Хроническая сердечная недостаточность - (ХСН) является одним из заключительных этапов сердечно-сосудистого континуума, а также осложнением большинства болезней сердца. ХСН - состояние, сопровождающееся значительным ухудшением качества и сокращением продолжительности жизни [44]. Распространенность ее достаточно высока: по данным эпидемиологических исследований в Российской Федерации оценка заболеваемости ХСН насчитывает - 8,9 % взрослого населения [1, 3]. Кроме того, распространенность ХСН увеличивается с возрастом, от 1 % людей в возрастной группе от 50 до 59 лет, и до 10 % тех, кому более 80 лет [13, 28]. При высокой распространенности это состояние сопряжено с большими затратами на лечение, что связано, в первую очередь, с частыми госпитализациями: по результатам программы EuroHeartFailuresurvey 40 % госпитализаций пациентов с ХСН обусловлены ее декомпенсацией [11]. 25 % выписанных пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) повторно возвращаются в больницу уже через 30 дней, 44 % - через 60 дней, и половина - через полгода.
О серьезности проблемы говорит и тот факт, что, как показало Фрамингемское исследование, пятилетняя выживаемость после появления симптомов ХСН составляет всего 25 % у мужчин и 38 % у женщин [25]. Вместе с тем, в немногочисленных исследованиях говорится о сложностях ведения больных с сердечной недостаточностью, в т.ч. трудностях постановки диагноза и ошибочной тактике лечения пациентов с неподтвержденной в конечном итоге ХСН [18].
Для диагностики СН необходимо наличие характерных симптомов и жалоб, а также объективных доказательств того, что они связаны с повреждением сердца. Если при низкой фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) диагноз не вызывает затруднений, то при ФВ>50 % алгоритм диагностики СН включает комплекс лабораторно-инструментальных методов исследования (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХОКГ), рентгенография грудной клетки и т.д.). Кроме того, наиболее распространенные симптомы и жалобы (главным образом, одышка) низко специфичны и встречаются при других заболеваниях, что не исключает гипердиагностику [1, 17, 26]. Тем не менее, одышка в сочетании с любой сердечно-сосудистой патологией позволяет предполагать наличие ХСН и используется в качестве, так называемых, «мягких» критериев в эпидемиологических исследованиях. Так, в Российских исследованиях ЭПОХА-ХСН и ПРЕМЬЕРА показана довольно большая распространенность ХСН (8,9 % в популяции Европейской части РФ и до 70 % у кардиологических пациентов) [2, 3]. Вместе с тем, еще в исследованиях 90-х годов было показано, насколько некорректен диагноз, основанный на симптомах, и в первую очередь - у женщин, пожилых пациентов и больных с избыточным весом [13, 38].
Практически все симптомы и клинические признаки, даже «классическая триада» -одышка, отеки ног и влажные хрипы в легких, не говоря уже об утомляемости и сердцебиении, нередко встречаются и при других заболеваниях или нивелируются проводимым лечением, что делает их малочувствительными и низкоспецифичными для диагностики СН [15].
В связи с этим, значительные усилия кардиологической научной общественности направлены на поиск и изучение новых, перспективных биомаркеров для ранней диагностики СН и стратификации риска. Важным аспектом, стимулирующим получение новых данных по сердечным маркерам, является и тот факт, что использование дорогостоящих трудоемких методов исследования для постановки диагноза ХСН (или для дифференциальной диагностики с альтернативной патологией), таких как доплер-эхокардиография, рентгенография, однофотонная эмиссионная томография миокарда с нагрузкой, эргоспирометрия, катетеризация правых отделов сердца, не всегда может быть информативным у пациентов с сохраненной фракцией выброса и отсутствием клинической картины ХСН или ее периодичностью [47]. Клиническая значимость повышения или снижения уровня отдельных нейрогормональных маркеров и их трактовка у пациентов с ХСН продолжает изучаться.
Согласно Рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (ОССН, РКО и РНМОТ, четвертый пересмотр, 2013 г.) натрийуретические пептиды представляют собой золотой стандарт среди сердечных биомаркеров. Секреция в крови натрийуретических гормонов - семейства пептидов, возрастает при органических поражениях сердца, а также при повышении гемодинамической нагрузки на сердце (например, при фибрилляции предсердий, тромбоэмболии легочной артерии), а также при ряде внесердечных состояний (например, при почечной недостаточности) [31, 12, 19]. Содержание натрийуретических гормонов также повышается с возрастом, но может быть низким у лиц с ожирением или гипотиреозом [45]. Нормальное содержание натрийуретических гормонов при отсутствии предшествующего лечения фактически исключает значимое поражение сердца, что делает необязательным проведение ЭХОКГ. У больных с разным началом симптомов используются разные пороговые значения. При остром начале симптомов или резком их нарастании для исключения СН уровень мозгового натрийуретического гормона (BNP) должен быть менее 100 пг/мл. При постепенном начале симптомов для исключения СН уровень BNP должен быть менее 35 пг/мл. Таким образом, оказалось, что чувствительность и специфичность тестов на BNP при постепенном начале симптомов СН ниже, чем при остром начале [29, 30, 34]. В настоящее время в рандомизированных клинических испытаниях, посвященных перспективности данного маркера, были получены весьма противоречивые результаты [37]. BNP и предшественник мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) не могут служить маркерами ремоделирования сердца и фиброза, хотя и коррелируют с уровнями металлопротеиназ крови [7]. В этой связи для определения более точного прогноза у больных с ХСН целесообразно как сочетанное использование известных биомаркеров, так и поиск новых. Одним из таких маркеров может стать копептин.
Копептин - С-концевой фрагмент (из 39 аминокислот) предшественника аргинина-вазопрессина. Копептин отражает продукцию вазопрессина, являясь суррогатным маркером уровня вазопрессина в крови и более тонким маркером острого эндогенного стресса по сравнению с кортизолом. Ряд исследований показали прогностические возможности копептина у пациентов с СН[33]. Исследование BACH показало, что копептин является предиктором неблагоприятного прогноза - смерти и повторных госпитализаций у пациентов с СН [32]. В другом исследовании, включающем 340 пациентов с ХСН, уровень копептина возрастал с функциональным классом (ФК) СН, свидетельствуя о неблагоприятном прогнозе у больных со II и III ФК ХСН. В данном исследовании, копептин продемонстрировал себя как более чувствительный маркер по сравнению с BNP и NT-proBNP [8,31].
Другим биомаркером со сходной прогностической характеристикой в отношении СН является адреномедуллин (АМ) - вазоактивный пептид, относящийся к семейству, связанному с геном кальцитонина. Выделяют две формы АМ: зрелую активную и промежуточную форму (MR-проAM), которая является более стабильной фракцией. І. Szokodi с соавторами [42] показали, что АМ повышает сократимость миокарда через циклические аденозинмонофосфат (цАМФ) независимые механизмы, подтверждая, его роль, как эндогенного инотропного пептида. Гипоксия и образование цитокинов при ишемической болезни сердца (ИБС), так же как напряжение миокарда (shearstress) при артериальнойгипертензии (АГ) и ХСН, вызывает секрецию АМ клеткамисосудов [14]. Продемонстрировано, что АМ как аутокринный или паракринный фактор (или оба) вовлекается в развитие гипертрофии миокарда и регуляцию функции сердца. Тканевая концентрация АМ и экспрессия его мРНК увеличиваются у крысс гипертрофией миокарда и ХСН [36]. Показано, что сердечные фибробласты секретируют АМ в большем количестве, чем кардиомиоциты (КМЦ). Эти данные подтверждают, что АМ может участвовать в ремоделировании сердца, посредством ингибирования синтезаколлагена в сердечных фибробластах.
Khan S. с соавторами показали роль MR-про-AM в прогнозировании смертности и развитии ХСН после острого ИМ, сравнивая содержание MR-про-AM в плазме крови с плазменным уровнем NT-proBNP [14]. Отмечено, что увеличение MR-про-AM и NT-proBNP были существенными независимыми предикторами смерти при ХСН, наряду с такими показателями как возраст, пол, уровень креатинина и инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе. Причем, данные MR-прo-AM позволяли проводить дополнительно стратификацию риска у пациентов с уровнями NT-proBNP выше средних значений. У пациентов с ХСН продемонстрировано повышение содержания АМ в плазме крови пропорционально степени тяжести ХСН [35], что может быть связано с увеличением объема плазмы и/или активации симпатической нервной системы. Данные экспериментальных и предварительных клинических исследований свидетельствуют о том, что АМ может быть не только важным биохимическим маркером оценки тяжести ХСН, но и прогностическим показателем [20].
Одним из главных нейроэндокринных маркеров, вырабатываемых эндотелием, является эндотелии-1, при этом в отличие от других эндотелинов, он может синтезироваться также в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, тканевых базофилах [10]. Образованиеэндотелина-1 начинается с неактивного полипептидного предшественника - препроэндотелина, который после отщепления олигопептидных фрагментов превращается в «большой эндотелин» (Big-эндотелин). В свою очередь, из Big-эндотелина в результате ограниченного протеолиза под действием эндотелинпревращающего фермента образуется непосредственно эндотелин-1 [9]. Синтезэндотелина-1 осуществляется в эндотелиоцитах, как на их поверхности, так и внутри клеточной мембраны, а также на поверхности ГМК сосудов. Эндотелин-1, действуя на рецепторы гладких мышц сосудов, вызывает их сокращение и рост, и, аутокринно/паракринным способом воздействуя на эндотелиальные клетки, стимулирует выработку вазодилататоров, стимулирующих факторов роста -NO и простациклина [40]. Известно, что вазоконстрикторный и метаболические (в том числе, хроно-и инотропные) эффекты эндотелина-1, а также потенцирование им роста и дифференцировки клетокреализуются путем взаимодействия с двумя типами рецепторов-А и В. При этом оба типа рецепторов экспрессируются в КМЦ. Повышение концентрацииэндотелина-1 в сыворотке крови при хронической СН было обнаружено в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях. Так, было показано, что при СН, развившейся вследствие кардиомиопатии или других причин, экспрессияэндотелина-1 в миокарде значительно превышала нормальный уровень [43]. Предполагают, что потеря положительного инотропного эффекта у больных с терминальными стадиями СН может быть обусловлена значительным снижением плотности рецепторов эндотелина типа А на поверхности КМЦ. При этом уровень эндотелина-1 в сыворотке крови положительно коррелировал с функциональным классом СН [27].
Новый нейроэндокринный маркер - мелатонин изучался с момента его открытия А. Лернером с соавторами в 1958 году как гормон шишковидной железы. Только в 2003 году, в ряде исследований была продемонстрирована причастность мелатонина к регуляции сердечно-сосудистой системы, артериального давления, сократимости миокарда [39]. Первоначально считалось, что гормон синтезируется исключительно в эпифизе, однако есть указания на наличие экстрапинеального мелатонина, который образуется в различных органах, а также синтезируется и в самом сердце [41]. Мелатонин, как оказалось, - эффективный акцептор свободных радикалов. Он действует синергически с другими антиоксидантами, стимулируя синтез супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы [5]. Мелатонин реализует свои эффекты через рецептор-зависимые и рецептор-независимые механизмы. Рецепторы мелатонина принадлежат к суперсемейству трансмембранных доменов, которые передают сигнал внутриклеточно через G-протеины. КМЦ и эндотелий сосудов являются «мишенью» для мелатонина и экспрессирует оба вида рецепторов (МТ1 и МТ2) [22]. Расширение кровеносных сосудов опосредуется через MT2 рецепторы, в то время как МТ1-зависимая активация приводит к вазоконстрикции [16]. Мелатонин обладает мощным антиадренергическим эффектом. Показано, что мелатонин значительно снижает уровень как изопротеренол, так и форсколин-индуцированной цАМФ, что также способствует его кардиопротективному действию [21]. Снижение уровня мелатонина было выявлено при АГ, ИБС, ИМ и сердечной недостаточности [46, 23]. На сегодняшний день известно, что мелатонин полезен сердцу своими антиоксидантными и сосудорасширяющими эффектами [6]. По мнению исследователей, МТ2-рецептор-опосредованная вазодилатация является эндотелийзависимой и реализуется путем повышения синтеза оксида азота, стимуляцией ацетилхолина и/или ингибированием эффектов норадреналина [5]. Нарушения секреторной активности периферических звеньев синтеза мелатонина, а также изменение чувствительности МТ2-рецепторов в миокарде может играть важную патогенетическую роль в прогрессировании СН.
Ряд исследований показали, что у пациентов с тяжелой СН(ФК II-IIIпо NYHA) ночная секреция мелатонина в крови отрицательно коррелирует с NT-proBNP. Полагают, что уменьшение концентрации мелатонина может быть результатом торможения его синтеза из-за активации нейрогормональных систем при ХСН (особенно гиперактивности адренергической системы) [24]. В работе Girotti L. в 2003 г. продемонстрировано, что уровень мелатонина сульфата в моче у больных с ХСН в среднем в 3 раза ниже, чем у здоровых обследуемых [23]. При этом отмечено отсутствие статистически значимых различий между уровнем мелатонина сульфата в моче у пациентов с острой и хронической СН. Таким образом, снижение уровня мелатонина у пациентов с ХСН, вероятно, может играть важную роль в ее ранней диагностике.
В настоящее время большое внимание продолжает уделяться поиску новых нейроэндокринных факторов, участвующих в регуляции тканевого гомеостаза, а также процессов репаративных гистогенезов в сердце. В патогенетическом континууме появление клинических симптомов СН представляется как заключительная и необратимая стадия сформировавшегося патологического процесса, когда резервы компенсаторных механизмов организма оказываются недостаточными и перепрограммирование транскрипции генома, прежде всего в КМЦ, уже необратимо [10]. Понимание патогенеза СН выдвигает в качестве необходимости выявление более ранних ее признаков, т.е. диагностирование СН до возникновения ее клинических симптомов, и выбор новых системных терапевтических мишеней. Диагностика возникающей СН реальна, по-видимому, лишь на основе биомаркеров нового поколения. Даже выявление начала ухудшения эхокардиографических показателей может оказаться запоздалым для успешного противостояния прогрессированию СН [4].
Таким образом, изучение новых перспективных сердечных биомаркеров для выявления пациентов с ХСН на ранней бессимптомной стадии, а также для динамической оценки эффективности лечения и прогноза СН является актуальной задачей. Можно предположить, что на основании новых данных по изучению эффективности нейроэндокринных биомаркеров - копептина, адреномедуллина, эндотелина-1 и мелатонина, будет разработана перспективная скрининговая мультимаркерная панель, которую можно будет использовать в клинической практике в качестве стандарта для ранней диагностики, оценки прогноза и эффективности лечения пациентов с ХСН.
Рецензенты:
Сайфутдинов Р. И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России, г. Оренбург;
Галин П. Ю., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России, г. Оренбург.
Библиографическая ссылка
Лискова Ю.В., Столбова М.В., Стадников А.А. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ МАРКЕРЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=22604 (дата обращения: 21.11.2024).