастает риск развития пиелонефрита в связи с тем, что камень является пассивной ловушкой микробов урогенитального тракта.

Продемонстрирована роль генетических полиморфизмов рецепторов, адапторных молекул и цитокинов, реализующих взаимодействие эффекторов врожденного иммунитета и возбудителей пиелонефрита, прежде всего уропатогеннойE.coli[10]. Показана связь тяжести пиелонефрита и полиморфизмов генов, ассоциированных с образованием и активацией инфламмасом и последующего синтеза ИЛ-1β и ИЛ-18 [11]. Для дифференциальной диагностики МКБ, осложненной пиелонефритом, других инфекционных и неинфекционных заболеваний мочевыделительной системы, часто протекающих бессимптомно, предлагается использовать метапротеомический анализ мочи, который позволяет провести оценку воспалительных и антимикробных иммунных реакций [38].Выявлена роль полиморфизмов генов адгезивных молекул на эндотелиоцитах и лейкоцитах - ICAM1, PECAM1, ITGAM (CD11b) с избыточным рубцеванием почечной ткани после пиелонефрита. Приводят сведения о неспецифической роли полиморфизмов генов ИЛ-8 и его рецепторов, RANTES, ТНФ-альфа. Полиморфизмы гена пентраксина PTX3 - ключевого компонента гуморального звена врожденного иммунитета коррелируют с восприимчивостью к пиелонефриту [19].

В патогенезе пиелонефрита и других инфекций мочевых путей представлена неоднозначная позиция изменений функциональной активности нейтрофилов и других эффекторов врожденного иммунитета, несмотря на четко определенную их центральную роль в клиренсе уропатогенной флоры [36]. Антимикробные пептиды, продуцируемые нейтрофилами и уроэпителиоцитами, - дефенсины, кателицидин, гепсидин, рибонуклеаза 7, белок Тамма-Хорсфалля, лактоферрин, липокалин, секреторный ингибитор протеиназы лейкоцитов – являются антибиотиками широкого спектра действия, препятствующими прогрессированию пиелонефрита в низких дозах, к ним не формируется устойчивость микробов, они рассматриваются в качестве моделей для разработки эффективных антимикробных препаратов для лечения инфекций мочевых путей [33].

Таким образом, современные представления о патогенезе МКБучитывают не только накопление  в организме компонентов мочевых камней, но и последствия повреждения эпителиальных клеток почек, развитие воспалительного процесса, активацию факторов иммунобиологического надзора. Геномные и протеомные технологии позволили обозначить гены и их продукты, микроРНК, определяющие прогрессирование МКБи ее осложнений. В патогенезе МКБпродемонстрирована роль оксидативного и нитрозативного стресса, цитокинов, реактантов острой фазы, нейтрофильных внеклеточных ловушек. Сформированы представления о микробиоме и протеоме почечных камней, микробно-кристальных коагрегатах и биопленках, роли клеточных и гуморальных иммунных факторов  при калькулезном пиелонефрите и его осложнениях.


Библиографическая ссылка

Казмирчук А.В., Телешева Л.Ф., Бычковских В.А., Осиков М.В. РОЛЬ ИММУННОГО СТАТУСА И РЕДОКС-ПОТЕНЦИАЛА В ПАТОГЕНЕЗЕ ВТОРИЧНОГО ПИЕЛОНЕФРИТА ПРИ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24557 (дата обращения: 16.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074