Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА ФОРМИРОВАНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ДИСБАЛАНС ЦИТОКИНОВ У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Дзантиева Е.О. 1 Хрипун И.А. 1 Воробьев С.В. 1 Гусова З.Р. 1 Пузырева В.П. 1 Ибишев Х.С. 1 Белоусов И.И. 1 Черный А.А. 1 Коган М.И. 1
1 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России»
Сахарный диабет характеризуется развитием и прогрессией макро- и микрососудистых поражений, одной из причин которых является дисфункция эндотелия. Особую актуальность приобретает вопрос поиска наиболее ранних маркеров дисфункции эндотелия в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Проведена оценка влияния половых гормонов на биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции и уровень провоспалительных цитокинов у больных сахарным диабетом 2 типа. Исследование выявило ухудшение липидного и углеводного обменов у пациентов с возрастным гипогонадизмом. Более высокие уровни резистина, ICAM-1, ФНО-α и ИЛ-6 указывали на ухудшение функции эндотелия и дисбаланс цитокинов, что значительно повышает сердечно-сосудистый риск у мужчин с андрогенным дефицитом и сахарным диабетом 2 типа.
сахарный диабет
возрастной гипогонадизм
тестостерон
эндотелиальная дисфункция
цитокины
ICAM-1
резистин
ФНО-α
ИЛ-6
1. Жукова Л.А., Гуламов А.А., Кузнецов Е.В. Роль процесса обучения больных сахарным диабетом типа 2 принципам самоконтроля и профилактики патологии нижних конечностей // Consilium Medicum. – 2014. – №16 (10). – С. 121–125.
2. Петунина Н.А., Терехова А.Л. Алоглиптин – эффективный и безопасный выбор в терапии сахарного диабета типа 2. // Consilium Medicum. – 2015. – №17 (4). – С.14-19.
3. Роживанов Р.В. Синдром гипогонадизма у мужчин // Ожирение и метаболизм. – 2014.– №2. – С.30-34.
4. Татарченко И.П., Позднякова Н.В., Дудукина Е.А., Морозова О.И. Комплексная оценка эпизодов ишемии и вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа // Кардиология. – 2007. – №4. – C. 28-31.
5. Colosia A.D., Palencia R., Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a systematic literature review // Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. – 2013. – №6. – P. 327–338.
6. Lee S.H. // Am. J. Nephrol. – 2004. №4. – P. 410-414.
7. Maggio M., Lauretani F., Ceda G.P. et al. Association between hormones and metabolic syndrome in older Italian men // J.Am.Geriatr. Soc. – 2006. Vol. 54. № 12. – P. 1832–1838.
8. Miranda T. Schram, Nish Chaturvedi, Casper Schalkwijk, et al. Vascular Risk Factors and Markers of Endothelial Function as Determinants of Inflammatory Markers in Type 1 Diabetes // Diabetes Care. – 2003. Vol. 6. – P. 2165–2173.
9. Ruggiero D., Paolillo S., Ratta G.D., Mariniello A., Formisano T., Pellegrino A.M., Filardi P.P. Endothelial function as a marker of pre-clinical atherosclerosis: assessment techniques and clinical implications // Monaldi Arch. Chest. Dis. – 2013. V. 80, №3. – P. 106–110.
10. Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT. Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes // Diabetes Care. – 2002. Vol. 25. – P. 2159-1264

Мировая распространенность сахарного диабета (СД) 2 типа, как хронического неинфекционного заболевания, приобрела масштабы пандемии. В 2013 году от причин, связанных с СД, в мире умерли 5,1 млн человек. Ассоциированные с диабетом и его осложнениями заболеваемость, снижение качества жизни и смертность определяют исключительную значимость мер, направленных на предупреждение развития СД в целом и его контроль. По неутешительным прогнозам Международной федерации диабета, к 2035 г. численность пациентов с СД 2 типа увеличится еще на 55% [2].

Хорошо известно, что течение СД характеризуется развитием и прогрессией макро- и микрососудистых поражений [1]. Показано, что у пациентов с СД обнаруживается быстропрогрессирующая форма атеросклеротических изменений, причиной которой является дисфункция эндотелия [3]. Так, исследования последних 25 лет показали, что эндотелий – это не пассивный барьер между органами и тканями, а активный орган, дисфункция которого является патогенетическим компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний и СД. Эндотелий активно участвует в реализации воспалительных реакций, аутоиммунных процессов, развитии тромбозов, сепсиса и др [9]. На сегодняшний день понимание этого феномена является принципиально важным и значимым подходом к решению проблемы предупреждения и лечения СД и его осложнений, приводящих к значительному снижению качества жизни, инвалидизации и преждевременной смерти пациентов с этим заболеванием.

Сегодня активно обсуждается вопрос влияния половых гормонов на функцию эндотелия. Известно, что снижение уровня тестостерона (Т) у мужчин приводит к развитию эректильной дисфункции, непосредственно связанной с нарушением функции эндотелия сосудов кавернозных тел [10]. Изучено и влияние андрогенного дефицита на поражение других органов-мишеней, ведущее за собой развитие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, тромбофлебита и др. С другой стороны, ряд исследований показывает, что повышенный риск кардиометаболических осложнений и прогрессирующее развитие андрогенного дефицита имеют патогенетическую связь с цитокиновым дисбалансом [4]. Цитокины, являясь эндогенными биологически активными медиаторами, регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность клеток и процессы их апоптоза. В настоящее время висцеральное ожирение, встречающееся у больных с СД в 90% случаев [5], расценивается как результат хронического воспаления в жировой ткани. Различные маркеры хронического воспаления, такие как С-реактивный белок, цитокины интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), молекулы межклеточной адгезии - ICAM, е-селектин и др. повышаются в плазме крови и, возможно, являются предикторами дальнейших кардиоваскулярных событий.

Принимая во внимание сложный, многофакторный генез и прогрессирующий характер метаболических осложнений у больных СД, не вызывает сомнений необходимость поиска ранних маркеров нарушения биохимической активности эндотелия и дисбаланса провоспалительных цитокинов.

Целью исследования являлась оценка влияния половых гормонов на биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции и уровень провоспалительных цитокинов у больных СД 2 типа.

Материалы и методы.

В исследовании принимали участие 88 мужчин в возрасте 40-65 лет с СД 2 типа (средний возраст - 53,0±6,4 года). Протокол исследования был одобрен Локальным Независимым Этическим Комитетом (ЛНЭК) при Ростовском Государственном медицинском университете. Все пациенты до выполнения процедур исследования подписали форму информированного согласия, одобренную ЛНЭК.

У всех обследуемых определяли антропометрические показатели: рост, массу тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) – с дальнейшим расчетом индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ, а также измеряли артериальное давление (АД). У пациентов производили забор крови из локтевой вены утром натощак после 12-ти часового голодания с последующим определением лабораторных показателей углеводного и липидного обмена (уровень гликемии натощак, гликированный гемоглобин (HbA1C), липидограмма), а также измерением уровня общего Т. В качестве биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции изучали концентрации ICAM-1, VCAM-1, p-селектина, e-селектина, резистина, определяли уровни провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6 в сыворотке крови.

Для исследования биохимических показателей использовали анализатор Bayer ADVIA 1650, Siemens (Германия). Исследование общего Т производили иммуноферментным методом с использованием тест систем “Elisa” компании DRG Diagnostics (Германия).

Все пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и уровню АД. В первую группу вошли 47 пациентов с нормальным уровнем Т без клинических симптомов гипогонадизма, во вторую - 41 мужчина с возрастным гипогонадизмом. Группы были сформированы в соответствии с диагностическим критериями возрастного гипогонадизма, рекомендованными Европейской Ассоциацией Урологов 2015.

Все переменные были проверены на нормальность распределения по критерию Колмогорова-Смирнова. Параметрические данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (М±SD). Параметрические данные анализировались с использованием критерия Стьюдента. Непараметрические данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартиля Me [LQ; UQ]. Непараметрические данные были проанализированы с использованием теста Манна — Уитни для двух независимых групп. Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ Статистика 11. Результаты считали статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты.

Анализ полученных данных показал, что пациенты с возрастным гипогонадизмом имели достоверно более высокий ИМТ, ОТ и ОБ. Кроме того, уровни HbA1c, триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) были статистически выше у пациентов второй группы (табл. 1). Это указывает на ухудшение контроля углеводного и липидного обменов в условиях андрогенного дефицита.

Табл.1. Показатели углеводного и липидного обменов.

Критерий

Группа 1

Группа 2

Р критерий

ИМТ, кг/м2

30,0 [22,7; 33,1]

31,5 [29,5; 36,9]*

0,023

ОТ, см

107,0 [101,0; 115,0]

111,5 [102,0; 127,0]*

0,049

ОБ, см

108,0 [102,5; 115,0]

115,0 [108,0; 120,0]*

0,047

САД, мм.рт.ст

139,0 [130,0; 151,0]

141,0 [136,0; 150,0]

0,329

ДАД, мм.рт.ст

84,0 [80,0; 91,0]

83,0 [79,0; 92,0]

0,692

ОХ, ммоль/л

5,4 [4,9; 6,9]

5,7 [4,7; 6,3]

0,088

ТГ, ммоль/л

1,7 [1,2; 2,3]

2,0 [1,6; 3,0]*

0,031

ЛПВП, ммоль/л

1,4 [1,3; 1,6]

1,5 [1,4; 1,6]

0,091

ЛПОНП, ммоль/л

0,7 [0,6; 1,0]

0,9 [0,7; 1,4]*

0,034

HbA1C, %

7,5 [6,3; 9,3]

8,4 [7,0; 11,7]*

0,049

Примечание: * - статистическая значимость различий между группами ≤ 0,05

Наше исследование не выявило статистически значимых различий в концентрациях e-селектина, р-селектина и VCAM-1 между двумя группами. Это может отражать незначительное влияние низких концентраций Т на данные маркеры эндотелиальной дисфункции. Полученные нами данные отличаются от результатов крупного проспективного исследования EURODIAB, в котором принимали участие больные СД 1 типа, где было показано, что именно уровни воспалительных маркеров VCAM-1 и e-селектина были связаны с показателями дисфункции эндотелия [8].

В тоже время, во второй группе выявили достоверно более высокие уровни резистина (р = 0,01) и ICAM-1 (р = 0,04) по сравнению с первой группой (рис.1 и 2). Так, у пациентов с дефицитом Т уровень резистина был на 17%, а ICAM-1 на 29,5% выше, чем у эугонадных мужчин с СД 2 типа.

Анализ содержания провоспалительных цитокинов выявил, что сывороточный уровень ФНО-α был достоверно выше на 44,3% у мужчин с возрастным гипогонадизмом по сравнению с пациентами без андрогенного дефицита (рис. 3). Имеются данные о том, что ФНО-α у больных СД 2 типа может приводить к развитию инсулинорезистентности [6], которая способствует прогрессированию заболевания и развитию сосудистых осложнений.

Кроме того, сывороточные уровни ИЛ-6 были выше (р=0,01) на 42,6% у пациентов с возрастным гипогонадизмом по сравнению с пациентами с нормальным уровнем Т (рис. 4). Это может говорить о тесной связи между уровнем данного цитокина и Т. Учитывая то, что ИЛ-6 активирует процессы липолиза в висцеральной жировой ткани, а также способствует прогрессирующему развитию жирового гепатоза и системного атеросклероза [7], можно расценивать повышение показателя ИЛ-6 как предиктор метаболических осложнений.

 

Выводы

Дефицит Т у мужчин с СД 2 типа связан с биохимическими процессами, отражающими наличие эндотелиальной дисфункции.

Одновременное повышение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции и провоспалительных цитокинов указывает на вероятность возрастания сердечно-сосудистого риска у мужчин с дефицитом половых гормонов и СД 2.

Выявление значительно повышенной концентрации резистина, ICAM-1, ФНО-α, ИЛ-6 у больных с СД 2 типа и дефицитом половых гормонов может служить основой для изучения их роли в качестве предикторов развития сердечно-сосудистых заболеваний и других сосудистых осложнений на ранней стадии их формирования.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда, в рамках гранта № 14-25-00052.

Рецензенты:

Яковлев А.А., д.м.н., профессор, зав.кафедрой гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону;

Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, зав.кафедрой внутренних болезней №2 с основами физиотерапии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Дзантиева Е.О., Хрипун И.А., Воробьев С.В., Гусова З.Р., Пузырева В.П., Ибишев Х.С., Белоусов И.И., Черный А.А., Коган М.И. ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА ФОРМИРОВАНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ДИСБАЛАНС ЦИТОКИНОВ У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23526 (дата обращения: 25.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074