Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА ОСНОВНЫХ ГРУПП САХАРОСНИЖАЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Евсина М.Г. 1, 2 Вишнева Е.М. 1, 2 Чеписова М.В. 1
1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии и эндокринологии; Екатеринбург, Россия
2 Муниципальное автономное учреждение «Городская клиническая больница №14», Екатеринбург, Россия
Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) к настоящему времени является одной из наиболее частых причин смерти в современном обществе. Причиной является прогрессирование микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия и нейропатия) и макрососудистых осложнений (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов). Ведущей причиной развития всех сосудистых осложнений сахарного диабета является хроническая гипергликемия. Учитывая многокомпонентный характер поражения органов-мишеней при СД 2 типа, в его лечении на первый план выходит не только контроль углеводного обмена, но и органопротекция. В настоящем обзоре обсуждаются результаты локальных и масштабных клинических исследований, в которых имеются данные об оценке органопротективных свойств основных групп пероральных сахароснижающих препаратов, а также анализируются молекулярные механизмы этих эффектов.
сахарный диабет 2 типа
органопротекция
сахароснижающие лекарственные препараты
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск) // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 1. - С. 5.
2. Adamikova А. Possibilities of therapy GLP1 RA for diabetics with nephropathy / А. Adamikova // Vnitr Lek. – 2015. – Vol. 61, №4. – P. 312-315.
3. Alessi M.C., Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences / M.C. Alessi, I. Juhan-Vague // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2006. - Vol. 26, №10. – P. 2200–2207.
4. Andraws R., Brown D.L. Effect of inhibition of the renin-angiotensin system on development of type 2 diabetes mellitus (meta-analysis of randomized trials) /R. Andraws, D.L. Brown // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 99. – Р. 1006–1012.
5. Baxter G.F. Role of adenosine in delayed preconditioning of myocardium / G.F. Baxter // Cardiovasc Re. - 2002. – Vol. 55. – Р. 483–494.
6. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G. et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) // Lancet. – 2009. – Vol. 374. – P. 39–47.
7. Caballero A.E., Delgado A., Aguilar-Salinas C.A. et al. The differential effects of metformin on markers of endothelial activation and inflammation in subjects with impaired glucose tolerance: a placebo-controlled, randomized clinical trial // J Clin Endocrinol Metab. – 2004. – Vol. 89, № 8. – Р. 3943–3948.
8. Calvert J.W., Gundewar S., Jha S. et al. Acute metformin therapy confers cardioprotection against myocardial infarction via AMPK-eNOS-mediated signaling // Diabetes. – 2008. - Vol. 57, № 3. - Р. 696–705.
9. Chakraborty A., Chowdhury S., Bhattacharyya M. Effect of metformin on oxidative stress, nitrosative stress and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes patients /A. Chakraborty, S. Chowdhury, M. Bhattacharyya// Diabetes Res Clin Pract. – 2011. - Vol. 93, № 1. - Р. 56–62.
10. Cox M.E., Rowell J., Corsino L. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: safety, tolerability, and effi cacy // Drug Healthcare Patient Saf. - 2010. - Vol. 2, № 7. —Р. 19.
11. Darsalia V., Ortsater H. The DPP-4 inhibitor linagliptin counteracts stroke in the normal and diabetic mouse brain: a comparison with glimepiride /V. Darsalia, H. Ortsater// Diabetes. – 2013. - Vol. 62, № 4. – Р. 1289-1296.
12. Drucker D.J., Sherman S.I., Gorelick F.S. et al. Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: Evaluation of the risks and benefits // Diabetes Care. – 2010. - Vol. 33. – Р. 428-433.
13. Fanghänel G., Silva U., Sanchez-Reyes L. et al. Effects of metformin on fibrinogen levels in obese patients with type 2 diabetes // Rev Invest Clin. – 1998. - Vol. 50, № 5. Р. 389–394.
14. Gebel E. New SGLT-2 Meds Target the Kidneys / E. Gebel// Diabetes Forecast. – 2013. - Vol. 6. – Р.207-212.
15. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man / P.J. Grant // Diabetes Metab. – 2003. - Vol. 29, № 4. – Р. 6544–6552.
16. Gregorio F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin // Diabet Med. – 1999. - Vol. 16, № 12. – Р. 1016–1024.
17. Haffner S.M., Lehto S., Rönnemaa T. et al. Mortality from coronary artery disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without myocardial infarction // N Engl J Med. – 1998. - Vol. 339, № 4. - Р. 229–234.
18. Ji C., Xue G.F. A novel dual GLP-1 and GIP receptor agonist is neuroprotective in the MPTP mouse model of Parkinson's disease by increasing expression of BNDF /C. Ji, G. F. Xue // Brain Res. – 2015. – Vol. 10. – P.1016.
19. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M. et al. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats // Hypertension. – 2000. – Vol. 35. - Р. 108–112.
20. Kim Y.W., Park S.Y., Kim J.Y. et al. Metformin restores the penile expression of nitric oxide synthase in high-fat-fed obese rats // J Androl. – 2007. - Vol. 28, № 4. - Р. 555–560.
21. Kim W, Egan J. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment // Pharmacol Rev. – 2008. – Vol. 60. – P. 470–512.
22. Lago R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 1129–1136.
23. Laube H. Acarbose. An update of its therapeutic use in diabetes treatment /H. Laube// Clin Drug Invest . – 2002. - Vol. 22. – P. 141–156.
24. Le D. C., Khodabandehlou T., Vimeux M. Impaired hemorheological properties in diabetic patients with lower limb arterial ischaemia // Clin Hemorheol Microcirc. - 2001. - Vol. 25, № 2. – Р. 43–48.
25. Lee T.M., Chou T.F. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients / T.M. Lee, T.F. Chou // J.Clin Endocrinol Metab. – 2003. – Vol. 88. - 531-537.
26. Lee T.I., Kao Y.H., Chen Y.C. et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-sitagliptin modulates calcium dysregulation, inflammation, and PPARs in hypertensive cardiomyocytes // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 168. – Р. 5390–5395.
27. Li L., Mamputu J.C., Wiernsperger N. et al. Signaling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. – Р.7.
28. Lim S.W., Jin L. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV protects tacrolimus-induced kidney injury / S.W. Lim, L. Jin// Lab Invest. – 2015. - Vol. 95, №10. – Р.1174-1185.
29. Maeda S., Yamagishi S., Matsui T. et al. Beneficial effects of vildagliptin on retinal injury in obese type 2 diabetic rats // Ophthalmic Res. – 2013. – Vol. 50. – Р. 221–226.
30. Malaguarnera M., Giugno I., Ruello P., et al. Acarbose is an effective adjunct to dietary therapy in the treatment of hypertriglyceridemias // Br J Clin Pharmac. – 1999. – Vol. 48. - №605–609.
31. Mamputu J.C., Wiernsperger N., Renier G. Metformin inhibits monocyte adhesion to endothelial cells and foam cell formation // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. – 2003. – Vol. 3, №4. – Р. 302 –310.
32. Mu J., Woods J., Zhou Y.P. et al. Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic β-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes // Diabetes. — 2006. — № 55. — Р. 1695–1704.
33. Mudaliar S., Henry R.R., Boden G. et al. Changes in insulin sensitivity and insulin secretion with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin // Diabetes Technol. Ther. - 2014. -Vol. 16, № 3. - P. 137-144.
34. Muller S., Denet S., Candiloros H. et al. Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in vivo // Eur J Pharmacol. – 1997. – Vol. 337, № 1. – Р.103–110.
35. Nauck M.A. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes /M.A. Nauck// Drug design, development and therapy. – 2014. - № 8. – Р. 1335–1380.
36. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J. et al. Dapaglifl ozin Versus Glipizide as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Who Have Inadequate Glycemic Control With Metformin: A randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial // Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34, №9. – Р. 2015-2022.
37. Nissen S., Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes /S.Nissen, K.Wolski// Тhe NEW ENG. J. of MEDICINE. – 2007. - №356. – Р.24.
38. Pavlović D., Kocić R., Kocić G. et al. Effect of four-week metformin treatment on plasma and erythrocyte antioxidative defense enzymes in newly diagnosed obese patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab. – 2000. – Vol. 2, №4. – Р. 251–256.
39. PROactive: Pioglitazone Reduces Recurrent Stroke in Patients with Diabetes. – Medscape, 9/4/06.
40. Renner S., Blutke A. et al. Incretin actions and consequences of incretin-based therapies: lessons from complementary animal models // J Pathol. – 2015. – Vol. 12. – Р. 1.
41. Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S. et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30. – Р. 217–223.
42. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies // Lancet. – 2010. – Vol. 375, №9733. – Р. 2215–2222.
43. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N Engl J Med. – 2013. – Vol. 369, №14. – Р.1317-1326.
44. Sobel B.E., Hardison R.M., Genuth S. et al. Profibrinolytic, antithrombotic, and antiinflammatory effects of an insulin-sensitizing strategy in patients in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial // Circulation. – 2011. – Vol. 124, № 6. – Р. 695–703.
45. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V. et al. Eff ect of dapaglifl ozin in patients with type 2 diabetes who haveinadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial // Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2011. – Vol. 13. – Р. 10.
46. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes mellitus //Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2008. – Vol. 10. – P.14-21.
47. Yaturu S., Bryant B., Jain S. Thiazolidinediones treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men // Diabetes Care. – 2007. – Р. 15.
48. Wiernsperger N.F., Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication /N.F. Wiernsperger, E. Bouskela// Diabetes Metab. – 2003. – Vol. 29. – Р. 6577–6587.
49. Wulffelé M.G., Kooy A., de Zeeuw D. et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J Intern Med. – 2004. – Vol. 256, №1. – Р. 1–14.

В Российской Федерации продолжает увеличиваться число больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), повторяя общемировые тенденции. По данным Государственного Регистра больных СД 2 типа, на 1 января 2015 г. в Российской Федерации по обращаемости в лечебные учреждения насчитывается  3,7 млн. человек [1]. Сахарный диабет (СД) занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, поэтому решение вопросов, связанных с профилактикой и лечением СД 2 типа, поставлено во многих странах на государственный уровень.

У больных СД 2 типа в 2-4 раза чаще, чем в общей популяции, регистрируется ишемическая болезнь сердца (ИБС), в 6-10 раз выше риск развития инфаркта миокарда (ИМ), в 4-7 раз выше риск мозгового инсульта (МИ) в 3-4 раза чаще развивается недостаточность кровообращения [17]. Пациенты с СД 2 типа имеют худший прогноз при цереброваскулярных заболеваниях и поражении периферических артерий [17]. Ранняя смертность, вызванная СД 2 типа и связанная более чем в 75% случаев с сердечно-сосудистыми причинами, приводит к потере 12-14 лет жизни [42].

Тяжесть СД 2 типа обусловлена генерализованным поражением сосудистой системы с развитием множественных микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия и нейропатия) и макрососудистых осложнений (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов). Ведущей причиной развития всех сосудистых осложнений сахарного диабета  является хроническая гипергликемия (ГГ).

Учитывая многокомпонентный характер поражения органов-мишеней при СД 2 типа, в его лечении на первый план выходит не только контроль углеводного обмена, но и органопротекция [4]. В настоящем обзоре обсуждаются результаты локальных и масштабных клинических исследований, в которых имеются данные об оценке органопротективных свойств основных групп пероральных сахароснижающих препаратов, а также анализируются молекулярные механизмы этих эффектов.

В настоящее время в арсенале врача имеется 7 групп пероральных сахароснижающих препаратов, различных по механизмам действия и точкам приложения:

  1. бигуаниды (метформин, метформин пролонгированного действия)
  2. тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон)
  3. препараты сульфонилмочевины (гликлазид, гликлазид МВ, глимепирид, гликвидон, глипизид, глипизид ретард, глибенкламид)
  4. глиниды (репаглинид, натеглинид)
  5. инкретиномиметики: ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4, глиптины) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин) и агонисты рецепторов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид)
  6. ингибиторы альфа-глюкозидаз (Акарбоза(Глюкобай))
  7. ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2) (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин)

Рассмотрим известные данные об их возможностях в отношении защиты органов - мишеней.

1. Бигуаниды. Метформин (МФ) остается наиболее изученным с точки зрения эффективности и безопасности препаратом данной группы. Одним из известных преимуществ является то, что препарат не вызывает гипогликемии и прибавки массы тела. Предпочтительно его назначение больным с избытком массы тела или ожирением. МФ рекомендован в качестве стартовой терапии всеми ведущими профессиональными сообществами диабетологов [1].

Исследовано влияние МФ на атерогенез. Экспериментальные и клинические исследования показали, что  МФ влияет сразу на несколько этапов формирования атеросклеротической бляшки, начиная с ранних этапов повреждения сосудистой стенки: уменьшает синтез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в печени и тонкой кишке, а также подавляет липолиз в жировой ткани и окисление жирных кислот в мышечной ткани [49]; снижает индуцированную конечными продуктами гликирования адгезию моноцитов к эндотелию, тормозит формирование «пенистых клеток» в сосудистой стенке [31]; под влиянием МФ уменьшается экспрессия молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1) клетками эндотелия [7].

ГГ и инсулинорезистентность (ИР) при СД 2 типа оказывают существенное влияние на гемостаз, увеличивая вероятность тромботических осложнений. Под действием МФ происходит ряд изменений в свертывающей системе крови: снижается уровень тромбоцитарного фактора 4 и бета-тромбоглобулина, являющихся известными маркерами активации тромбоцитов [16]; активируется система фибринолиза и снижается уровень прокоагулянтов. Снижается активность ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) [3], снижается уровень фибриногена [13], а также снижается концентрация факторов свертывания VII и XIII [15]; МФ способен подавлять процесс полимеризации и стабилизации фибрина за счет формирования перекрестных сшивок (препарат блокирует взаимодействие между определенными аминокислотами) [15].

Снижение уровня прокоагулянтов под действием МФ связано со снижением ИР. В клиническом исследовании Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D)  было установлено, что длительная терапия препаратами, повышающими чувствительность к инсулину (МФ и тиазолидиндионы), способствует снижению уровня фибриногена и активности ИАП-1 у пациентов с СД 2 типа при одновременном понижении концентрации инсулина в плазме крови [44].

У пациентов с СД 2 типа отмечаются нарушения реологических свойств крови [24, 48,34]. МФ улучшает перфузию микроциркуляторного русла в различных органах, включая печень и скелетные мышцы за счет прямого действия на сосудистую стенку, не связанного с уменьшением ИР путем улучшения функции сосудистого эндотелия [19]. МФ повышает активность натриевого насоса в гладкомышечных клетках, активирует оксид азота (NO)-синтетазу и увеличивает продукцию NO в эндотелиоцитах [20]. Это влияние в большей степени проявляется на уровне капилляров, а также и артериол, что сопровождается улучшением перфузии. При СД отмечается значимое усиление оксидативного стресса, спровоцированного повышением уровня жирных кислот и глюкозы. Активные формы кислорода (АФК) напрямую повреждают ДНК, белки и липиды, являются одним из факторов развития эндотелиальной дисфункции. Известно, что высокий уровень оксидативного стресса напрямую подавляет активность NO-синтетазы, снижая уровень циркулирующего NO. Уменьшение генерации АФК и активация эндогенных антиоксидантных систем могут рассматриваться в качестве одного из вазопротективных эффектов МФ [9, 27, 28].

МФ может иметь кардиопротективный эффект в условиях ишемического-реперфузионного повреждения миокарда за счет активации АМФ активируемой протеинкиназы (АМФК) [8]. АМФК - один из ключевых ферментов, регулирующих энергетический баланс клетки. При активации АМФК в клетке запускаются катаболические процессы, которые приводят к повышению выработки АТФ и уменьшению его расхода.  Активация АМФК приводит к уменьшению эндотелиальной дисфункции, ослаблению оксидативного стресса, улучшению утилизации глюкозы и повышению биологической активности инсулина. В совокупности указанные факторы способствуют повышению устойчивости миокарда к таким стрессорным факторам, как ишемия и гипоксия. Такая метаболическая активность делает этот фермент одним из основных факторов защиты сердечно-сосудистой системы при сочетании СД и ИБС.

2. Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон). Устраняя ИР, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. Кроме того, тиазолидиндионы обладают способностью сохранять функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, т.е. способностью осуществлять профилактику СД 2 типа, что поднимает их на более высокую, чем другие сахароснижающие препараты, ступень. В России зарегистрировано 2 оригинальных препарата из рассматриваемой группы - пиоглитазон и росиглитазон.

В обзоре Nissen S., Wolski, опубликованном в журнале  The New England Journal of Medicine [37], проанализировано 42 исследования (включая такие крупные, как ADOPT, DREAM), которые показали, что применение росиглитазона ассоциируется с достоверным увеличением риска развития ИМ - (r=1,43; 95% ДИ - 1,03-1,98; р=0,03) и риска смерти от сердечно-сосудистых причин (r=1,64; 95% ДИ - 0,98-2,74), не достигшего, однако, уровня статистической значимости (p=0,06). Одним из потенциально способствующих факторов может быть неблагоприятное влияние росиглитазона на липидный профиль [47]. C 2010 г. росиглитазон по решению Европейского медицинского агентства (ЕМЕА) изъят с рынка. Однако позиция FDA впоследствии была пересмотрена в сторону меньшей определенности в отношении повышенного риска сердечно-сосудистых событий на фоне приема росиглитазона.

Что касается пиоглитазона, по данным крупного многоцентрового, двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования PROactive [39], в котором участвовали 5238 пациентов с СД типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, при анализе дополнительных точек в указанной выше подгруппе выявлено достоверное снижение (примерно на 1/3) риска повторного ИМ (5,3% по сравнению с 7,2%; р=0,0453) и в целом острого коронарного синдрома (уровень риска 0,63; р=0,035) среди пациентов, получавших терапию пиоглитазоном.

Пиоглитазон рекомендуется в качестве монотерапии пациентам с выраженной инсулинорезистентностью, отсутствием сердечно-сосудистой патологии в случае непереносимости или противопоказаний к применению препаратов первого ряда.

Имеются данные о негативном воздействии на костную ткань у препаратов группы тиазолидиндионов [39], что требует осторожного назначения препаратов данной группы.

3. Препараты сульфонилмочевины (ПСМ). Механизм действия ПСМ основан на взаимодействии со специфическими белками-рецепторами (SUR1) АТФ-зависимых К+-каналов на поверхности β-клеток. Далее происходит закрытие этих каналов и деполяризация мембраны. Открытие вслед за этим кальциевых каналов обеспечивает поступление кальция внутрь β-клетки и стимуляцию секреции инсулина путем экзоцитоза из секреторных гранул. Похожие рецепторы имеются и в других тканях, в частности, в клетках миокарда, некоторых нейронах мозга. В мышце сердца АТФ-зависимые калиевые каналы играют ключевую роль в процессе ишемического прекондиционирования (ИП) и вазодилатации, то есть подготовке миокарда к повторным эпизодам ишемии. Это эндогенный защитный механизм, повышающий устойчивость клеток миокарда к повторным эпизодам ишемического повреждения [5]. Существуют данные о том, что более «старые» ПСМ (глибенкламид, глипизид и толбутамид) нарушают ИП. Это может служить причиной увеличения риска и худшего прогноза ИМ [25]. 

Исследования на искусственных саркоплазматических К-АТФ-каналах показали, что ПСМ нового поколения обладают высоким сродством к панкреатическим рецепторам сульфонилмочевины (SUR1) и меньшим сродством к сердечным и сосудистым рецепторам SUR2A и SUR2B.  У крыс с ИМ сравнивали влияние глибенкламида, гликлазида МВ на ИП и кардиопротективные свойства никорандила. Введение глибенкламида полностью устраняло защитный эффект ИП (40,8±4,6%) и никорандила (39,5±5,1%), тогда как гликлазид МВ не влиял на процесс ИП (20,4±1,9%) или кардиопротекцию, вызванную никорандилом (23,6±2,2%) (р<0,005) [25]. Эти результаты были недавно подтверждены на миокарде человека [25].

Преимущества гликлазида, подтвержденные в крупномасштабных контролируемых клинических научных исследованиях, проведенных на оригинальных препаратах гликлазида (Диамикрон, Диапрел, Диабетон и Диабетон MR): уменьшение тромбообразования за счет снижения агрегации тромбоцитов, повышение пристеночного фибринолиза за счет повышения активности тканевого активатора плазминогена, угнетение оксидативного стресса за счет повышения активности супероксиддисмутазы; нормализация баланса простациклинов и тромбоксанов, нормализация дисфункции эндотелия за счет снижения продукции молекул адгезии и изменения продукции цитокинов. Выявлен остеогенный эффект: глимепирид стимулировал пролиферацию и дифференцировку остеобластов в эксперименте in vitro [25].

 Защитные свойства препаратов более нового поколения, таких как гликлазид МВ, связывают как с их антиатерогенным, антитромботическим и антиоксидантным эффектами, так и с отсутствием влияния на ИП [25].

В эксперименте Muller G. и соавт. (2008) показали, что глимепирид, препарат 3 поколения, ингибировал липолиз и повышал накопление триацилглицерола в адипоцитах. Установлено, что глимепирид способствует транслокации фосфодиэстеразы и 5-нуклеотидазы внутрь липидных капель и гидролизу АТФ [34]. Также глимепирид достоверно замедлял формирование атеросклероза грудного отдела аорты кроликов, получавших питание с высоким содержанием холестерина [34]. Имеются и клинические свидетельства способности глимепирида улучшать показатели липидного профиля у пациентов с СД 2 типа [12]. Установлено протективное влияние глимепирида на сосудистую стенку, заключающееся в увеличении синтеза NO эндотелием через активацию NO-синтазы и ингибирование цитокининдуцированной активации NF-kB [39]. Кроме того, прием глимепирида приводил к повышению уровня тканевого активатора плазминогена (Т-РА) и снижению активности ингибитора Т-РА 1 типа (PAI-1). Важность этого результата определяется относительно низкой спонтанной фибринолитической активностью плазмы у пациентов с СД 2 типа [23]. Несмотря на способность глимепирида связываться с АТФ-зависимыми К+-каналами кардиомиоцитов, он не угнетает процесс ИП вследствие большей селективности в отношении сарколеммальных, чем митохондриальных К+-каналов кардиомиоцитов. Это отличие глимепирида от других ПСМ позволяет рассматривать его как препарат выбора у кардиологического больного [45].

4. Глиниды (репаглинид, натеглинид). Ассоциируются с риском гипогликемий и увеличением массы тела. Показаны для лиц с отсутствием избыточной массы тела или ожирения, то есть с признаками недостаточной секреции инсулина [1]. В настоящее время нет данных значимых результатов исследований органопротективных свойств этой группы препаратов.

5. Инкретиномиметики. Препараты группы инкретиномиметиков являются новинками в лечении СД 2 типа. К этим средствам относятся агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Рецепторы к ГПП-1 представлены не только в α- и β-клетках поджелудочной желе­зы и различных отделах желудочно-­кишечного тракта, но также и в центральной и периферической нервной системах, в сердечной мышце, почках, печени. Поэтому, помимо гипогликемического действия, имеются данные и о положительных эффектах на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему. Первоначально было известно лишь об их сахароснижающих эффектах: потенцирование глюкозозависимой секреции инсулина, увеличение массы бета-клеток поджелудочной железы и уменьшение их апоптоза, а также ингибирование продукции глюкозы в печени [40]. Терапия на основе инкретиномиметиков имеет несколько преимуществ по сравнению с другими сахароснижающими препаратами, что позволяет применять этот класс препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний [40].

Повышение активности фермента ДПП-4 наиболее тесно связано с повышением концентрации глюкозы в эндотелиальных клетках микрососудистого русла, поэтому ингибирование фермента глиптинами (ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4, глиптины: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин,  линаглиптин, алоглиптин) предполагает не только антигипергликемический, но и ангиопротекторный эффект.

В клинических исследованиях всех представленных ингибиторов ДПП-4 отмечено улучшение показателей HOMA-β и соотношения инсулина к про- инсулину, которые косвенно отражают функцию β-клеток. Назначение вилдаглиптина пациентам с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) также улучшало показатели островковой функции; однако показаний по применению вилдаглиптина у пациентов с НТГ с целью профилактики развития СД 2 типа пока нет [32]. Помимо влияния на β-клетку, ингибиторы ДПП- 4 продемонстрировали способность улучшать чувствительность к глюкозе и α-клеток [10]. У пациентов с СД 2 типа наблюдается дисфункция α-клеток, что приводит к повышенной секреции глюкагона и соответствующему увеличению продукции глюкозы печенью после приема пищи. Увеличение концентрации инкретинов путем назначения ситаглиптина, вилдаглиптина и саксаглиптина приводило к уменьшению резистентности α-клеток к глюкозе и снижению высокой концентрации глюкагона.

Агонисты рецепторов ГПП-1 оказывают положительное влияние на β-клетки, подавляя их апоптоз, стимулируя их гипертрофию и пролиферацию, повышая их дифференцировку и неогенез из эпителиальных клеток-предшественников, что сопровождается увеличением массы β-клеток [21]. ГПП-1 вызывает снижение секреции глюкагона [21].

 Механизмы влияния инкретиномиметиков на сердечно-сосудистую систему разнообразны. Агонисты ГПП-1 подавляют апоптоз клеток эндотелия, спровоцированный дисфункцией эндотелиальных клеток - предшественников, снижают уровень цитохрома С, подавляют активность каспазы-3 и каспазы-9, а также угнетают деятельность провоспалительных цитокинов - ФНО-альфа и ИЛ-1. Кроме того, эта группа препаратов нормализует электрофизиологические характеристики и регуляцию кальция в миокарде [26].

Рецепторы к ГПП-1 были обнаружены в миокарде. Исследования в эксперименте показали, что вве­дение ГПП-1 может улучшить сердечную функцию у животных с сердечной недостаточностью, усиливая сердечный выброс [26].

На животных с ишемией миокарда была продемонстрирована способность ГПП-1 уменьшать раз­мер ИМ, что говорит о возможной кардиопротективной роли этого инкретина. Кроме того, обнаружено и не опосредованное благоприят­ное воздействие ГПП-1 на коронарный кровоток. Так, в экс­перименте на собаках с дилатационной кардиомиопатией показано, что метаболит ГПП-1 (ГПП-1 (9-36)), образующийся в результате разрушения ГПП-1 ферментом ДПП-4, усиливает поступление глюкозы в миокард, что улучшает функцию левого желудочка и обладает способностью вызывать NO-зависимую вазодилагацию коронарных сосудов [12].

Известно, что инкретиномиметики оказывают нейропротективное действие при болезни Альцгеймера и паркинсонизме, что проявляется в восстановлении функций синапсов, стимуляции пролиферации нейронов и подавлении хронического воспаления нервной ткани [18].

Для выявления влияния инкретиномиметиков на риск МИ при СД 2 типа, было проведено исследование на мышах с искусственно вызванным СД и окклюзией средней мозговой артерии. В качестве терапии одной группе мышей вводился линаглиптин (ингибитор ДПП-4), а второй группе - глимепирид (производное сульфонилмочевины). Через 3 недели после инсульта методом оптического фракционирования исследователи оценили объем пораженного мозга. Выявили, что мозг мышей, получавших линаглиптин содержал на 30% больше живых нейронов, чем мозг мышей, получавших глимепирид [11].

Инкретиномиметики оказывают влияние на обменные процессы. Клинические исследования ГЛП-1 агонистов [6] и ингибиторов ДПП-4 [41] показали их роль в некоторой коррекции дислипидемии: эти препараты умеренно снижали уровень общего ХС, ЛПНП, ТГ и аполипопротеина В.

Поскольку рецепторы ГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за процесс насыщения, то воздействие на эти рецепторы может влиять на пищевое поведение [21]. Введение агонистов ГПП-1 вызывает уменьшение частоты приемов пищи и воды, что приводит к снижению веса.

 Аналогичные результаты были получены и в клинических испытаниях агонистов ГПП-1 у здоровых людей, больных диабетом и у лиц с ожирением, когда перифе­рическое подкожное введение этих препаратов приводило к быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребленной пищи и снижению веса [21].

В печени ГПП-1 ингибирует глюконеогенез, а в жировой и мышечной тканях способс­твует усвоению глюкозы. Однако эти эффекты оказывают меньший эффект на снижение гликемии по сравнению с регу­ляцией секреции инсулина и глюкагона [21].

В эксперименте показано, что ГПП-1 контролирует процесс резорбции костной ткани. В отсутствие рецепторов ГПП-1 у мышей наблюдалась кортикальная остеопения, увеличение числа остеокластов и маркеров резорбции кости [21]. Эти эффекты устранялись в присутствии кальцитонина, что свидетельство­вало о том, что протективное воздействие ГПП-1 на костную ткань осущест­вляется посредством кальцитонин-зависимого механизма.

Нефропротективные свойства инкретиномиметиков были доказаны в одном из экспериментальных исследований: уменьшение почечной дисфункции, тубулоинтерстициального фиброза и артериолопатии, а также снижало оксидативный стресс и апоптоз [28]. Также имеются сведения о том, что активация рецепторов ГПП-1 в почках приводит к мочегонному и натрийуретическому эффекту, снижению альбуминурии, уменьшению гломерулосклероза и фиброза почек [2].

Имеющиеся данные позволяют судить и об эффектах ингибиторов ДПП-4 в отношении диабетической ретинопатии. Исследование на крысах с СД 2 типа и ожирением, показало, что уровни экспрессии гена фактора роста эндотелия сосудов, молекулы межклеточной адгезии-1, ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора пигментного эпителия, полученные методом ПЦР были значительно увеличены в сетчатке крыс, получавших вилдаглиптин. Таким образом, данный препарат может играть защитную роль в развитии микроангиопатии сетчатки [29].

6. Ингибиторы альфа-глюкозидаз  (Акарбоза(Глюкобай) обладают относительно скромным сахароснижающим потенциалом и выраженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Данные препараты представляют собой псевдотетрасахариды, конкурентно ингибируют кишечные ферменты (α-глюкозидазы), участвующие в расщеплении ди-, олиго- и полисахаридов. Вследствие этого замедляется усвояемость углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь.

При  СД 2 типа отмечается та или иная степень гипертриглицеридемии. Особенно часто гипертриглицеридемия, высокий уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), состоящих в основном из триглицеридов и свободных жирных кислот (СЖК), наблюдаются при сочетании СД или НТГ с ожирением. Положительно воздействуя на регуляцию обмена глюкозы, акарбоза, хотя и косвенно, но достаточно эффективно влияет на уровень ЛПОНП и тиреотропного гормона. В исследовании Mulaguarnera и соавт. (1999) 30 человек с гипертриглицеридемией без СД получали в течение 16 недель акарбозу в дозе 100 мг/сут. За указанный срок уровень триглицеридов у них снизился с 5,8 до 3,6 ммоль/л [30]. Примерно такой же результат наблюдался у больных семейной гипертриглицеридемией при лечении акарбозой в течение 2 месяцев в дозе 100 мг/сутки.

Установлено достоверное снижение систолического АД (в среднем на 5,2 ± 2,4 мм рт. ст.) у больных инсулинозависимым СД с мягкой артериальной гипертензией, лечившихся акарбозой [23]. В исследовании STOP-NIDDM (2002 г.) при применении акарбозы у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) было показано снижение риска перехода НТГ в СД на 35,8%, риска инфаркта миокарда - на 91%, риска всех сердечно-сосудистых осложнений - на 49%.

7. Ингибиторы НГЛТ-2 (дапаглифлозин,  эмпаглифлозин, канаглифлозин). Механизм действия данной группы лекарственных препаратов заключается в блокировании SGLT2 - глюкозо-натриевого транспортного белка, расположенного главным образом в почечных канальцах и обеспечивающего реабсорбцию организмом глюкозы. Как результат  - стимуляция глюкозурии и последующее снижение гипергликемии. Терапия дапаглифлозином приводит к мягкому мочегонному эффекту, что может быть причиной снижения общей массы тела и артериального давления, а также роста гематокрита. Более серьезный гипотонический эффект наблюдался у людей с высоким артериальным давлением, у которых систолическое АД снизилось на 13-17 мм рт.ст. При этом дапаглифлозин не нарушает электролитного баланса, не проявляет нефротоксических и гепатотоксических свойств [33]. В числе дополнительных преимуществ препарата - ликвидация глюкозотоксичности, чем, вероятно, обусловлены улучшение функции β-клеток и чувствительность к действию инсулина, наблюдаемые на фоне его приема [33]. В клинических исследованиях показана тенденция к снижению уровня мочевой кислоты в плазме крови и снижению альбуминурии (хотя эти данные требуют дальнейшего изучения) [35]. Ингибиторы SGLT-2, как правило, повышают уровень ЛПНП; это важно учитывать, поскольку пациенты с СД находятся в зоне повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Канаглифлозин - ожидается регистрация в РФ в 2015 г. По некоторым данным, канаглифлозин может замедлять прогрессирование диабетической нефропатии. Ингибируя белок SGLT-2 в проксимальных отделах нефрона, канаглифлозин мог бы повышать поступление натрия в дистальные отделы нефрона, снижая внутриклубочковое давление и уменьшая повреждение клубочков. Планируется изучение эффектов канаглифлозина при альбуминурии  [45]. Перспективной группой является группа ингибиторов SGLT-2, но нужны долгосрочные исследования, включая завершение исследования по оценке влияния  канаглифлозина на сердечно-сосудистую систему (Canaglifl ozin Cardiovascular Assessment Study - CANVAS).

Заключение. Таким образом, использование современных гипогликемических средств позволяет достигать не только контроля за компенсацией нарушений углеводного обмена, но и обеспечение кардиопротекции, нефропротекции, улучшения микроциркуляции. Учитывая генерализованный характер поражения органов-мишеней, это особенно актуально для пациентов с СД 2 типа.  Наибольшим органопротективными свойствами обладают бигуаниды, ингибиторы ДПП-4 и агонисты рецепторов ГПП-1. Эти же группы препаратов относятся к препаратам первого ряда для старта терапии при СД согласно обновлению Консенсуса по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа 2015 г. Несмотря на то, что результаты некоторых РКИ не продемонстрировали достоверного снижения основных конечных точек (сердечно-сосудистые события, смертность частота госпитализаций) [43], органопротективные эффекты гипогликемических препаратов в сочетании  с возможностями блокаторов РААС следует использовать для уменьшения выраженности и скорости повреждения органов-мишеней.


Библиографическая ссылка

Евсина М.Г., Вишнева Е.М., Евсина М.Г., Вишнева Е.М., Чеписова М.В. ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА ОСНОВНЫХ ГРУПП САХАРОСНИЖАЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23938 (дата обращения: 20.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074