В различных странах мира, в том числе и в России, рак ободочной кишки является одним из наиболее частых заболеваний онкологической природы. Так, по данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется около 800 тысяч новых случаев заболевания колоректальным раком, и в Российской федерации диагностируют около 57 тыс. новых случаев выявления указанной патологии. В структуре онкологической заболеваемости, колоректальный рак прочно занимает 2-3е места [6].
К настоящему моменту четко определены молекулярно-клеточные механизмы онкогенной трансформации клеток, развития опухолевой прогрессии при неоплазиях различной локализации, в том числе и при колоректальном раке [1, 4].
Учитывая тот факт, что в процессе онкогенной трансформации клеток различной морфофункциональной организации происходит активация протоонкогенов, обеспечивающих детерминацию факторов роста, их рецепторов или пострецепторных передатчиков, а также блокаторов контактного ингибирования пролиферации [5]. Часть протоонкогенов обеспечивает кодирование блокаторов запрограммированной гибели клеток.
Общие закономерности канцерогенеза находят отражение в молекулярно-клеточных механизмах развития рака толстой кишки (РТК). Так, у 45-50% больных РТК установлено развитие мутаций генов K-ras и N-ras, кодирующих белки-рецепторы различных факторов роста, что приводит к расстройству трансдукционных сигналов с клеточной мембраны в ядро клетки. В развитии РТК важная роль отводится мутации супрессирующего гена р-53, что приводит к потере контроля над процессами пролиферации. В большинстве первичных опухолей РТК (84,5%) выявлена первичная экспрессия В-катенина, что коррелирует с внутрисосудистой инвазией и малигнизированными клетками [2].
Установлено, что инвазия опухолевых клеток при злокачественных новообразованиях толстой кишки в значительной мере определяет активность матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9), обеспечивающих разрушение внеклеточного матрикса и клеточных базальных мембран.
В связи с вышеизложенным очевидно, что одним из ведущих патогенетических факторов опухолевой прогрессии, приводящих к появлению инвазивных свойств у малигнизированных клеток и развитию метастазирования, является нарушение структуры и функций сосудистой стенки, как в местах первичного формирования опухоли, так и в отдаленных структурах. Указанная точка зрения находит аргументацию в одном из клинических проявлений различных онкологических заболеваний - синдроме Труссо. Последний, как известно, характеризуется индукцией тромбогенных свойств эндотелия и ослаблением тромборезистентности сосудов при онкологических заболеваниях [3].
До настоящего момента оставались в значительной мере неизученными закономерности системных паранеопластических расстройств при РТК, в частности роль эндотелиальной дисфункции и связанных с ней нарушений коагуляционного потенциала крови в развитии процессов метастазирования опухолевых клеток. Между тем, установление патогенетической взаимосвязи развития эндотелиальной дисфункции и расстройств коагуляционного потенциала крови в динамике аденокарциномы ободочной кишки, позволит в значительной мере расширить диапазон прогностических и диагностических критериев метастазирования опухолевого процесса.
Цель исследования
Установление патогенетической взаимосвязи, а также диагностической и прогностической значимости развития эндотелиальной дисфункции, нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и коагуляционного потенциала крови при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки на локальных и местно-распространенных стадиях заболевания.
Материал и методы исследования
В соответствии с поставленной целью проведена комплексная клинико-лабораторная оценка 60 онкологических больных, находящихся на стационарном лечении в клинике хирургии и онкологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД» в период с 2013 по 2015 гг.
Первая группа наблюдения включала 30 пациентов с локальными (T1-2N0M0) стадиями аденокарциномы ободочной кишки, вторая группа - 30 пациентов с местно-распространенными (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в) N1-2M0) стадиями указанной патологии. Группу контроля составили 30 пациентов без клинически выраженных проявлений какой-либо патологии. Группы исключения составили пациенты с сопутствующими или предшествующими онкологическими и аллергическими заболеваниями, эндокринопатиями, декомпенсированными формами висцеральной патологии.
Рандомизация групп обеспечивалась на основе традиционного комплекса клинико-лабораторного обследования онкологических больных, включающего: осмотр, пальпацию, ультразвуковое исследование брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, ирригоскопию, колоноскопию, цитологическое исследование.
У наблюдаемого контингента больных на различных стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки исследовали показатели коагулограммы (МНО, протромбиновый индекс, АЧТВ-тест, тромбиновое время, фибриноген) с использованием фотометрического метода на аппарате «Autoclot». Содержание в крови Р-селектинов, Е-селектинов, молекул клеточной адгезии (SICAM) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе МД-6000. Уровень провоспалительных цитокинов в крови IL 1, TNF альфа определяли на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» (Москва), с использованием иммуноферментных тест систем, основанных на «сэндвич» - варианте твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы производителя ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург). Все исследования проводились однократно в момент поступления больного в стационар, до проведения какой-либо терапии.
Степень распространенности неоплазии оценивали в соответствии с последней классификацией TNM [7]
Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica for Windows (версия 6.0) с помощью общепринятых методов статистического анализа, позволивших определить критерии достоверности Стьюдента, расчет средней арифметической. Достоверными считали различия при Р< 0,05, Р< 0,01, Р< 0,001.
Результаты исследования и их обсуждение
Как оказалось, уже на начальных (локальных T1-2N0M0) стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки отмечалось резкое повышение содержания в крови Р, Е-лектинов и молекул клеточной адгезии (SICAM) (табл. 1). Касаясь изменений цитокинового профиля крови, следует отметить увеличение содержания TNF-α и Il-1. Параллельно отмечались гиперкоагуляционные сдвиги в коагулограмме- увеличивалось тромбиновое времени и уровень содержания фибриногена (табл. 2).
Таблица 1
Изучаемые показатели |
Контрольная группа |
Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки |
||||||
Локальные стадии заболевания (T1-2N0M0) |
Местно-распространенные стадии заболевания (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0) |
|||||||
n |
M±m |
N |
M±m |
P |
N |
M±m |
P |
|
МНО (0.85-1,25) |
30 |
1,19±0,81 |
30 |
1.15±0.52 |
Р>0,05 |
30 |
0.74±0.87 |
Р>0,05 Р1>0,05 |
Протромбиновый индекс (90-105%) |
30 |
100,6±0.75
|
30 |
115,6±3,34 |
Р<0,05 |
30 |
88,3±1.37 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
АЧТВ-тест (25-35 сек.) |
30 |
28.6±0,70 |
30 |
27,9±0,74 |
Р>0,05 |
30 |
27,5±0,71 |
Р>0,05 Р1>0,05 |
Тромбиновое время (15-17 сек) |
30 |
15,43±0,15 |
30 |
16,17±0,21 |
Р>0,05 |
30 |
18,08±0,14 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Фибриноген (2-4 г/л) |
30 |
3,06±0,16 |
30 |
5,23±0,17 |
Р1<0,05 |
30 |
1,67±0,12 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Тромбоциты (*109 /л)
|
30 |
265,6±10,22 |
30 |
251,4±10,09 |
Р>0,05 |
30 |
181,5±8,11 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
TNF-α (пг/мл)
|
30 |
12,5±0,61 |
30 |
16,7±0,79 |
Р<0,001
|
30 |
18,4±0,71 |
Р<0,001 Р1<0,05 |
IL-1 (пг/мл) |
30 |
17,7±0,75 |
30 |
20,9±0,87 |
Р<0,05 |
30 |
23,2±1,02 |
Р<0,001 Р1>0,05 |
Примечание
Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;
Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям у больных с локальными стадиями этой же формы патологии.
Метно-распространенные стадии (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0) аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки характеризовались усугублением нарушения структуры эндотелия, о чем свидетельствовало еще большее увеличение содержания адгезивных молекул - Р, Е-селектинов в крови а также SICAM. Указанные нарушения коррелировали с прогрессирующим увеличением содержания в крови IL-1 а также TNF-α. Фаза гиперкоагуляции у данного контингента больных сменялась гипокоагуляционными расстройствами проявляющимися уменьшением протромбинового индекса, увеличением тромбинового времени и уменьшения уровня фибриногена.
Таблица 2
Показатели содержания в крови адгезивных молекул эндотелия у больных аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки
Изучаемые показатели |
Контрольная группа |
Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки |
||||||
Локальные стадии заболевания (T1-2N0M0) |
Местно-распространенные стадии заболевания (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0) |
|||||||
n |
M±m |
N |
M±m |
P |
N |
M±m |
P |
|
Р-селектин 36-262 (нг/мл) |
30 |
203,4±7,97 |
30 |
214,7±3,.34 |
Р>0,05 |
30 |
293,5±13, 4 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Е-селектин 1-75 (нг/мл) |
30 |
41,9±1,9
|
30 |
64,6±2,6 |
Р<0,001
|
30 |
219,4±5,3 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
SICAM 130-400 (нг/мл) |
30 |
316,8±4,3 |
30 |
414,5±9,5 |
Р<0,001
|
30 |
438,5±6,3 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Примечание
Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;
Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям у больных с локальными стадиями этой же формы патологии.
Выводы:
1) Впервые у пациентов с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки проведена комплексная клинико-лабораторная оценка ряда интегративных показателей коагуляционного потенциала крови, уровня адгезивных молекул в крови, ряда цитокинов, позволившая установить их патогенетическую взаимосвязь.
2) Развитие гиперкоагуляционных сдвигов у больных раком восходящего отдела ободочной кишки на локальных стадиях (T1-2N0M0) сочеталось с увеличением содержания в крови адгезивных молекул (Р, Е-селектинов, SICAM) а также повышенным содержанием в крови уровня провоспалительных цитокинов (Il1, TNF-α).
3) Развитие начальных этапов метастазирования при местно-распространенных (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0) стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки формировалось на фоне прогрессирования эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствовало дальнейшее возрастание уровня Р, Е-селектинов, SICAM в крови, обнаруживающей параллелизм с гипокоагуляционными сдвигами и дальнейшим возрастанием уровня провоспалительных цитокинов.
Рецензенты:
Моррисон В.В., д.м.н., профессор кафедры патологической физиологии им. А.А. Богомольца ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;
Попова Т.Н., д.м.н., профессор кафедры хирургии и онкологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.
Библиографическая ссылка
Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Агабеков А.И., Бизенкова М.Н. ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И СОСТОЯНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ПОТЕНЦИАЛА КРОВИ КАК ОБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ ИНИЦИАЦИИ МАЛИГНИЗАЦИИ КЛЕТОК ПРИ РАКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23289 (дата обращения: 06.02.2025).