Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИХ ВАКЦИН

Чепурнова Н.С. 1 Маркелова Е.В. 1 Яковлева Ю.В. 1
1 ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Разработка эффективной вакцины Herpessimplexvirus (HSV) осложняется некоторыми из уникальных характеристик вирусов герпеса. К ним относятся: сложность цикла репликации вируса (т.е., первичный, скрытая и рецидивирующая фазы инфекции); относительно низкое понимание основных эффекторных механизмов иммунитета герпеса, которые контролируют каждую из трех фаз; сложные стратегии иммуносупрессии (например, подавление антигенпрезентирующего механизма – геном ICP47); идентификация защитных антигенов и эпитопов из более чем 84 видов белка, кодируемых геном вируса герпеса. Большинство крупных клинических испытаний HSV-2 вакцины были безуспешными несмотря на многообещающие результаты нескольких вакцин-кандидатов в исследованиях на животных и в начальной фазы испытаний на людях. Они были сосредоточены на использовании рекомбинантных HSV-вирусных эпитопов, таких как gB, gC, gD и gG (субъединичные гликопротеины разных классов), некоторых очищенных специфических пептидов, вирусных ДНК или плазмид, экспрессирующие один или более HSV белки (генетическая иммунизации), а также целых инактивированных/ генетически ослабленных / дефектных по репликации вирусов.
вакцина
вирус простого герпеса
1. Абакарова П.Р. Генитальный герпес: возможности терапии // Гинекология. 2013. Т. 15. № 2. С. 47-50.
2. Абрамова Т.В., Мерцалова И.Б. Новые возможности терапии генитального герпеса // Terramedica. 2012. № 1. С. 26-33.
3. Баринский И.Ф., Ляшенко В.А., Алимбарова Л.М. … [и др.] Экспериментальные подходы к разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем // Иммунология. 2013. Т. 34, № 2. С. 119-122.
4. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Инактивированная дивакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа как средство эффективной иммунопрофилактики рецидивов генитального герпеса // Вопр. вирусол. 2010. Т. 55, № 1. С. 35-40.
5. Баринский И.Ф., Сергеев О.В., Махмудов Ф.Р. … [и др.]. Эффективность применения поливакцины «Витагерпавак» и иммуномодулятора «Гиаферон» в противорецидивной терапии генитального герпеса // Terra Medica. 2013. № 3. С. 12-18.
6. Васильев А.Н. Оценка влияния антиоксидантов на специфическую противовирусную активность интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного в отношении вируса простого герпеса в культуре клеток // Антибиотики и химиотерапия. 2010. № 55. С. 20-25.
7. Венгеровский А.И., Пестерев П.Н., Зуев А.В. … [и др.] Применение препарата Генферон для терапии вирусных урогенитальных инфекций // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, косметологии и пластической хирургии. 2011. № 1(9). С. 9-11.
8. Веретенникова М.А. Современная фармакотерапия герпеса с использованием различных лекарственных форм // Фундаментальные исследования. 2014. № 8. С. 1630-1634.
9. Гомберг М.А., Винаров А.З., Евдокимов В.В. Герпетическая инфекция в урологической практике // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 43. С. 6-9.
10. Егорова О.Н., Балабанова P.M., Лопатина Н.Е. … [и др.] Сравнительная эффективность препаратов «Панавир» и «Ацикловир» в комплексной терапии равматоидного артрита, осложненного герпетической инфекцией // Современная ревматология. 2012. № 2. С. 42-47.
11. Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е., Щубелко Р.В. Индуктор интерферона кагоцел в комплексной терапии герпесвирусных заболеваний // Фарматека. 2014. № 3. С. 23-29.
12. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2006. С. 303.
13. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 40. С. 6-12.
14. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Коваленко А.Л., Ермоленко Е.И. Использование циклоферона в терапии рецидивирующего простого герпеса // Рос. журн. кожных и венерических болезней. Приложение «Герпес». 2010. № 1. С. 18-23.
15. Камбачокова З.А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных герпесвирусными инфекциями // Вестник Башкортостана. 2012. № 3. С. 112-117.
16. Караулов А.В., Юцковский А.Д. Клиническая иммунология в дерматовенерологии и косметологии: монография: Владивосток: Медицина ДВ, 2013. С. 204.
17. Карсонова А.В., Шульженко А.Е., Караулов А.В. Иммунодиагностика нарушений в системе ИФН-А/NK-клетка у пациентов с часто рецидивирующим простым герпесом // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014. № 3. С.27-34.
18. Леплина О.Ю., Желтова О.И., Борисова А.Е. … [и др.] Вакцины на основе дендритных клеток в лечении герпетической инфекции // Вестник Уральской. мед. академ. науки. 2011. № 2/2 (35). С.38-39.
19. Маркелова Е.В., Красницкая А.С., Сайбель А.В., Гапоненко Е.К. Герпетическая инфекция: дискутабельные вопросы диагностики и лечения // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии: мат. X региональной науч.-практ. конф. Владивосток: Мор. гос. ун-т им. Адм. Г.И. Невельского, 2012. – С. 21–25.
20. Молчанов О.Л., Кутуева Ф.Р., Николаева А.Е. Девирс в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса // ConsiliumMedicum. 2012. № 3. С. 40-45.
21. Осипова Л.С., Кононенко И.Я., Сольский С.Я. … [и др.]. Генитальный герпес: особенности течения и лечения в современных условиях // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2012. № 3 (46). С. 137-143.
22. Патент 2011150336/15, 09.12.2011.
23. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты). М.: МЕДэкспресс -информ, 2002. 160 с.
24. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Нагорная А.В., Сотниченко С.А. Особенности клиники и состояния врожденного иммунитета при сочетанных герпесвирусных менингоэнцефалитах у ВИЧ-инфицированных пациентов // Тихоокеанский медицинский журнал. 2014. № 1. С. 82-85.
25. Таха Т.В., Игнатченко О.Ю. Местное применение рибавирина в лечении рецидивирующего генитального герпеса // Русский медицинский журнал. 2012. № 22. С. 1138-1141.
26. Чигвинцева Е., Жулимова Н., Фарленкова Е. Диагностика герпесвирусных инфекций у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе // Врач. 2011. № 7. С. 82-84.
27. Ali M.M., Karasneh G.A., Jarding M.J. … [et al.] A 3-O-Sulfated Heparan Sulfate Binding Peptide Preferentially Targets Herpes Simplex Virus 2-Infected Cells // J. of Virol. 2012. V. 86, № 12. P. 6434-6443.
28. Awasthi, S., Huang J., Shaw C., Friedman H.M. Blocking Herpes Simplex Virus 2 Glycoprotein E Immune Evasion as an Approach To Enhance Efficacy of a Trivalent Subunit Antigen Vaccine for Genital Herpes // J. of Virol. 2014. V. 88, № 15. P. 8421-8432.
29. Bassols J., Moreno J.M., Ortega F. … [et al.] Characterization of Herpes Virus Entry Mediator as a Factor inked to Obesty // Obesity. 2010. V. 18, № 2. P. 239-246.
30. Chentoufi A.A., Kritzer E., Yu D.M. Towards a rational design of an asymptomatic clinical herpes vaccine: the old, the new, and the unknown // Clinical and Developmental Immunol. 2012. V. 25, № 2. Р. 1875-1885.
31. Chiuppesi F., Vannucci L., De Luca A. … [et al.] A lentiviral vector-based, herpes simplex virus 1 (HSV-1) glycoprotein B vaccine affords cross-protection against HSV-1 and HSV-2 genital infections // J. of Virol. 2012. V. 86, № 12. P. 6563-6574.
32. Cortesi R., Ravani L., Rinaldi F. … [et al.] Intranasal immunization in mice with non-ionic surfactants vesicles containing HSV immunogens: a preliminary study as possible vaccine against genital herpes // International Jounal of Phamaceutics. 2012. V. 44092. P. 229-237.
33. Dasgupta G., Chentoufi A.A., Nesburn A.B. … [et al.] New concepts in herpes simplex virus vaccine development: notes from the battlefield // Expert. Rev. Vaccines. 2009. V. 8(8). P. 1023-1035.
34. Dhankani V., Kutz J.N., Schiffer J.T Herpes Simplex Virus-2 Genital Tract Shedding Is Not Predictable over Months or Years in Infected Persons // J. PLOS Comput Biol. 2014. V. 10, № 11. e1003922.
35. Dropulic L.K., Cohen J.I. The challenge of developing a herpes simplex virus 2 vaccine // J. Expert Review of Vaccines. 2012. V. 11, № 12. Р. 1429-1440.
36. Gorander S., Ali H.M., Lindqvist M. … [et al.]. Glycoprotein G of herpes simplex virus 2 as a novel vaccine antigen for immunity to genital and neurological disease // J. of Virology. 2012. V. 86, № 14. P. 7544-7553.
37. Guerrero W.R., Dababneh H., Hedna S. … [et al.]. Vessel wall enhancement in herpes simplex virus central nervous system vasculitis // Journal of Clinical Neuroscience. 2013. V. 20. Issue 9. P. 1318-1319.
38. Mahajan B.B., Dhawan M., Singh R. Herpes genitalis – Topical zinc sulfate: An alternative therapeutic and modality // Indian Journal of Sexually Transmitted Diseases and AIDS. 2013. V. 34, № 1. P. 32-34.
39. Malvy D., Ezzedine K., Lancon F. … [et al.]. Epidemiology of orofacial herpes simplex virus infections in the general population in France: results of the HERPI-MAX study // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2007. V. 21, № 10. P. 1398-1403.
40. Mendy А., Vieira E.R., Gasana J. Seropositivity to herpes simplex virus type 2, but not type 1 is associated with premature cardiovascular diseases: a population-based cross-sectional study // Atherosclerosis. 2013. V. 231. Issue 1. P. 18-21.
41. Mundle S.T., Hernandez H., Hamberger J. … [et al.]. High-purity preparation of HSV-2 vaccine candidate ACAM529 is immunogenic and efficacious in vivo // PLOS ONE. 2013. V. 8. P. e57224.
42. Pan M., Wang X., Liao J. … [et al.]. Prediction and identification of potential immunodominant epitopes in glycoproteins B, C, E, G, and I of herpes simplex virus type 2 // Clinical and Developmental Immunology. V. 2012. Article ID 205313, 8 P.
43. Scoberne M., Cadin R., Lee A. … [et al.]. An adjuvanted herpes simplex virus 2 subunit vaccine elicits a T cell response in mice and is an effective therapeutic vaccine in guinea pigs // J. of Virol. 2013. V. 87, № 7. P. 3930-3942.
44. Sgaier S.K., Mony P., Jayakumar S. … [et al.]. Prevalence and correlates of Herpes Simplex Virus-2 and syphilis infections in the general population in India // Sex. Transm. Infect. 2011. V. 87. Р. 94-100.
45. Shin H., Iwasaki A. A vaccine strategy protects against genital herpes by establishing local memory T cells// J. Nature. 2012. V. 491, № 7424. Р. 463-467.
46. Shin H., Iwasaki A. Generating protective immunity against genital herpes // J. Trends Immunol. 2013. V. 34, № 10. Р. 487-494.
47. Stanfield B.A., Stahl J., Chouljenko V.N. … [et al.] A Single Intramuscular Vaccination of Mice with the HSV-1 VC2 Virus with Mutations in the Glycoprotein K and the Membrane Protein UL20 Confers Full Protection against Lethal Intravaginal Challenge with Virulent HSV-1 and HSV-2 Strains //J. PLOS One.2014. V. 9, № 10. 10.1371/journal.pone.0109890.
48. Uyangaa Е., PatilА.М., EoS.K. Prophylactic and Therapeutic Modulation of Innate and Adaptive Immunity Against Mucosal Infection of Herpes Simplex Virus // J. Immune Network. 2014. V. 14, № 4. Р. 187-200.
49. Wang J., Zeng W., Hu P. … [et al.] Treatment of human hepatocellular carcinoma by the oncolytic herpes simplex virus G47delta // J. Cancer Cell International. 2014. V. 14, № 1. P. 83-92.
50. Zheng M.C., Conrady C.D., Ward J.M. Comparison of the host immune response to herpes simplex virus 1 (HSV-1) and HSV-2 at two different mucosal sites // J. of Virol. 2012. V. 86, № 13. P. 7454-7458.

В мире проживает более 1 блн. человек, инфицированных Herpessimplexvirus (HSV) - 1 и 2, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [49]. Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. В 85-90 % случаев первичная инфекция протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в  виде клинической инфекции [38].  Около 1 млрд человек - одна шестая часть населения мира, инфицированы ВПГ-2 типа [29]. Генитальный герпес (ГГ) занимает 3-е место среди инфекций, передаваемых половым путем, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам [19]. Рост числа этого заболевания среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира, у мужчин и женщин распространенность ВПГ-2 возрастает с увеличением возраста пациентов [25; 24; 16; 23; 43]. Вирусы герпеса обладают уникальными свойствами, оказывая непосредственное цитопатическое, тератогенное или мутагенное действие [15; 2; 7; 25]. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция  ассоциирована со многими соматическими болезнями. Рецидивы заболевания HSV являются основным фактором повышенного риска развития слепоты, энцефалита, сахарного диабета 2 типа, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. васкулопатий (в связи с увеличением продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии сосудов), болезни Альцгеймера [28; 36; 39].

Терапия больных HSV индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления. Целью этиопатогенетической терапии ГГ является прекращение выделения вируса из мочеполовых органов и предотвращение распространения инфекции [10]. Согласно клиническим рекомендациям стандартом фармакотерапии пациентов с ГГ является эпизодическая или супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами, высокая эффективность которых в терапии различных форм герпесвирусных инфекций доказана многочисленными исследованиями [9; 20; 1; 17]. Однако стали появляться работы, свидетельствующие об увеличении резистентности к лечению ацикловиром [22; 6; 13]. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных  факторов иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма, и монотерапия противовирусными препаратами не позволяет достигать желаемых результатов [11]. Большинство авторов считают, что лечение герпетической инфекции должно быть комплексным: этиологическим и патогенетическим, с использованием комбинации различных лекарственных средств с различным механизмом действия как в остром периоде (первичная инфекция или рецидив), так в периоде реконвалесценции и в межрецидивном периоде [14; 9; 18; 20; 1; 8; 11].

Вакцинопрофилактика является более эффективной стратегией профилактического подхода, направленной на снижение заболеваемости генитальным герпесом [37; 47], хотя ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, не оправдали себя [8; 45].

Попытки разработки вакцины против HSV были предприняты еще в 1930 году. Вакцины были оценены как профилактические и терапевтические. Профилактические вакцины предотвращают заражение HSV-2-инфекцией и/или допускают развитие заболевания, в то время как терапевтические вакцины минимизируют тяжесть заболевания и/или предотвращают рецидивы HSV у уже инфицированных лиц. По мнению многих ученых, усилия должны, в первую очередь, сосредоточиться на развитии профилактических вакцин, пока не будет больше изучена  биология и иммунология реактивации [34]. Терапевтические вакцины уменьшают число латентных копий ДНК  HSV в ганглиях и способность уклонения HSV от иммунного ответа организма, стимулируют  усиление CD8+ и CD4+  Т-клеточных ответов, систему комплемента и образование нейтрализующих антител в месте развития инфекции [34]. Поэтому большинство существующих вакцин полагаются на нейтрализующие антитела [44], которые способны индуцировать совершенно другие типы иммунных реакций, в том числе местный ответ В-клеток, для того, чтобы защитить организм человека от вируса герпеса при условии достаточной концентрации антител [45].

Большое количество исследований было направлено на развитие эпитоп-опосредованной Т-клеточной вакцины против герпеса, которая основана на идентификации и включении иммуногенных эпитопов Т-клеток, которые бы подавили вирус [29]. H. Shinetal. (2012) описывает  стратегию создания вакцины «primeandpull»: обычная парентеральная вакцинация для выявления системного Т-клеточного ответа и забор активированных Т-клеток с применением хемокинов для создания долгосрочных пулов, которые опосредуют защитный иммунитет [44]. В 2013 году H. Shin с соавт. провели профилактические испытания вакцины против HSV-2. Две субъединичные вакцины, направленные против любого HSV-2 гликопротеина B и D (Хирон) или гликопротеина D (Herpevac, GSK) в одиночку. Ученые выявили, что обе вакцины стимулируют Th1 ответ [45].

Следуя концепции, которая определяет генитальный герпес как воспалительное состояние, опосредованное провоспалительными цитокинами и хемокинами [26], была разработана стратегия вакцинации «простое хемокиновое притяжение». Это  альтернатива прямой иммунизации половых путей, которая устанавливает надежный, длительный иммунитет (до 12 недель) с минимальным местным воспалением. Местное применение хемоаттрактантов стимулирует  приток (выход) Т-клеток и формирует долгосрочные пулы Т-клеток в периферических тканях, в результате чего сначала генерируются стойкие системные клеточные иммунные ответы, которые затем перенаправляются в половые пути [44]. S. Goranderetal. (2012)  испытывали зрелую форму гликопротеина G (MGG-2) HSV-2 для иммунизации мышей в виде моноварианта, либо в сочетании с адъювантной вакциной CpG, после чего была проведена провокация: во влагалище была введена летальная доза штамма HSV-2. Установлено, что рассматриваемая сочетанная вакцина может явиться перспективной для иммунизации людей [35]. Другое исследование было посвящено изучению эпитопов гликопротеинов HSV-2, которые обнаруживали на плазматических мембранах клеток, и выступали в качестве антигенных структур для клеточных  и гуморальных реакций. Таким образом, только пять эпитопов показали высокую антигенность, это позволило стимулировать выработку антител к HSV-2 у мышей, что было подтверждено экспериментальным путем [41].

В исследовании F. Chiuppesietal. (2012) оценивалась вакцина  HSV-1 gB1 против HSV-1 и HSV-2   у мышей. Ученые заключили, что  вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализующих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100 % особей от HSV-1  и 75 % особей от HSV-2 [30]. Важно отметить, что вакцинация  предотвратила смерть 83 % животных, инфицированных HSV-2 такой дозой, которая убила 78 % невакцинированных особей [30].  Другой кандидат  вакцины состоит из 32 синтетических пептидов, полученных из конъюгированного  HSV с белками теплового шока человека 70 (hsp70) (Agenus). Эта вакцина вызывает продукцию IFNγ и Т-клеточные реакции, она безопасна и хорошо переносима для человека [45].

В качестве терапевтического средства также целесообразно применение G2 пептида, который способен  выполнять роль молекулы доставки, уменьшать цитотоксичность в отношении здоровых клеток и оказывать противовирусное действие. G2 пептид предотвращает прикрепление вируса и его слияние с клетками хозяина, тем самым уменьшая его проникновение, а также подавляет передачу вирионов от клетки к клетке и образование бляшек,  индуцированных HSV [26].  

Североамериканские ученые разработали высокоочищенную версию вакцины против HSV-2 ACAM529, которая может быть применима  в вакцинировании людей [40]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностно-активных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-пептиды для иммунизации  мышей против HSV [31]. R. Cortesietal. (2013) пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме, кроме того, интраназальная иммунизация везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от HSV-2.

M. Skoberne et al. (2013) оценивали вакцину GEN-003/MM-2 по ее способности индуцировать широкий спектр иммунного ответа у мышей и терапевтическую эффективность  HSV-2 у инфицированных морских свинок. GEN-003 состоит из HSV-2 гликопротеина D2 (GEN-0032TMR340)  и укороченной формы полипептида 4 (ICP4383-766), соединенной с матрицей М-2 (ММ-2). Вакцинация мышей GEN-003/MM-2 привела к значительному сокращению как распространенности, так и тяжести повреждений у HSV-2 инфицированных морских свинок. Авторами сделаны выводы о возможной роли иммунотерапевтической вакцинации GEN-003/MM-2 в качестве жизнеспособной альтернативы противовирусных препаратов в лечении и контроле генитального герпеса [42].

Ряд исследований  MahajanB.B. et. al. (2013) подтвердили эффективность Zn2 + в подавлении вирусов герпеса. Местное применение 4 % сульфата цинка (ZnSO4) оказывает эффективное терапевтическое воздействие (образование корок в течение 1-3 дн.; полное заживление в течение 6-12 дн.) не только для лечения генитального герпеса, но и для предотвращения рецидивов и продления ремиссии, без каких-либо побочных эффектов, что было доказано с помощью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [37].

Более новый подход получения вакцины из инактивированных субъединиц основан на попытке сгенерировать сбалансированный ответ Т-клеток и антител посредством использования Т-клеточных эпитопов, полученных из белка ICP4 и антител, продуцируемых на гликопротеин gD-2, в сочетании с фирменным адъювантом Matrix-M [46].

Рекомбинантная CJ9-gD вакцина вызывает сильные защитные иммунные ответы против первичной и рецидивирующей HSV-инфекций половых органов и подавляет степень латентной инфекции [47]. Синтетические агонисты TLR2,3,7 и 9 разработаны для активации врожденного иммунного ответа, тем самым увеличивая порог инфекции или ослабляя текущие эпизоды [47].

Вакцины из гликопротеина С HSV-1 (С1) и гликопротеина С HSV-2 (С2) используются в комбинации, как субъединичные антигены (gD1 и gD2), предотвращающие уклонение вируса от иммунных ответов, опосредованных  компонентом комплемента C3b, который приводит к нейтрализации вируса, лизису инфицированных клеток и повышению В- и Т-клеточных реакций (двухвалентные субъединичные вакцины С2 / gD2 обеспечили  лучшую защиту от регулярных эпизодов HSV-2, чем одновалентные, особенно в присутствии человеческого комплемента, на моделях животных)  [27].

Попытки создания живой ослабленной вакцины против HSV были сосредоточены на «конструировании» ослабленных вирусов, которые могли бы генерировать более стойкую активацию гуморальных и клеточных иммунных реакций и сводить к минимуму потенциальную вирулентность патогенов в организме человека [46]. В ходе эксперимента на мышах был сконструирован мутантный вирус VC2 с делециями в пределах генов, кодирующих гликопротеин K (gК) и белок UL20, который эффективно реплицируется в инфицированных клетках в пробирке. Одна такая внутримышечная вакцинация вирусом VC2 (при высокой инфекционной дозе - 107 БОЕ) обеспечила надежный гуморальный и клеточно-опосредованный иммунный ответ, поэтому ей присвоена 100 % защита от летального интравагинального заражения вирусами HSV-1 (McKrae) и HSV-2 (G) типов. Более того, показано, что VC2 выявляет чужеродные антигены и может обеспечить сильный адъювантный эффект, который вызывает генерацию защитных адаптивных иммунных ответов слизистых оболочек против других передаваемых половым путем патогенов, таких как ВИЧ и хламидиоз [46]. 

Сенсационная публикация J. Wangetal. (2014) гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47(∆)delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в  опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%) [48].

«Витагерпавак» (г. Москва) впервые разработана в России (в мировой практике подобного рода вакцин - нет), представляет собой лиофилизированный инактивированный антиген вируса простого герпеса 1 и 2 типов, выращенного на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки - Vero B, разрешенных ВОЗ в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Десятилетний опыт применения вакцины «Витагерпавак» для внутрикожного введения в целях профилактики рецидивов герпетической болезни, свечевой вакцины по оригинальной прописи на территории Российской Федерации выявил высокую эффективность специфической профилактики рецидивов ХГИ [3]. Максимальное сохранение генетической последовательности ДНК - вируса в вакцине «Витагерпавак» обеспечивает высокую специфическую активность вакцины. Вакцина, разработанная в ФГБУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН и прошедшая клинические испытания, используется в лечебной практике с 1985 г. Ранее производство препарата осуществлялось на Одесском предприятии бакпрепаратов, с 1994 г. - и в Институте вакцин и сывороток Минздрава России (Санкт-Петербург), а с 2005 г. - в Москве фирмой «Витафарма». Курс вакцинации состоит из 5 внутрикожных инъекций 0,2 мл препарата с интервалом 1 неделя. С целью профилактики рецидивов инфекции проводят два курса вакцинации в год в период отсутствия острых проявлений вирусного заболевания  [4]. Однако специалисты наблюдают также отсутствие эффекта от применения вакцины «Витагерпавак». К примеру, исследователями было отмечено наличие слабовыраженного терапевтического эффекта или его отсутствие при лечении герпетической инфекции у довольно широкого диапазона пациентов от 11,6 %-42,5 % даже на фоне подготовительной противовирусной терапии, кроме того, рецидивы наблюдали у 41,0 %-52,5 % пациентов через 6 месяцев после вакцинотерапии [5; 13]. Таким образом, представленные данные неоднозначны, что требует дополнительного изучения механизмов влияния вакцины «Витагерпавак» на герпетическую инфекцию.

Интересными в клиническом плане являются противогерпетические вакцины на основе дендритных клеток. Так, Останин А. А. и соавт. (2011) опубликовали патент RU(11) 2 485 962(13) C1 [21], в котором представлены результаты исследования аутологичных IFN-α индуцированных дендритных клеток, нагруженных рекомбинантным антигеном вируса герпеса, которые вводят больному подкожно 2 курсами в комбинации с препаратом рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта, что позволило уменьшить число рецидивов и выраженность клинических проявлений герпесвирусной инфекции за счет индукции эффективного антиген-специфического клеточного иммунного ответа. Заявляемый способ иммунотерапии был применен у 7 больных с орофациальной локализацией герпесвирусной инфекции. Лечение проводили на фоне полной отмены противовирусных препаратов и каких-либо других иммуномодуляторов. У больных регистрировалось достоверное уменьшение числа обострений. При этом у 3 пациентов в период 6-месячного наблюдения не было зарегистрировано ни одного обострения, а у 4-х, имевших рецидивы, обострения протекали в более легкой форме с меньшей площадью высыпаний и менее выраженной интоксикацией [18]. Следует сделать вывод, что предлагаемый способ лечения и профилактики герпетической инфекции является весьма перспективным и требует дополнительных исследований.

Таким образом, мнения ученых о ключевом звене успешности вакцин расходятся: одни считают  таковым гуморальные иммунные реакции (HSV - нейтрализующие антитела), а другие - клеточный иммунитет (CD4+ и CD8+  Т-клетки), имеющиеся вакцины-кандидаты могут послужить основой для дальнейших клинических исследований.

Рецензенты:

Беседнова Н.Н., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова», г. Владивосток;

Хотимченко Ю.С., д.м.н., профессор, директор Школы биомедицины ФГОУ ВПО «Дальневосточный федеральный университет» Министерства образования Российской Федерации, г. Владивосток.


Библиографическая ссылка

Чепурнова Н.С., Маркелова Е.В., Яковлева Ю.В. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИХ ВАКЦИН // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=22629 (дата обращения: 22.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074