Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГОРМОНОТЕРАПИИ И ТАРГЕТНЫХ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ В СОЧЕТАНИИ С АДЕНОМИОЗОМ

Гайдуков С.Н. 1 Арутюнян А.Ф. 1
1 ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский Университет Минздрав РФ
В данной статье проведена оценка эффективности применение препаратов, содержащих индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат в комплексе с транскраниальной электростимуляцией (ТЭС-терапии) при лечении гиперплазии эндометрия в сочетании с аденомиозом в сравнении с гормональными методами лечения. Обследовано 79 женщин репродуктивного и перименопаузального возраста (средний возраст - 41,5±4,5года). Пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 39 пациенток, которые получали индинол по 2 капсулы 2 раза в день и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 6 месяцев. Данной группе женщин кроме таргетной терапии еще назначили 2 курса ТЭС-терапии (Транскраниальная электростимуляция) с интервалом 3 месяца. Во вторую группу вошли 40 пациенток, получавший лечение дюфастоном по 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла (всего 6 циклов). Результаты исследования показали, что индинол и эпигаллат обладают способностью влиять на большее количество звеньев патогенеза ГЭ (Гиперплазия эндометрия), что может объяснить лучшие отдаленные результаты лечения простой ГЭ без атипии как изолированной, так и в сочетании с аденомиозом. Повышения риска рецидива ГЭ при ее сочетании с другими пролиферативными заболеваниями матки (аденомиозом) указывает не только на общность звеньев их патогенеза, но и на взаимное потенцирование.
ТЭС-терапия
эпигалат
индинол
Аденомиоз
гиперплазия эндометрия
1. Доброкачественные заболевания матки. / Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 312 с.
2. Киселев В.И., Лященко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпласти-ческих процессов. М., 2005. — 348 с.
3. Кустаров В.Н., Лебедев В.П., Трусов С.В. Применение транскраниальной электростимуляции в акушерстве и гинекологии /Учебное пособие.— СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. — 40с.
4. Пашков В.М., Лебедев В.А., Коваленко М.В. Современные представления об этиологии и патогенезе гиперпластиче¬ских процессов эндометрия // Вопр. гинекологии, акушер¬ства и перинатологии. — 2006. — Т.5, №3. — С.51-59.
5. Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста / Сидорова И.С., Унанян А.Л., Агеев М.Б., Ведерникова Н.В., Жолобова М.Н. // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2012. —№4. — С.22-28.
6. Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения: Автореф. дис. док.мед.наук. — Москва, 2007. — 50с.
7. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) differentialy inhibits interleukin-1 beta-induced expression of matrix metalloproteinases-1 and -13 in human chondrocytes / Ahmed S., Wang N., Lalonde M., Goldberg V.M., Haqqi T.M. // J Pharmacol ExpTher. —2004. — Vol. 308(2). — P. 767-773.
8. Jung Y.D. Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea / Y.D. Jung, L.M. Ellis // Int J Exp Pathol. — 2001. — Vol. 82(6). — P. 309-316.
9. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB segnaling pathway / Jeong W.S., Kim I.W., Hu R., Kong A.N // Pharm Res. — 2004. — Vol. 21(4). — P. 661-670.
10. Rahman K.M. lndole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epitelial cells / K.M. Rahman, O. Aranha, F.H. Sarkar // Nutr Cancer. — 2003. — Vol. 45(1). — P. 101-112.

Данная патология занимает одно из ведущих мест среди гинекологических заболеваний наряду с другими доброкачественными пролиферативными процессами матки (миомой матки, аденомиозом) [1,4,5,6].  Среди консервативных методов лечения ГЭ ведущая роль принадлежит гормональной терапии. По данным исследований эффективность гормонального лечения ГЭ составляет 59 - 94% [1,4,5]. В то же время гормо­нотерапия сопровождается значительным количеством побочных эффектов и имеет ряд противопоказаний, что ограничивает ее применение у пациенток с соматиче­ской патологией. Все это диктует необходимость поиска новых путей фармакологической коррекции гиперпластических про­цессов эндометрия с использованием препаратов, обла­дающих антиэстрогенной активностью и отсутствием ограничений применения, присущих гормо­нальному лечению. Многочисленные исследования последних лет по­священы фитонутриентам - веществам растительного происхождения, обладающим способностью блокиро­вать пролиферативную активность на уровне мембран, цитоплазмы и ядра клеток-мишеней, модулируя, таким образом, сигнальные каскады как на белковом, так и транскрипционном уровнях [2,6,8,10]. На современном этапе среди фитонутриентов наибольший интерес представляют epigallocatechin-3-gallate (EGCG), представитель катехинов зеленого чая [8], и indole-3-carbinol (I3C), содержащийся в овощах семейства крестоцветных [10], на основе которых раз­работаны препараты Эпигаллат (EGCG) и Индинол (I3C) (МираксФарма). В связи с этим целью нашего исследования явилась изучение эффективности таргетных медикаментозных средств в комплексе с транскраниальной электростимуляцией (ТЭС-терапии) по сравнению с гормонотерапией при лечении гиперплазии эндометрия в сочетании с аденомиозом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Обследовано 79 женщин репродуктивного и перименопаузального возраста (средний возраст - 41,5±4,5года). Пациенткам было проведено эхографическое, допплерографическое, гистероскопическое обследование с раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и полости матки с последующим гистологическим исследованием послеоперационного материала. Для подтверждения аденомиоза пациенткам было произведено пункционная биопсия миометрия. У 7 (17,9%) больных 1-й группы и у 8 (20%)  - 2-й ГЭ сочеталась с аденомиозом. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили с помощью ультразвукового диагностического прибора Sonoline G40, фирмы Siemens с использованием трансвагинального датчика (частота 6,7мГц) до лечения на 5-7 дни менструального цикла. При этом оценивались топография матки, ее форма, контуры и размеры; разница толщины передней и задней стенок миометрия, его эхогенность и эхоструктура; фор­ма полости матки, наличие ее деформации; толщина эн­дометрия, его форма, эхогенность, звукопроводимость, внутреннее строение и состояние контуров; а также раз­меры, контуры и эхоструктура яичников. После проведения биометрии матки и яичников осуществляли цветное допплеровское картирование с последующей оценкой кривых скоростей кровотока в маточных артериях и в сосудах миометрия.  Для устранения низкочастотных сигналов, производимых движениями стенок сосудов, применяли фильтр 100 Гц. Для качественного анализа спектральных кривых скоростей кровотока оценивали  ИР - индекс резистентности. Критерием включения в исследование явля­лись гистологически верифицированный диагноз  простая ги­перплазии эндометрия без атипии, отказ пациентки от гормональной терапии и отсутствие показаний для опе­ративного лечения.  Пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 39 пациенток, которые получали индинол по 2 капсулы 2 раза в день и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 6 месяцев. Данной группе женщин назначили ТЭС-терапия (Транскраниальная электростимуляция) 1 курс и еще 1 курс ТЭС-терапии повторили через  3 месяца. Курс ТЭС-терапии состоял из 10 еже­дневных процедур по 30 минут и начинался во 2-й фазе менструального цикла (на 20-23-й дни цикла) и захватывал 3-5 дней начала следующего цикла. Использовался аппарат ТРАНСАИР-01, генерирующий бипо­лярные импульсы с частотой 77,5 Гц. Сила тока подбиралась индивидуально и составляла от 1,4 до 2,4 Ма. Во вторую группу вошли 40 пациенток, получавший лечение дюфастоном по 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла (всего 6 циклов). В лечении больных с гиперплазией эндометрия в сочетании с аденомиозом использовали индинол (индол-3-карбинол, капсулы по 300 мг) и эпигаллат (эпигаллокатехин-3-галлат, капсулы по 500 мг)  Свидетельство о государственной регистрации № 77. 99. 23. 3. У. 1451. 3. 07 от 06.03.2007 г. (Свидетельство выдано взамен свидетельства о государственной регистрации № 777. 99. 03. 919. Б. 000047. 06. 05 от 24.06.2005 г.; перерегистрирован 23.08.2006 г., свидетельство о государственной регистрации № 77. 99. 23. 3. У. 8930. 8. 06).  Изготовлен ЗАО «МираксБиоФарма», г. Москва (адрес производства: Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, 2а, корп. 1). Контроль эффективности лечения осуществляли на основании результатам ультразвукового исследования (УЗИ), допплерографии через 3,6,12,24 месяцев, контрольно­го раздельного диагностического выскабливания или пайпель-биопсии эндометрия с патоморфологическим исследованием полученного материала через 6 и 12 месяцев. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и Х2 -критерий Пирсона. Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ: При ультразвуковом исследовании эндометрия пациенток, выполненном перед выскабливанием, средняя величина передне-заднего размера срединного маточного эхо (М-эхо) первой группе со­ставила в среднем 13,85±1,63мм, во второй группе - 13,76±1,57мм. Эхоскопические при­знаки гиперпластического процесса слизистой оболочки матки (неоднородность структуры эндометрия, наличие эхопозитивных и эхонегативных включений) были выяв­лены у 76,9% женщин первой группы и у 77,5% пациенток второй группы. При ультразвуковом исследовании, выполненном в раннюю пролиферативную фазу (5-7д.м.ц.) менструального цикла через 3, 6 и 12 месяцев на фоне проводимой терапии оцени­валась величина передне-заднего размера срединного маточного эхо (М-эхо), эхогенность, звукопроводимость, внутреннее строение и состояние контуров эндометрия. Средняя величина М-эхо через 3 месяца от начала тера­пии первой группе составила в среднем 5,43 ± 1,35 мм, второй группе - 5,69 ± 1,37 мм. Ультразвуковое исследование, выполненное после окончания курса лечения, не выявило эхоскопических признаков гиперпластического процесса слизистой оболочки матки у обследуемых группах. Величина передне-заднего размера срединного маточного эхо не превышала нормативных показателей и составила в среднем 5,12 ± 0,83 мм первой группе и 5,33 ± 0,92 мм второй группе. Однако через 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, М-эхо в среднем составила 10,83 ± 1,75 мм, а у 3(7,7%) больных 1-й группы М-эхо - 10,75 ± 1,73 мм. Данным пациентам выполнена пайпель-биопсия эндометрия.  После окончания курса лечения с целью оценки его эффективности 59,5% пациенткам проводилась кон­трольная гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием, в 40,5% случаях женщинам, категори­чески отказавшимся от выполнения контрольной гисте­роскопии, выполнена пайпель-биопсия эндометрия. Через 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, где М-эхо в среднем составила 10,83 ± 1,75 мм, и у 3(7,7%) больных 1-й группы, где М-эхо - 10,75 ± 1,73 мм, выполнена пайпель-биопсия эндометрия. После окончания лечения  в обеих группах морфологических признаков ГЭ не обнаружено. Однако спустя 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы морфологически диагностирован рецидив заболевания. При гистологическом исследовании полученно­го материала у 36 (92,3%) больных первой группы морфологи­ческая картина соответствовала эндометрию в фазе про­лиферации как через 6, так и через 12 месяцев. Простая типичная гиперплазии эндометрия после проведенного курса лечения обнаружена у 7,7% больных первой группы. Ни в одном случае таргетной терапии больных с изолированной простой ГЭ без атипии (без сочетания с аденомиозом) рецидива за период наблюдения не отмечено. В 3 (7,7%) случаях рецидивирования ГЭ после использования индинола и эпигаллата и ТЭС терапии простая ГЭ без атипии сочеталась с аденомиозом. Эффективность лечения при ГЭ составила  92,3% и 72,5% соот­ветственно в 1-й и во 2-й группах. Сведения о состоянии гемодинамики в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток первой группе на фоне проводимой терапии представлены в таблице №1.

                                                                                                                                           Таблица № 1

Динамика изменений ИР в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток первой группы на фоне проводимой терапии

Артерии

До лечения

(ИР) 

Через 3 месяца

(ИР)                  

Через 6 месяцев

(ИР)                               

Через 12 месяцев

(ИР)                                                             

Через 24 месяцев

(ИР)                               

Маточные

0,77±0,03

0,82±0,02

0,87±0,01**

0,87±0,01**

0,87±0,01**

Аркуатные

0,70±0,01

0,73±0,01

0,76±0,01**

0,77±0,01**

0,77±0,01**

Радиальные

0,59±0,02

0,63±0,02

0,69±0,01**

0,69±0,01**

0,69±0,01**

Примечание: p дано по сравнению до лечения, где: p< 0,01** 

       Приведенные в таблице №1 результаты  допплеромтрического исследования показали, что в первой группе до лечения ИР в маточных артериях среднем составил 0,77±0,03; в аркуатных - 0,70±0,01; в радиальных - 0,59±0,02. У 36 (92,3%) женщин первой группы через 3 месяца на фоне проводимой терапии появилась тенденция к увеличению численных значений ИР в маточных артериях, сосудах миометрия (аркуатные, радиальные). Но достоверное повышение ИР в маточных артериях, сосудах миометрия (аркуатные, радиальны)  по сравнению до лечения наблюдалась через 6 месяцев (в маточных 0,87±0,01 p<0,01; в аркуатных 0,76±0,01 p<0,01; в радиальных 0,69±0,01 p<0,01 артериях)  и в течение последующих 24 месяцев наблюдения оставалась стабильной. Однако, у 3 (7,7%) пациенток из первой группы с рецидивированием заболевания после лечения численные значение  ИР в маточных артериях и сосудах миометрия начали повышаться  через три месяца, а через 6 месяцев отмечалось снижение численных значений ИР.

Данные о состоянии гемодинамики в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток во второй группе на фоне проводимой терапии представлены в таблице №2.

                                                                                                                      Таблица № 2

Динамика изменений ИР в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток второй группы на фоне проводимой терапии

 

Артерии

До лечения

(ИР) 

Через 3 месяца

(ИР)                  

Через 6 месяцев

(ИР)                               

Через 12 месяцев

(ИР)                                                             

Через 24 месяцев

(ИР)                               

Маточные

0,76±0,03

0,79±0,01

0,83±0,01

0,78±0,01

0,76±0,01

Аркуатные

0,71±0,02

0,73±0,01

0,76±0,01

0,73±0,01

0,70±0,01

Радиальные

0,60±0,03

0,62±0,02

0,65±0,02

0,62±0,02

0,59±0,02

Примечание: p дано по сравнению до лечения, где: p> 0,05 

Из приведенных в таблице №2 данных следует, что у женщин во второй группе, которые получили гормональную терапию 6 месяцев, ИР в маточных артериях среднем составил 0,76±0,03; в аркуатных - 0,71±0,02; в радиальных - 0,60±0,03. У 29 (72,5%) пациенток в данной группы численные значение ИР в маточных артериях и сосудах миометрия (аркуатные, радиальные) в данной группе больных начало повышаться через три месяца (в маточных артериях  0,83±0,01; в аркуатных - 0,76±0,01; в радиальных - 0,65±0,02) а после отмены препарата через 6 месяцев  отмечалось тенденция к снижению (в маточных артериях  0,78±0,01; в аркуатных - 0,73±0,01; в радиальных - 0,62±0,02). У 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, у которых диагностирован рецидив заболевания, численные значение  ИР в маточных артериях и сосудах миометрия как до, так и после лечения оставались низкими. Положительные долгосрочные результаты от проводимой консервативной терапии у пациенток в первой клинической группе свидетельствуют о влиянии данного лечения на патогенетические механизмы возникновения и прогрессирования гиперплазии эндометрия и аденомиоза. Транскраниальная электростимуляция направлена на регуляцию взаимоотношений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, способствуя высвобождению ß-эндорфинов, которое вызывает тоническое (базальное) торможение секреции гонадотропин-релизинг-гормонов, приводящее к снижению уровня гонадотропинов и активности пролиферативных эстрогенных влияний на мио- и эндометрий [3]. Кроме того, ß-эндорфины  способны  активировать NK-клетки  и Т-хелперы,  тем  самым способствуя стимуляции иммунного ответа на опухолевый рост [3]. Индинол, созданный на основе химического соединения indole-3-carbinol (I3C), содержащегося в овощах семей­ства крестоцветных, обладает высокой избирательной противоопухолевой активностью, оказывает влияние на пролиферативные каскады, осуществляемые при уча­стии факторов роста, а также процессы неоангиогенеза и апоптоза [2,10]. В основе антипролиферативного действия препарата Эпигаллат, действующим веществом которого является представитель катехинов зеленого чая epigallocatechin-3-gallate (EGCG) [8], лежит способ­ность блокировать развитие воспалительных реакций, имеющих место при заболеваниях с пролиферативным компонентом [2,9]. Кроме того, Эпигаллат оказы­вает ингибирующее влияние на активность матриксных металлопротеиназ, регулирует активность клеточного цикла, ингибирует внутриклеточные сигнальные каска­ды, приводящие к патологической пролиферации и ин­дуцируемые ростовыми факторами [7]. Исходя из полученных результатов можно говорить, что на сегодняшний день наиболее  патогенетически обоснованной при консервативном лечении гиперплазии эндометрия и аденомиоза является терапия, действующая на молекулярные звенья патогенеза. Разница в долгосрочных результатах лечения может быть объяснена различными механизмами действия дюфастона и индинола, эпигаллата. Дюфастон назначается с целью достижения физиоло­гического баланса эффектов эстрогены/прогестерон на уровне эндометрия - его секреторной трансформации и дальнейшего полноценного отторжения функциональ­ного слоя. Однако, как показывают многочисленные исследова­ния, ГЭ может развиваться в условиях нормостероидемии и нормальной экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии, а также нормо-, гипер-, и даже гипоэстрогении и низкой экспрессии рецепторов проге­стерона в эндометрии. [4,5] Таким образом, пациентки с высоким эстроген/прогестероновым индексом будут мало чувствительны к терапии гестагенными препарата­ми или быстро ответят рецидивом заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Таким образом, индинол и эпигаллат обладают способностью влиять на большее количество звеньев патогенеза ГЭ, что может объяснить лучшие отдаленные результаты лечения простой ГЭ без атипии как изолированной, так и в сочетании с аденомиозом. Повышения риска рецидива ГЭ при ее сочетании с другими пролиферативными заболеваниями матки (аденомиозом) указывает не только на общность звеньев их патогенеза, но и на взаимное потенцирование.


Библиографическая ссылка

Гайдуков С.Н., Арутюнян А.Ф. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГОРМОНОТЕРАПИИ И ТАРГЕТНЫХ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ В СОЧЕТАНИИ С АДЕНОМИОЗОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23761 (дата обращения: 22.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074