Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И СОСТОЯНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ПОТЕНЦИАЛА КРОВИ КАК ОБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ ИНИЦИАЦИИ МАЛИГНИЗАЦИИ КЛЕТОК ПРИ РАКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ

Чеснокова Н.П. 1 Барсуков В.Ю. 1, 2 Агабеков А.И. 1 Бизенкова М.Н. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского Минздрава России»
2 НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД»
В данной работе изучены характер нарушений коагуляционного потенциала и цитокинового профиля крови, их связь с эндотелиальной дисфункцией. Для оценки эндотелиальной дисфункции проведено определение содержания в крови Е, Р-селектинов, молекул клеточной адгезии (SICAM) c использованием иммуноферментного анализа. Для оценки коагуляционного потенциала крови произведен анализ коагулограммы по показателям – МНО, протромбинового индекса, АЧТВ-тест, тромбинового времени, содержания фибриногена с использованием фотометрического метода. О нарушении цитокинового профиля крови судили по изменению содержания в крови интерлейкина -1 (IL-1) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Исследование проведено у 60 пациентов на локальных (T1–2NоMо) и местно-распространенных (T3-4(а,в) NоMо, T3–4(а,в)N1-2Mо) стадиях рака восходящего отдела ободочной кишки, находившихся на лечении в клинике хирургии и онкологии ФПК и ППС на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД» за период с 2012 по 2015 гг. Как оказалось, на локальных стадиях указанной онкопатологии выявлялись гиперкоагуляционные сдвиги, обусловленные активацией внешнего механизма формирования протромбиназной активности и увеличением содержания в крови фибриногена, при этом показатель внутреннего механизма формирования протромбиназы (АЧТВ-тест) не изменялся. Одновременно происходило и нарастание содержания в крови провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-1. Местно-распространенные стадии характеризовались более выраженным нарастанием показателей эндотелиальной дисфункции, а также IL-1 и TNF-α. Фаза гиперкоагуляции у данного контингента больных сменялась коагуляционными расстройствами в виде уменьшения протромбинового индекса, увеличения тромбинового времени и уменьшения уровня фибриногена.
коагуляционный потенциал крови.
эндотелиальная дисфункция
аденокарцинома
1. Абелев, Г. И. На пути к пониманию природы рака. Обзор. / Г. И. Абелев, Т. Л. Эрайзер // Биохимия. – 2008.- Т. 73. - №5. – С. 605-618.
2. Барсуков Ю.А., Черкес В.Л., Алиев В.А. Значение молекулярно-биологических маркеров рака толстой кишки для диагностики, выбора метода лечения и прогноза // Вестник Московского Онкологического Общества. – 2008.- №10.- С. 2-7.
3. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы обшей патологии. Часть 1. Основы обшей патофизиологии. (Учебное пособие для студентов медВУЗов). -СПб.. 1999.-ЭЛБИ, 624 с.
4. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / Под общей ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова.- Саратов: Изд-во: СГМУ, 2011, 600 с.
5. Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста / Б.П. Копнин // Материалы онкологического конгресса. – М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006-С. 99-102.
6. Состояние онкологической помощи населению России в 2008 г. / Под ред. В. И. Чиссова, В.В Старинского, Г.В. Петровой. - М., 2009.-190 с.
7. TNM: Классификация злокачественных опухолей/ Под ред. Л.Х. Собина и др.; пер. с англ. и научн. Ред. А.И. Щёголев, Е.А. Дубова, К.А. Павлов. – М.: Логосфера, 2011.-304 с.

В различных странах мира, в том числе и в России, рак ободочной кишки является одним из наиболее частых заболеваний онкологической природы. Так, по данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется около 800 тысяч новых случаев заболевания колоректальным раком, и в Российской федерации диагностируют около 57 тыс. новых случаев выявления указанной патологии. В структуре онкологической заболеваемости, колоректальный рак прочно занимает 2-3е места [6].

К настоящему моменту четко определены молекулярно-клеточные механизмы онкогенной трансформации клеток, развития опухолевой прогрессии при неоплазиях различной локализации, в том числе и при колоректальном раке [1, 4].

Учитывая тот факт, что в процессе онкогенной трансформации клеток различной морфофункциональной организации происходит активация протоонкогенов, обеспечивающих детерминацию факторов роста, их рецепторов или пострецепторных передатчиков, а также блокаторов контактного ингибирования пролиферации [5]. Часть протоонкогенов обеспечивает кодирование блокаторов запрограммированной гибели клеток.

Общие закономерности канцерогенеза находят отражение в молекулярно-клеточных механизмах развития рака толстой кишки (РТК). Так, у 45-50% больных РТК установлено развитие мутаций генов K-ras и N-ras, кодирующих белки-рецепторы различных факторов роста, что приводит к расстройству трансдукционных сигналов с клеточной мембраны в ядро клетки. В развитии РТК важная роль отводится мутации супрессирующего гена р-53, что приводит к потере контроля над процессами пролиферации. В большинстве первичных опухолей РТК (84,5%) выявлена первичная экспрессия В-катенина, что коррелирует с внутрисосудистой инвазией и малигнизированными клетками [2].

Установлено, что инвазия опухолевых клеток при злокачественных новообразованиях толстой кишки в значительной мере определяет активность матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9), обеспечивающих разрушение внеклеточного матрикса и клеточных базальных мембран.

В связи с вышеизложенным очевидно, что одним из ведущих патогенетических факторов опухолевой прогрессии, приводящих к появлению инвазивных свойств у малигнизированных клеток и развитию метастазирования, является нарушение структуры и функций сосудистой стенки, как в местах первичного формирования опухоли, так и в отдаленных структурах. Указанная точка зрения находит аргументацию в одном из клинических проявлений различных онкологических заболеваний - синдроме Труссо. Последний, как известно, характеризуется индукцией тромбогенных свойств эндотелия и ослаблением тромборезистентности сосудов при онкологических заболеваниях [3].

До настоящего момента оставались в значительной мере неизученными закономерности системных паранеопластических расстройств при РТК, в частности роль эндотелиальной дисфункции и связанных с ней нарушений коагуляционного потенциала крови в развитии процессов метастазирования опухолевых клеток. Между тем, установление патогенетической взаимосвязи развития эндотелиальной дисфункции и расстройств коагуляционного потенциала крови в динамике аденокарциномы ободочной кишки, позволит в значительной мере расширить диапазон прогностических и диагностических критериев метастазирования опухолевого процесса.

Цель исследования

Установление патогенетической взаимосвязи, а также диагностической и прогностической значимости развития эндотелиальной дисфункции, нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и коагуляционного потенциала крови при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки на локальных и местно-распространенных стадиях заболевания.

Материал и методы исследования

В соответствии с поставленной целью проведена комплексная клинико-лабораторная оценка 60 онкологических больных, находящихся на стационарном лечении в клинике хирургии и онкологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД» в период с 2013 по 2015 гг.

Первая группа наблюдения включала 30 пациентов с локальными (T1-2N0M0) стадиями аденокарциномы ободочной кишки, вторая группа - 30 пациентов с местно-распространенными (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в) N1-2M0) стадиями указанной патологии. Группу контроля составили 30 пациентов без клинически выраженных проявлений какой-либо патологии. Группы исключения составили пациенты с сопутствующими или предшествующими онкологическими и аллергическими заболеваниями, эндокринопатиями, декомпенсированными формами висцеральной патологии.

 Рандомизация групп обеспечивалась на основе традиционного комплекса клинико-лабораторного обследования онкологических больных, включающего: осмотр, пальпацию, ультразвуковое исследование брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, ирригоскопию, колоноскопию, цитологическое исследование.

У наблюдаемого контингента больных на различных стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки исследовали показатели коагулограммы (МНО, протромбиновый индекс, АЧТВ-тест, тромбиновое время, фибриноген) с использованием фотометрического метода на аппарате «Autoclot». Содержание в крови Р-селектинов, Е-селектинов, молекул клеточной адгезии (SICAM) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе МД-6000. Уровень провоспалительных цитокинов в крови IL 1, TNF альфа определяли на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» (Москва), с использованием иммуноферментных тест систем, основанных на «сэндвич» - варианте твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы производителя ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург). Все исследования проводились однократно в момент поступления больного в стационар, до проведения какой-либо терапии.

Степень распространенности неоплазии оценивали в соответствии с последней классификацией TNM [7]

Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica for Windows (версия 6.0) с помощью общепринятых методов статистического анализа, позволивших определить критерии достоверности Стьюдента, расчет средней арифметической. Достоверными считали различия при Р< 0,05,  Р< 0,01, Р< 0,001.

Результаты исследования и их обсуждение

Как оказалось, уже на начальных (локальных T1-2N0M0) стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки отмечалось резкое повышение содержания в крови Р, Е-лектинов и молекул клеточной адгезии (SICAM) (табл. 1). Касаясь изменений цитокинового профиля крови, следует отметить увеличение содержания TNF-α и Il-1. Параллельно отмечались гиперкоагуляционные сдвиги в коагулограмме- увеличивалось тромбиновое времени и уровень содержания фибриногена (табл. 2).

Таблица 1

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки

Локальные стадии заболевания (T1-2N0M0)

Местно-распространенные стадии заболевания

(T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0)

n

M±m

N

M±m

P

N

M±m

P

МНО

(0.85-1,25)

30

1,19±0,81

30

1.15±0.52

Р>0,05

30

0.74±0.87

Р>0,05

Р1>0,05

Протромбиновый индекс

(90-105%)

30

100,6±0.75

 

30

115,6±3,34

Р<0,05

30

88,3±1.37

Р<0,001

Р1<0,001

АЧТВ-тест

(25-35 сек.)

30

28.6±0,70

30

27,9±0,74

Р>0,05

30

27,5±0,71

Р>0,05

Р1>0,05

Тромбиновое время (15-17 сек)

30

15,43±0,15

30

16,17±0,21

Р>0,05

30

18,08±0,14

Р<0,001

Р1<0,001

Фибриноген

(2-4 г/л)

30

3,06±0,16

30

5,23±0,17

Р1<0,05

30

1,67±0,12

Р<0,001

Р1<0,001

Тромбоциты

(*109 /л)

 

 

30

265,6±10,22

30

251,4±10,09

Р>0,05

30

181,5±8,11

Р<0,001

Р1<0,001

TNF-α (пг/мл)

 

30

12,5±0,61

30

16,7±0,79

Р<0,001

 

30

18,4±0,71

Р<0,001

Р1<0,05

IL-1 (пг/мл)

30

17,7±0,75

30

20,9±0,87

Р<0,05

30

23,2±1,02

Р<0,001

Р1>0,05

Примечание

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям у больных с локальными стадиями этой же формы патологии.

 

Метно-распространенные стадии (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0) аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки характеризовались усугублением нарушения структуры эндотелия, о чем свидетельствовало еще большее увеличение содержания адгезивных молекул - Р, Е-селектинов в крови а также SICAM. Указанные нарушения коррелировали с прогрессирующим увеличением содержания в крови IL-1 а также TNF-α. Фаза гиперкоагуляции у данного контингента больных сменялась гипокоагуляционными расстройствами проявляющимися уменьшением протромбинового индекса, увеличением тромбинового времени и уменьшения уровня фибриногена.

Таблица 2

Показатели содержания в крови адгезивных молекул эндотелия у больных аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки

Локальные стадии заболевания (T1-2N0M0)

Местно-распространенные стадии заболевания

(T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0)

n

M±m

N

M±m

P

N

M±m

P

Р-селектин

36-262

(нг/мл)

30

203,4±7,97

30

214,7±3,.34

Р>0,05

30

293,5±13, 4

Р<0,001

Р1<0,001

Е-селектин

1-75

(нг/мл)

30

41,9±1,9

 

30

   64,6±2,6

Р<0,001

 

30

219,4±5,3

Р<0,001

Р1<0,001

SICAM

130-400

(нг/мл)

30

316,8±4,3

30

414,5±9,5

Р<0,001

 

30

438,5±6,3

Р<0,001

Р1<0,001

Примечание

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям у больных с локальными стадиями этой же формы патологии.

Выводы:

1)                 Впервые у пациентов с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки проведена комплексная клинико-лабораторная оценка ряда интегративных показателей коагуляционного потенциала крови, уровня адгезивных молекул в крови, ряда цитокинов, позволившая установить их патогенетическую взаимосвязь.

2)                 Развитие гиперкоагуляционных сдвигов у больных раком восходящего отдела ободочной кишки на локальных стадиях (T1-2N0M0) сочеталось с увеличением содержания в крови адгезивных молекул (Р, Е-селектинов, SICAM) а также повышенным содержанием в крови уровня провоспалительных цитокинов (Il1, TNF-α).

3)                 Развитие начальных этапов метастазирования при местно-распространенных (T3-4(а,в) N0M0, T3-4(а,в)N1-2M0) стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки формировалось на фоне прогрессирования эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствовало дальнейшее возрастание уровня Р, Е-селектинов, SICAM в крови, обнаруживающей параллелизм с гипокоагуляционными сдвигами и дальнейшим возрастанием уровня провоспалительных цитокинов.

 

Рецензенты:

Моррисон В.В., д.м.н., профессор кафедры патологической физиологии им. А.А. Богомольца ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;

Попова Т.Н., д.м.н., профессор кафедры хирургии и онкологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.


Библиографическая ссылка

Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Агабеков А.И., Бизенкова М.Н. ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И СОСТОЯНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ПОТЕНЦИАЛА КРОВИ КАК ОБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ ИНИЦИАЦИИ МАЛИГНИЗАЦИИ КЛЕТОК ПРИ РАКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23289 (дата обращения: 18.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074