Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Уланова Т.В. 1 Инчина В.И. 1 Худойкина С.В. 1 Семенова Е.В. 1 Семенов А.В. 1

---

1 ФГБОУ ВПО «Мордовский национально-исследовательский университет им. Н.П. Огарева»

Изучалась гипогликемическая активность липосомальной формы нового препарата с антиоксидантной активностью из группы 3-гидроксипиридина – фумарата 3-гидроксипиридина на экспериментальной модели стероидного диабета. Исследование проведено на 60 белых нелинейных крысах массой 180-220 г, содержащихся в стандартных условиях вивария. Стероидный диабет моделировали внутримышечным введением дексаметазона фосфата из расчета 800 мкг/кг, после чего животным опытных групп одновременно с инъекциями дексаметазона на протяжении 15 суток вводили сравниваемые соединения. Определение уровня глюкозы в крови подопытных животных проводили с помощью электронного глюкометра. В рамках исследования получены данные, свидетельствующие о выраженной гипогликемической активности фумарата 3-гидроксипиридина и его липосомальной формы, что подтверждалось улучшением внешних признаков и отсутствием летальности животных, получавших исследуемое соединение.

Статья в формате PDF

130 KB

диабет

гипергликемия

производные 3- гидроксипиридина

1. Астэмирова X.С., Ахманов М.С. Настольная книга диабетика. - Эксмо, 2006. - С. 123-170.

2. Бутов Ю.С. Наружные кортикостероиды в терапии аллергодерматозов / Ю.С. Бутов, Ю.А. Родина. - М., 2005. – С. 2-8.

3. Уланова Т.В., Инчина В.И., Семенова Е.В., Семенов А.В. Использование новых производных 3-гидроксипиридина с целью коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2009. - Т. 11, № 1 (6). – С. 1315-1317.

4. Уланова Т.В., Инчина В.И., Семенова Е.В., Семенов А.В. Фармакологическая коррекция атерогенных дислипидемий препаратами метаболического типа действия в эксперименте : материалы Российского национального конгресса кардиологов (6-8 октября 2009 г., Москва) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. - № 8 (6). – С. 364.

5. Уланова Т.В., Инчина В.И., Семенова Е.В., Семенов А.В. Оценка гипогликемической активности новых экспериментальных соединений из группы 3-гидроксипиридина на фоне экспериментального стероидного диабета // Материалы Российского национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010. – С. 278.

6. Уланова Т.В., Инчина В.И., Семенова Е.В., Семенов А.В. Возможности коррекции побочных эффектов глюкокортикостероидов в эксперименте // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 4. - С. 83-85.

Диабет стероидный — это вне­пан­кре­а­ти­че­ский диа­бет, раз­ви­вающий­ся при из­быточ­ном со­дер­жа­нии глю­ко­кор­ти­ко­и­дов в кро­ви вслед­ствие их по­вышен­ной се­к­реции (например, при бо­лез­ни Ицен­ко — Ку­шинга) или при дли­тель­ном при­ме­не­нии их препа­ра­тов.

Частыми провокаторами развития стероидного диабета становятся пероральные контрацептивы, мочегонные средства, многочисленные лекарства для терапии бронхиальной астмы, артрита, болезни  коллагеноза. Постепенно такие лечебные средства приводят к нарушению белкового и углеводного обмена, вызывая повышение сахара в крови.

Диабетогенная активность глюкокортикоидов показана в эксперименте у разных животных. Известно, что эти препараты вызывают гипергликемию за счет подавления тканевой утилизации глюкозы и активации глюконеогенеза [1].

Стероидный диабет развивается в среднем у 10-20% пациентов, вынужденных по жизненным показаниям в течение длительного времени принимать глюкокортикостероиды [2].

В связи с этим актуален поиск фармакологических препаратов, способных корригировать метаболические нарушения на фоне приема стероидных препаратов. Рядом исследований установлена способность препаратов антиоксидантного типа действия, в частности производных 3-гидроксипиридина (3-ГП), корригировать метаболические нарушения на фоне диабета [3-6].

В рамках данного исследования изучалась способность фумарата 3-ГП  и его липосомальной формы корригировать нарушения углеводного обмена на фоне стероидного диабета.

Материалы и методы. Исследование проведено на 60 белых нелинейных крысах массой 180-220 г, содержащихся в стандартных условиях вивария. Манипуляции с животными проводились с соблюдением «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных».

Стероидный диабет моделировали внутримышечным введением дексаметазона фосфата из расчета 800 мкг/кг, после чего животным опытных групп одновременно с инъекциями дексаметазона на протяжении 15 суток вводили сравниваемые соединения. 1-ю группу составили интактные животные; 2-я – контрольная, крысы с  моделированным  стероидным диабетом, которым перорально в течение 14 дней вводили 0,9%-ный раствор NaCl в дозе 0,1 мл; крысы 3-й группы получали фумарат 3-ГП  в дозе 50 мг/кг per os; крысы 4-й группы получали липосомальную форму фумарата 3-ГП  в дозе 50 мг/кг внутрибрющинно; крысы 5-й группы получали мексидол в дозе 50 мг/кг per os; 6-й группы - манинил в дозе 5 мг/кг per os.

Фумарат 3-ГП синтезирован на кафедре органической химии ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» города Саранска к.х.н. Семеновым А.В. Его структура была подтверждена путем анализа спектра ЯМР ¹Н, спектра ЯМР ¹³С и  спектра ИК.

Получение липосомальной дисперсии с фумаратом 3-ГП проводилось студентом факультета фармации ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» В. Агеевым. Липосомы получали методом обращения фаз из лецитина и холестерина. Препарат инкапсулировался методом пассивной загрузки.

Препараты сравнения: мексидол и манинил были приобретены в аптечной сети.

По истечении эксперимента животных каждой группы декапитировали под фторотановым наркозом. В крови определяли уровень глюкозы с помощью электронного глюкометра «One Touch Ultra». Содержание малонового диальдегида (МДА) определяли по методу С.Г. Конюховой, активность каталазы – по методу М.А. Королюка. Статистическая обработка материала осуществлялась  с помощью пакета статистических программ Excel на персональном компьютере. Математическая обработка включала расчеты средних арифметических значений (М), их ошибок (±m), достоверности различия средних арифметических (р) с помощью t-критерия Стьюдента при 5%-ном уровне значимости, а также критерия χ²  хи-квадрат.

Результаты и обсуждение

Введение дексаметазона сопровождалось развитием достоверной гипергликемии: уровень глюкозы в сыворотке крови крыс из группы контроля был почти в 4 раза выше, чем у интактных животных (3,69±0,06 ммоль/л у интактных крыс и 14,5±1,49 ммоль/л в группе контроля). На фоне терапии манинилом уровень глюкозы в сыворотке крови подопытных животных находился в пределах нормы и составил 4,52±0,27 ммоль/л. На фоне введения мексидола уровень глюкозы был ниже, чем в контрольной группе животных, на 41%. Фумарат 3-ГП и его липосомальная форма вызывали достоверное снижение уровня глюкозы, превосходящее действие мексидола, на 50 и 54% соответственно по отношению к контрольной группе животных (табл. 1).

Таблица 1

Показатели гликемии сыворотки крови подопытных животных

Для максимальной полноты исследования были введены новые критерии оценки эффективности исследуемых препаратов – по их влиянию на внешние признаки, отражающие состояние внутренних метаболических процессов. Производилась оценка следующих внешних признаков: состояние шерстки животных, количество жировой прослойки, масса тела; также оценивался уровень двигательной активности. Была разработана специальная условная оценочная шкала, где каждому признаку были присвоены определенные баллы, в зависимости от характеристики признака (табл. 2).

Таблица 2

Критерии оценки внешних признаков подопытных животных

Согласно этой шкале были получены следующие результаты, отраженные в табл. 3.

Таблица 3

Влияние исследуемых соединений на суммарную среднюю оценку некоторых внешних признаков белых нелинейных крыс при экспериментальном стероидном диабете

Примечание: * – достоверность по отношению к интактным крысам, ** – достоверность по отношению к контрольной группе животных

Наименее низкие баллы наблюдались в контрольной группе животных, следует отметить также, что летальность в данной группе составила 20%. Оценочный балл в группах крыс, получавших препараты сравнения мексидол и манинил, был примерно одинаков, на 19 и 15% меньше по отношению к интактным животным. Максимальные баллы  были отмечены на фоне введения липосомальной формы фумарата  3-ГП в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Летальность белых крыс на фоне введения всех исследуемых соединений и среди интактных животных составила 0%.

Таким образом, фумарат 3-ГП и его липосомальная форма в дозах 50 мг/кг проявляют выраженную гипогликемическую активность на экспериментальной модели стероидного диабета, что сопровождается улучшением внешних признаков и отсутствием летальности белых нелинейных крыс, получавших исследуемое соединение.

С целью изучения антиоксидантной активности липосомальной формы фумарата 3-ГП и препаратов сравнения в сыворотке крови подопытных животных уровень МДА и активность каталазы сыворотки крови.

Фумарат 3-ГП и его липосомальная форма проявляют выраженную антиоксидантную активность на модели стероидного диабета. Уровень МДА в группе крыс, получавших фумарат 3-ГП, был в 2 раза меньше, чем в контрольной группе; липосомальная форма фумарата 3-ГП – в 2,1 раза. Активность каталазы при этом достоверно возрастала до 17,6±1,13 мкКат/сек.л в группе крыс, получавших фумарат 3- ГП, и до 16,8±1,43 мкКат/сек.л (в контрольной группе – 11,6±1,48 мкКат/сек.л) (табл. 4).

Таблица 4

Уровень МДА и каталазы в сыворотке крови белых крыс при стероидном диабете на фоне терапии липосомальной формой фумарата 3-ГП и препаратами сравнения

Примечание: степень достоверности: * - по отношению к интактным животным; ** - по отношению к группе контроля

Выводы:

1. Фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг оказывает достоверное гипогликемическое действие на экспериментальной модели стероидного диабета.
2. Применение липосомальной формы фумарата 3-ГП приводило к более выраженному сахароснижающему эффекту.
3. Фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг и его липосомальная форма улучшают внешнее состояние подопытных животных на экспериментальной модели стероидного диабета.
4. На фоне введения фумарата 3-ГП в дозе 50 мг/кг и его липосомальной формы отсутствует летальность белых нелинейных крыс на экспериментальной модели стероидного диабета.
5. Фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг и его липосомальная форма проявляют выраженную антиоксидантную активность на модели стероидного диабета.

Полученные нами данные свидетельствуют о перспективном применении фумарата 3-ГП с целью снижения  гипергликемии на фоне сахарного диабета, причем применение его липосомальной формы оказывало более выраженный эффект.

Обсуждая механизмы гипогликемической активности фумарата 3-ГП и его липосомальной формы следует отметить выраженную антиоксидантную активность,  цито- и мембранопротекторное действие, а также способность улучшать энергетический обмен любой клетки соединений из группы 3-ГП. Это сопровождается улучшением внешних признаков и отсутствием летальности в группах крыс, получавших исследуемые соединения.

Библиографическая ссылка