Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА ТАБЛЕТОК ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ПАРА-АМИНОБЕНЗОИЛГИДРАЗИД ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ

Булатов И.П. 1 Сульдин А.В. 1 Пучнина С.В. 1 Сульдин А.С. 1 Колотова Н.В. 1 Котегов В.П. 2
1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения России
2 ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»
Пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты является новым оригинальным отечественным противодиабетическим средством комбинированного действия, которое характеризуется выраженной гипогликемической активностью. Для поддержания эффективной концентрации в системном кровотоке пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты необходимо применять через короткие интервалы времени. Для упрощения режима дозирования и повышения эффективности терапии предложена лекарственная форма пара-аминобензоилгидразида янтарной кислоты пролонгированного действия. На основании теста «Растворение» выбран оптимальный состав вспомогательных веществ (лактозы безводной и гипромеллозы), обеспечивающий необходимый профиль растворения. Установлены нормы, которые рекомендовано включить в соответствующий раздел проекта фармакопейной статьи предприятия «Пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты 50 мг, таблетки пролонгированного действия».
пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты
таблетки пролонгированного действия
тест «Растворение»
1. Пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты – противодиабетическое средство с иммуномодулирующими свойствами Долженко А.В., Колотова Н.В., Русских В.А., Котегов В.П., Старкова А.В., Сыропятов Б.Я. / патент на изобретение RUS 2303443 16.12.2004.
2. ОФС-42-0003-04 «Растворение». – M.: Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, (2004).
3. Фармакопея США: USP 30; Национальный фор- муляр: NF 29, (2011).
4. European Pharmacopoeia, seven edition. – Strasbourg Cedex: Council of Europe, (2011).
5. Kraemer J. Practical aspects of dissolution instrument qualification – a european perspective / J. Kraemer, R. Schwan / Dissolution Technologies. – 2011. – P. 11 – 15

Пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты (далее ПАЯК) является новым оригинальным отечественным противодиабетическим средством, синтезированное в ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России на кафедре аналитической химии. По своему фармакологическому действию ПАЯК – антидиабетическое вещество комбинированного действия, характеризующее выраженной гипогликемической активностью, а также нормализующее жировой и белковый обмен. Таким образом, ПАЯК может стать эффективным препаратом для лечения сахарного диабета 2 типа [1]. Исследования на животных со стероидным диабетом показали, что эффективной дозой ПАЯК являются 10 мг/кг. Меньшая доза не обеспечивает гипогликемического действия, увеличение же её до 50 мг/кг не сопровождается существенным усилением сахароснижающей активности вещества. На основании известных межвидовых коэффициентов переноса суточная доза ПАЯК по данным исследований на животных для человека может составлять около 50 или 100 мг. Данная доза является предварительной, дозировки уточняют в процессе клинических испытаний, поэтому разработку лекарственной формы для проведения клинических испытаний необходимо начинать с меньшей дозы, т.е. 50 мг на прием. В случае недостаточной эффективности дозы 50 мг на людях, можно увеличивать кратно количество таблеток на прием.

Для поддержания эффективной концентрации в системном кровотоке ПАЯК необходимо применять через короткие интервалы времени. В связи с этим для упрощения режима дозирования и повышения эффективности терапии в ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России разработана лекарственная форма ПАЯК пролонгированного действия.

Цель настоящего исследования является оценка оптимального соотношения в таблетках лактозы безводной и гипромеллозы (Метоцель К 100LV-CR премиум) и выбор наиболее целесообразного состава лекарственной формы.

Материалы и методы исследования

Исследования проводили на таблетках ПАЯК пролонгированного действия пяти составов (таблица 1). В качестве формообразующего вещества во всех комбинациях использовалась микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ 102). С целью регулирования скорости высвобождения ПАЯК были введены лактоза безводная и гипромеллоза в различных соотношениях.

Таблица 1

Экспериментальные составы таблеток ПАЯК

Наименование ингредиентов

Количество на 1 таб., мг

Состав №

1

2

3

4

5

ПАЯК

50,00

МКЦ 102

62,25

Гипромеллоза (Метоцель К 100LV-CR премиум)

134

124

114

94

74

Лактоза безводная

0

10

20

40

60

Кремния диоксид коллоидный

2,50

Магния стеарат

1,25

Масса таблетки

250,00

Предварительно было проведено изучение технологических свойств субстанции ПАЯК по следующим параметрам: внешний вид и форма частиц, влажность, насыпные плотности (свободная и уплотненная), сыпучесть, сила выталкивания (таблица 2).

Таблица 2

Технологические характеристики субстанции ПАЯК (ПГФА, Россия)

Наименование показателей

Единицы измерения

Значения показателей

Внешний вид порошка

-

Белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок

Форма частиц

-

Кристаллы в виде пирамид и параллелепипедов

Насыпная плотность:

- вибрационная

кг/м3

 

702,0 ± 9,8

- аэрированная

500,4 ± 4,9

Сыпучесть

г/с

В свободном режиме не обладает

Угол естественного откоса

градус

34,5 ± 3,4

Прессуемость

Н

10,5 ± 1,4

Сила выталкивания

Н

637,7 ± 34,6

Распадаемость

с

415,0 ± 5,0

Остаточная влажность

%

0,2 ± 0,1

Рис.1. Кристаллы ПАЯК при 600-кратном увеличении в среде вазелинового масла

Влажность субстанции ПАЯК составляет 0,2 ± 0,10 %. Из таблицы 2 видно, что сыпучесть порошка ПАЯК не удовлетворительна как в свободном, так и вибрационном режиме (порошок не сыпался), что, возможно, обусловлено электризуемостью порошка и формой частиц. Насыпная плотность субстанции удовлетворительна, в свободном и вибрационном режимах составляет около 500,4 ± 4,9 и 702,0 ± 9,8 кг/м3 соответственно.

Прессование модельных составов ПАЯК 0,3 г производили на лабораторном гидравлическом прессе в таблетки диаметром 9 мм при стандартном давлении 120 МПа.

Сила выталкивания стандартных прессовок без предварительной смазки матрицы составляет 637,7 ± 34,6 Н. При добавлении 0,5 %, 1 % магния стеарата наблюдается снижение силы выталкивания и снижение прочности.

Были изучены технологические характеристики экспериментальных гранулятов (таблица 3).

Проведенные исследования показали, что при изменении соотношения лактозы и гипромеллозы не наблюдается существенных изменений в реологии таблеточных масс и свойствах полученных таблеток.

Из всех исследуемых гранулятов были получены таблетки. Таблетирование проводили при силе давления 120 мПа, матрица 9 мм.

Таблица 3

Технологические характеристики гранулятов и таблеток модельных составов ПАЯК 0,050 г, полученных методом прямого прессования

Состав

Характеристика таблетируемой масса

Характеристики таблеток

Насыпная плотность, кг/м3

Сыпучесть,

г/с

Прочность, Н

Распадаемость, час

Свободная

С уплотнением

1

448,5 ± 22,4

510,7 ± 26,1

10,0±0,2

83,0± 0,2

2,1±0,1

2

469,7 ± 18,6

526,0 ± 37,3

9,4± 0,1

92,9± 0,2

3,2±0,1

3

486,4 ± 15,4

550,4 ± 21,7

8,9± 0,2

101,4± 0,3

4,1±0,1

4

503,2 ± 23,5

561,3 ± 14,6

8,6± 0,1

105,7± 0,2

5,0±0,1

5

521,2 ± 26,1

583,2 ± 19,9

8,2± 0,1

110,0± 0,2

7,1±0,1

Для изучения динамики высвобождения ПАЯК из таблеток использовали аппарат Erweka DT-700, Германия (лопастная мешалка тип 2), дополнительно оборудованный стационарной четырехугольной корзинкой из проволочной сетки, частота оборотов 500 об/мин, среда растворения – фосфатный буферный раствор с рН 6,5900 мл. Спектры поглощения растворов плацебо и PCО ПАЯК измеряли в фосфатном буферном растворе с рН 6,5. Количество растворившегося ПАЯК определяли методом УФ-спектрофотометрии (Спектрофотометр СФ-2000, Россия) при длине волны 273 нм.

Методика эксперимента

В сосуды аппарата Erweka DT-700 помещали 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 6,5 и термостатировали при 37 ºС [2, 5]. После этого помещали в каждую корзинку по одной таблетке и включали лопастную мешалку. Отбор проб объемом 10 мл проводили через 2, 6, 10 часов и фильтровали через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. Измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 273 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Отдельно измеряли оптическую плотность раствора РСО. Раствор РСО готовили, растворяя около 0,01 г субстанции ПАЯК (точная навеска) в 70 мл среды растворения в мерной колбе вместимостью 100 мл, затем полученный раствор помещали на ультразвуковую баню до полного растворения субстанции. После полного растворения навески ПАЯК объем раствора доводили средой растворения до метки и перемешивали. 5 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводили объем раствора средой растворения до метки и перемешивали. Концентрация полученного раствора составляет 0,05 мг/мл.

Количество ПАЯК, перешедшего в среду растворения (X %) от заявленного содержания, рассчитывали по формуле:

где: Ar – оптическая плотность испытуемого раствора; As – оптическая плотность стандартного раствора; ms – масса навески рабочего стандарта, мг; mn – содержание ПАЯК в таблетке, мг; W % – содержание ПАЯК в РСО, 99,8 %.

Обсуждение результатов

ПАЯК имеет максимум поглощения при длине волны 273 нм. Вспомогательные вещества, входящие в состав таблеток, не мешают определению.

Динамика растворения ПАЯК из таблеток экспериментальных составов, представлена на рисунке 2.

Рис.2. Динамика растворения таблеток ПАЯК 0,050 с различным содержанием лактозы

Для таблеток фелодипина фармакопея США рекомендует проводить анализ по тесту «Растворение» через 2 часа с высвобождением действующего вещества10 – 30 %, через 6 ч – 42 – 68 % и через 10 часов – не менее 75 % [3, 4]. Поскольку разработанный противодиабетический препарат является инновационными, эти показатели использованытакже для нормирования качества таблеток ПАЯК.

Оптимальное время растворения таблеток составляет 10 – 14 часов, что соответствует времени нахождения химуса в активной зоне всасывания кишечника человека. Поэтому оптимальным является состав № 2 таблеток ПАЯК пролонгированного действия, содержащий 10 мг лактозы безводной и 124 мг гипромеллозы (Таблица 1). Таким образом, время растворения таблеток 10 часов соответствует продолжительности активной фазы всасывания в кишечнике, большее пролонгирование может привести к тому, что часть дозы ПАЯК не поступит в кровь, и снизится биологическая доступность препарата.

При полном отсутствии лактозы в составе таблеточной массы время растворения таблеток ПАЯК превышает 10 часов, по всей видимости, данный состав является перепролонгированным. При увеличении содержаниялактозы растворениетаблеток ускоряется и превышает уровень 25 % через 2 часа и 70 % на отметку времени 7 часов.

Заключение

1. В результате проведенных исследований выбраны наиболее рациональные составы таблеток ПАЯК пролонгированного действия.

2. В соответствии с требованиями ОФС 42 0003-04 «Растворение» установлены нормы теста «Растворение». Методику рекомендовано включить в соответствующий раздел проекта ФСП «Пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты 50 мг, таблетки пролонгированного действия».

Рецензенты

Молохова Е.И., д.фарм.н., профессор кафедры промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России, г. Пермь;

Вихарева Е.В., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой аналитической химии ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России, г. Пермь.


Библиографическая ссылка

Булатов И.П., Сульдин А.В., Пучнина С.В., Сульдин А.С., Колотова Н.В., Котегов В.П. ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА ТАБЛЕТОК ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ПАРА-АМИНОБЕНЗОИЛГИДРАЗИД ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2-3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23967 (дата обращения: 28.11.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074