Многие проявления инфекции, вызванных бактерией, связаны с продукцией провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6 и противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и др. В результате их действия в воспалительный процесс активно вовлекаются нейтрофилы, изолирующие очаг воспаления и ускоряющие в определенной степени заживления раны и воспалительного процесса.
Под наблюдением находилось 65 больных бактериальной ангиной (28 женщин и 37 мужчин), находившихся на стационарном лечении в ГУЗ ЦПБ со СПИД и инфекционными болезнями МЗ КБР г Нальчика. Из них у 10 человек заболевание протекало в легкой форме, у 43- в среднетяжелой и у 12 в тяжелой. У 10 больных имелись сопутствующие заболевания (хронический пиелонефрит, бронхит, хронический холецистит). С учетом местных изменений у 10 больных диагностирована катаральная ангина, у 21- фолликулярная, у 27- лакунарная и у 7- флегмонозная или флегмонозно-некротическая ангина. Диагноз был подтвержден бактериологически у 56 (71,3%). Одностороннее поражение отмечено у 21 больного, двустороннее - у 46. Длительность лихорадки составила 5,8 дня. Осложнения в виде паратонзиллярного абсцесса отмечено у 6 больных.
Больные получали антибактериальное, дезинтоксикационное, симптоматическое и местное лечение. Антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины I поколения получали в течение 5-7 дней в зависимости от тяжести течения. Дезинтоксикационную терапию проводили в объеме 1-1,5 литра в сутки внутривенным капельным введением физиологического раствора, 5%-й глюкозы с 5%-м раствором аскорбиновой кислоты, гемодеза по 400,0 мл через день. Назначались жаропонижающие препараты, витамины, полоскание рта р-рами натрия гидрокарбоната, риванола, перекиси водорода, фурациллина до 8-10 р/сут, физиопроцедуры.
Больные обследованы в период разгара заболевания (1-5 дни болезни), угасания клинических симптомов (6-9 дни), ранней реконвалесценции (10-14 дни), т.е. перед выпиской, а также через 1 месяц после выписки из стационара. В период угасания клинических симптомов, как правило, состояние больных улучшалось, стихали явления токсикоза, уменьшались местные проявления. В качестве контрольной группы были обследованы 30 здоровых людей - доноры Республиканской станции переливания крови.
Результаты и обсуждение. Интерлейкин -1в. У больных бактериальной ангиной выявлено закономерное повышение уровня содержания интерлейкина -1в с максимальным значением на высоте клинических проявлений, т. е. в первые 5 дней болезни (табл. 1). В периоде угасания клинических проявлений болезни и ранней реконвалесценции происходили постепенное снижение содержания этого провоспалительного цитокина, однако нормализация его уровня в плазме крови наступала через 1 месяц после выписки из стационара, т.е. в периоде поздней реконвалесценции (табл.1).
Таблица 1 - Показатели цитокинового профиля у больных бактериальной ангиной
Исследуемый компонент |
Период исследования |
n |
Xmin-Xmax |
Х±m |
P |
P2 |
ИЛ - 1b (ПГ/мл) |
здор |
30 |
28-60 |
48±1,4 |
|
|
I |
72 |
46-134 |
87±2,1 |
<0,001 |
|
|
II |
65 |
40-124 |
75±2,0 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
58 |
34-118 |
57±2,4 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
43 |
26-84 |
47±1,1 |
>0,05 |
<0,001 |
|
ИЛ - 6 (ПГ/мл) |
здор |
26 |
16-34 |
25±1,1 |
|
|
I |
65 |
24-82 |
47±1,5 |
<0,001 |
|
|
II |
62 |
20-68 |
42±1,3 |
<0,001 |
>0,05 |
|
III |
54 |
18-54 |
36±1,1 |
<0,001 |
<0,05 |
|
IV |
32 |
12-42 |
24±1,4 |
>0,05 |
<0,001 |
|
ИЛ - 4 (ПГ/мл) |
здор |
20 |
6-14 |
12±0,7 |
|
|
I |
40 |
26-62 |
14±1,7 |
<0,001 |
|
|
II |
38 |
15-32 |
27±0,6 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
28 |
10-28 |
18±0,8 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
25 |
6-20 |
14±1,0 |
>0,05 |
<0,001 |
|
ИЛ - 10 (ПГ/мл) |
здор |
30 |
11-20 |
15±0,4 |
|
|
I |
60 |
4-12 |
8±0,1 |
<0,001 |
|
|
II |
54 |
7-14 |
10±0,2 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
51 |
9-18 |
13±0,3 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
30 |
12-20 |
16±0,3 |
>0,05 |
<0,001 |
Примечание: здесь и в таблице 2-4 периоды соответствуют: I - разгару заболевания; II - угасание клинических симптомов; III - ранней реконвалесценции; IV - поздней реконвалесценции. Р - достоверность различия к группе здоровых; Р1 - достоверность различия к предшествующему периоду; Р2 - достоверность различия к среднетяжелой форме; Р3 - достоверность различия к группе больных без осложнения
Сравнительное изучение показателей ИЛ-1в в зависимости от клинических форм проявления ангины обнаружило существенно более высокое значение при фолликулярной и лакунарной ангине (табл.2), чем при катаральной форме, при которой нормализация уровня ИЛ-1в наступает в периоде ранней реконвалесценции. При флегмонозно-некротической форме выявлены более высокие сдвиги в изменении уровня изучаемого цитокина и его нормализация наступал только в периоде поздней реконвалесценции (табл.2).
Таблица 2 - Показатели цитокинового профиля у больных ангиной в зависимости от клинической формы
Клиническая форма |
Период исследования |
ИЛ - 1b (ПГ/мл) |
ИЛ - 6 (ПГ/мл) |
ИЛ - 4 (ПГ/мл) |
ИЛ - 10 (ПГ/мл) |
||||||||
n |
Х±m |
P |
n |
Х±m |
P |
n |
Х±m |
P |
n |
Х±m |
P |
||
Ангина: Катаральная |
Здор. |
30 |
48±1,4 |
|
30 |
25±1,1 |
|
20 |
12±0,7 |
|
30 |
15±0,4 |
|
I |
12 |
62±2,3 |
<0,001 |
10 |
32±1,3 |
<0,001 |
6 |
48±1,0 |
<0,001 |
10 |
12±0,3 |
<0,001 |
|
II |
10 |
57±1,9 |
<0,001 |
10 |
30±1,4 |
<0,001 |
6 |
14±1,3 |
>0,05 |
10 |
14±0,5 |
<0,05 |
|
III |
8 |
50±2,1 |
>0,05 |
8 |
24±1,0 |
>0,05 |
5 |
12±1,0 |
>0,05 |
8 |
16±0,5 |
>0,05 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фолликулярная |
Здор. |
30 |
48±1,4 |
|
26 |
25±1,1 |
|
20 |
12±0,7 |
|
30 |
15±0,4 |
|
I |
25 |
76±1,6 |
<0,001 |
20 |
40±1,3 |
<0,001 |
12 |
28±1,2 |
<0,001 |
20 |
10±0,3 |
<0,001 |
|
II |
24 |
66±1,7 |
<0,001 |
20 |
32±1,3 |
<0,001 |
20 |
24±1,3 |
<0,001 |
20 |
13±0,4 |
<0,001 |
|
III |
18 |
58±1,9 |
<0,001 |
16 |
30±1,1 |
<0,05 |
11 |
18±1,0 |
<0,001 |
16 |
15±0,5 |
>0,05 |
|
IV |
15 |
49±2,2 |
>0,05 |
10 |
25±1,2 |
>0,05 |
8 |
13±0,9 |
>0,05 |
10 |
16±0,6 |
>0,05 |
|
Лакунарная |
Здор. |
30 |
48±1,4 |
|
26 |
25±1,1 |
|
20 |
12±0,7 |
|
30 |
15±0,4 |
|
I |
31 |
84±2,0 |
<0,001 |
24 |
42±1,4 |
<0,001 |
16 |
46±2,1 |
<0,001 |
24 |
9±0,3 |
<0,001 |
|
II |
29 |
73±1,9 |
<0,001 |
22 |
36±1,5 |
<0,001 |
15 |
37±2,0 |
<0,001 |
22 |
11±0,3 |
<0,001 |
|
III |
20 |
68±1,6 |
<0,001 |
20 |
30±1,1 |
<0,05 |
11 |
22±1,6 |
<0,001 |
20 |
13±0,4 |
<0,05 |
|
IV |
17 |
52±2,0 |
>0,05 |
12 |
26±1,2 |
>0,05 |
11 |
16±1,5 |
>0,05 |
12 |
14±0,5 |
>0,05 |
|
Флегмонозно-некротическая |
Здор. |
30 |
48±1,4 |
|
26 |
25±1,1 |
|
20 |
12±0,7 |
|
30 |
15±0,4 |
|
I |
8 |
116±3,1 |
<0,001 |
8 |
56±1,5 |
<0,001 |
6 |
54±2,4 |
<0,001 |
8 |
7±0,4 |
<0,001 |
|
II |
8 |
102±3,4 |
<0,001 |
8 |
48±1,6 |
<0,001 |
6 |
40±2,2 |
<0,001 |
8 |
9±0,4 |
<0,001 |
|
III |
8 |
86±2,9 |
<0,001 |
8 |
44±1,4 |
<0,001 |
6 |
30±2,6 |
<0,001 |
8 |
12±0,5 |
<0,001 |
|
IV |
8 |
72±3,0 |
<0,001 |
8 |
30±1,2 |
<0,05 |
6 |
18±2,0 |
<0,05 |
8 |
14±0,5 |
>0,05 |
Уровень содержания ИЛ-1в в плазме крови зависел также от степени тяжести заболевания и наличия сопутствующей патологии у обследованных больных. Так, более значительные и достоверно выраженные высокие значения уровня ИЛ-1в прослежено у больных с тяжелым течением, чем при среднетяжелой форме заболевания. При легкой форме болезни уровень изучаемого цитокина в периоде ранней реконвалесценции возвращался в пределы нормальных величин (табл.3).
Таблица 3 - Состояние показателей цитокинового профиля в зависимости от тяжести заболевания
Исследуемый компонент |
Период исследования
|
Легкая форма |
Средней тяжести |
Тяжелая форма |
||||||||
ИЛ - 1b (ПГ/мл) |
n |
Х±m |
P |
P2 |
n |
Х±m |
P |
n |
Х±m |
P |
P2 |
|
здоровые |
30 |
48±1,4 |
|
|
30 |
48±1,4 |
|
26 |
48,14 |
|
|
|
I |
10 |
64±1,7 |
<0,001 |
|
50 |
74±1,5 |
<0,001 |
12 |
102±1,8 |
<0,001 |
|
|
II |
10 |
56±1,5 |
<0,001 |
<0,001 |
44 |
66±1,3 |
<0,001 |
12 |
82±2,0 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
8 |
50±1,2 |
>0,05 |
<0,05 |
30 |
54±1,5 |
<0,05 |
12 |
68±2,1 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
8 |
46±1,4 |
>0,05 |
>0,05 |
20 |
50±1,1 |
>0,05 |
10 |
557±1,8 |
<0,01 |
<0,001 |
|
ИЛ - 6 (ПГ/мл) |
здоровые |
30 |
25±1,1 |
|
|
30 |
25±1,1 |
|
26 |
25±1,1 |
|
|
I |
10 |
60±2,1 |
<0,001 |
|
46 |
72±2,2 |
<0,001 |
12 |
80±1,8 |
<0,001 |
|
|
II |
10 |
52±1,3 |
<0,001 |
<0,001 |
32 |
64±1,9 |
<0,001 |
12 |
70±1,9 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
8 |
35±1,2 |
<0,001 |
<0,001 |
30 |
50±1,7 |
>0,05 |
10 |
61±1,7 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
8 |
27±1,1 |
>0,05 |
<0,001 |
10 |
33±1,9 |
<0,05 |
10 |
52±1,9 |
<0,001 |
<0,001 |
|
ИЛ - 4 (ПГ/мл) |
здоровые |
20 |
12±0,7 |
|
|
20 |
12±0,7 |
|
20 |
12±0,7 |
|
|
I |
10 |
18±1,0 |
<0,001 |
|
22 |
47±1,2 |
<0,001 |
8 |
58±1,8 |
<0,001 |
|
|
II |
8 |
16±1,1 |
<0,05 |
<0,001 |
22 |
36±1,5 |
<0,001 |
8 |
46±2,1 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
5 |
12±0,8 |
>0,05 |
<0,001 |
15 |
24±1,8 |
<0,001 |
8 |
23±2,4 |
<0,001 |
>0,05 |
|
IV |
5 |
11±0,9 |
>0,05 |
>0,05 |
12 |
15±2,1 |
>0,05 |
8 |
18±1,8 |
<0,05 |
>0,05 |
|
ИЛ - 10 (ПГ/мл) |
здоровые |
30 |
15±0,4 |
|
|
30 |
15±0,4 |
|
30 |
15±0,4 |
|
|
I |
10 |
12±0,3 |
<0,001 |
|
40 |
9±0,3 |
<0,001 |
10 |
7±0,3 |
<0,001 |
|
|
II |
10 |
14±0,3 |
<0,05 |
<0,05 |
34 |
11±0,3 |
<0,001 |
10 |
9±0,4 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
8 |
15±0,4 |
>0,05 |
>0,05 |
33 |
13±0,4 |
>0,05 |
10 |
12±0,4 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
6 |
16±0,5 |
>0,05 |
>0,05 |
14 |
15±0,5 |
<0,05 |
10 |
14±0,4 |
>0,05 |
<0,05 |
Интерлейкин-6. У больных бактериальной ангиной наблюдались однонаправленные изменения при изучении уровня ИЛ-6 в сыворотке крови. Так, у больных ангиной выявлено существенное возрастание уровня ИЛ-6 в плазме крови с максимальным значением в периоде разгара заболевания и с нормализацией в периоде поздней реконвалесценции (табл.1).
Закономерные изменения содержания интерлейкина-6 в сыворотке крови у больных бактериальной ангиной имел такие же тенденции, что и интерлейкин-1в, т.е. изменения уровня содержания данного цитокина зависели от клинической формы заболевания, степени тяжести болезни и наличия сопутствующих заболеваний (табл.2-4).
Таблица 4 - Показатели цитокинового профиля у больных ангиной в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний
Исследуемыйкомпонент |
Период исследо вания
|
Ангина без сопутствующих заболеваний |
Ангина с сопутствующими заболеваниями |
|||||
ИЛ - 1b (ПГ/мл)
|
n |
Х±m |
P |
n |
Х±m |
P |
P3 |
|
здоровые |
30 |
48±1,4 |
|
30 |
48±1,4 |
|
|
|
I |
60 |
82±2,6 |
<0,001 |
12 |
94±2,8 |
<0,001 |
<0,001 |
|
II |
54 |
73±2,4 |
<0,001 |
12 |
85±2,6 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
46 |
55±2,2 |
<0,05 |
12 |
64±2,0 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
28 |
47±1,7 |
>0,05 |
12 |
55±1,9 |
<0,01 |
<0,001 |
|
ИЛ - 6 (ПГ/мл)
|
здоровые |
26 |
25±1,1 |
|
26 |
25±1,1 |
|
|
I |
52 |
44±2,3 |
<0,001 |
12 |
56±2,5 |
<0,001 |
<0,001 |
|
II |
50 |
40±2,1 |
<0,001 |
12 |
47±2,3 |
<0,001 |
<0,01 |
|
III |
40 |
32±1,5 |
<0,001 |
12 |
41±1,5 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
18 |
24±1,1 |
>0,05 |
12 |
31±1,2 |
<0,01 |
<0,001 |
|
ИЛ -4 (ПГ/мл)
|
здоровые |
20 |
12±0,7 |
|
30 |
12±0,7 |
|
|
I |
30 |
40±1,4 |
<0,001 |
10 |
48±1,8 |
<0,001 |
<0,001 |
|
II |
28 |
22±1,2 |
<0,001 |
10 |
35±1,6 |
<0,001 |
<0,001 |
|
III |
18 |
16±1,0 |
<0,001 |
10 |
24±1,5 |
<0,001 |
<0,001 |
|
IV |
15 |
12±1,0 |
>0,05 |
10 |
18±1,6 |
<0,01 |
<0,001 |
|
ИЛ - 10 (ПГ/мл) |
здоровые |
30 |
15±0,4 |
|
30 |
15±0,4 |
|
|
I |
48 |
9±0,3 |
<0,001 |
12 |
8±0,3 |
<0,001 |
<0,001 |
|
II |
44 |
11±0,3 |
<0,001 |
12 |
9±0,4 |
<0,001 |
<0,01 |
|
III |
39 |
14±0,4 |
>0,05 |
12 |
12±0,4 |
<0,01 |
<0,01 |
|
IV |
18 |
16±0,6 |
>0,05 |
12 |
15±0,4 |
>0,05 |
>0,05 |
Интерлейкин-4. В динамике заболевания бактериальной ангиной отмечено достоверное возрастание уровня этого противовоспалительного цитокина с максимальным значением в периоде разгара заболевания и с нормализацией в периоде реконвалесценции. Закономерные изменения указанного цитокина зависели от клинической формы, степени тяжести заболевания и наличия сопутствующих заболеваний. Так, отмечено более высокие показатели противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у больных с лакунарной и флегмонозной формой заболевания и с наличием осложнения по типу паратонзиллярного абсцесса, а также у больных, протекающих в среднетяжелой и тяжелой формой заболевания.
Интерлейкин-10. Изучение противовоспалительного интерлейкина-10 у больных ангиной выявило достоверное его снижение с максимальным значением на высоте острых проявлений заболевания. В периоде угасания клинических симптомов параллельно улучшению общего состояния, прохождению болей и воспалительного процесса на миндалинах отмечено постепенное повышение уровня исследуемого цитокина с возвращением к норме в периоде ранней реконвалесценции у всех больных при катаральной форме, у части больных с фолликулярной формой заболевания и без сопутствующей патологии. У больных лакунарной формой, части больных фолликулярной и у больных с флегмонозно-некротической формой поражения, а также у лиц с сопутствующими заболеваниями и осложнениями воспалительной природы, нормализация показателей исследуемого цитокина - интерлейкина-10 происходило в периоде поздней реконвалесценции, т.е. через 1-3 месяца после выписки из стационара.
При изучении состояния противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в динамике заболевания гнойных менингитов Э.А. Кашуба с соавт.[4] выявили закономерное снижение данного показателя с максимальным значением на высоте болезни и с нормализацией в периоде полного выздоровления. В то же время, высокие концентрации цитокина ИЛ-10 отметили Н.М. Гюлазян с соавт. [3] при такой острой кишечной инфекции как сальмонеллез.
Цитокины являются медиаторами антиинфекционного иммунитета - продукты кислотного биосинтеза, замещающие отдельные функции иммунокомпетентных клеток в иммунном ответе. При недостаточности цитокинов ИЛ-1в и др. наблюдается супрессия иммунной системы. Индукторами цитокинов являются антигены, митогены, продукты клеточного распада в организме, продукты жизнедеятельности микробов [9,11].
Многие проявления инфекции, вызванных бактериями, связаны с продукцией ИЛ-1в и ИЛ-6. В результате действия провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ФНО-а и др.) в воспалительный процесс активно вовлекаются нейтрофилы. Во время воспаления активизированные нейтрофилы изолируют очаг воспаления и ускоряют заживление раны, воспалительный процесс [9,11]. ИЛ-1в и ФНО-а в очаге воспаления способствуют максимальной противомикробной активности нейтрофилов [8,12].
Интерлейкин-1в представляет собой классический, провоспалительный цитокин и характеризуется широким спектром действия. Он играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета, одним из первых включается в ответную реакцию организма при действии патогенных микроорганизмов [10]. Основной биологической функцией провоспалительных цитокинов являются, как и всей иммунной системы, ограничение распространения патогенного агента, его элиминация, удаление из организма [8]. Однако при определенных условиях(интенсивная, продолжающаяся антигенная стимуляция, дефект любого звена иммунной системы) развивается прогрессирующий патологический процесс, при котором цитокины из фактора защиты могут стать фактором агрессии, негативно сказывающегося на течение заболевания [10].
Такие изменения можно считать закономерными, учитывая биологическую роль ИЛ-1в в элиминации патогенного микроорганизма. ИЛ-1в стимулирует как неспецифические механизмы резистентности, связанные с активацией функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов, так и специфический иммунный ответ[4].
Следует отметить ИЛ-6, как типичный провоспалительный цитокин активирует нейтрофилы и усиливает их функциональную активность [7]. С другой стороны ИЛ-6 подавляет выработку ИЛ-1в и ФНО-а на примере вирусных гепатитов [1,4,12]. Эта особенность ИЛ-6 определяет его двойственную роль в развитии воспаления: являясь по своим эффектам типичным провоспалительным цитокином, он оказывает также противовоспалительное действие, ограничивая выработку других провоспалительных цитокинов. По-видимому это и объясняет его однонаправленное изменение с ИЛ-1в. Повышение уровня ИЛ-1в нейтрализуется повышением ИЛ-6. Биологический смысл этого кажущегося парадоксальным явлением сводится к тому, что ИЛ-6 как бы завершает формирование воспалительного процесса [1,7].
Противовоспалительный ИЛ-4 представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 18-20кД. Основные продуценты ИЛ-4-Тh-2-лимфоциты. Этот цитокина усиливает накопление тучных клеток, вызывает эозинофилию, секрецию Ig G, опосредованный Тh-2 гуморальный иммунитет. Подавляет освобождение цитокинов воспаления (альфа- ФНО, ИЛ-1в, ИЛ-8), простагландинов, продукцию цитокинов Тh-1-лимфоцитами, повышенный уровень наблюдается при аллергических и воспалительных процессах в организме.
Что же касается противовоспалительного цитокина ИЛ-10, то основными продуктами его являются СD4+-Th-2 и CD8+ T-лимфоциты. ИЛ-10 является важным регулятором активности Th- в связи с его способностью подавлять синтез и секрецию цитокинов Th-1-лимфоцитами, активированными моноцитами и NK-клетками. Под влиянием ИЛ-10 у моноцитов наблюдается снижение продукции цитокинов воспаления (ИЛ-1в, ИЛ-6,ФНО-а и др.), микробицидных продуктов кислородного метаболизма и NO, в то же время стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и гуморальный иммунитет [6,8,12,13].
Заключение. У больных бактериальной ангиной выявлено закономерное повышение уровня провоспалительных цитокинов интерлейкина -1в и 6 с максимальным значением в периоде разгара заболевания. В периоде угасания клинических симптомов и ранней реконвалесценции параллельно положительной динамики заболевания наблюдается постепенное снижение их уровня с нормализацией в периоде поздней реконвалесценции, т.е. через 1 месяц после выписки из стационара. Закономерное сдвиги провоспалительных цитокинов ИЛ-1в и ИЛ-6 у больных бактериальной ангиной имеет определенное клинико-диагностическое значение для оценки степени тяжести заболевания, наличия гнойно-воспалительных и деструктивных изменений, наличия сопутствующих заболеваний и полноты выздоровления.
Рецензенты:
Нагоев Б.С., д.м.н., профессор, профессор кафедры инфекционных болезней Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова, г. Нальчик.
Иванова М.Р., д.м.н., профессор, профессор кафедры инфекционных болезней Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова, г. Нальчик.
Библиографическая ссылка
Нагоева М.Х., Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ АНГИНАХ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23625 (дата обращения: 06.02.2025).