Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Боева О.И. 1 Колесников В.Н. 2 Иваненко А.С. 1 Краснов А.Ю. 2 Булгакова Н.Е. 1 Щеглова Е.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

2 ГБУЗ Ставропольского края «Ставропольская краевая клиническая больница»

В открытое сравнительное исследование были включены 73 больных ИБС в возрасте 41 – 75 лет (средний возраст 55±7,1 года; 82,2% мужчин) без клапанной патологии сердца и предшествующей мерцательной аритмии, госпитализированных с целью выполнения коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Целью исследования явилось изучение влияния Омегавена на риск развития пароксизмов фибрилляции предсердий продолжительностью более 30 секунд и других осложнений в раннем послеоперационном периоде после хирургической реваскуляризации миокарда. Основную группу составили 33 пациента, которым выполняли внутривенные инфузии эмульсии Омегавена в дозе 100 мл в сутки однократно в первые 5-7 дней после оперативного вмешательства. Группу сравнения составили 40 пациентов, не получавших Омегавен. У пациентов основной группы достоверно реже возникали пароксизмы послеоперационной фибрилляции предсердий (9,1% против 32,5%, р<0,01) и другие жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости (25,0% против 6,1%, р<0,01), отмечено статистически значимое сокращение продолжительности послеоперационного периода (14,1 ± 2,21 против 22,9 ± 3,82 суток, р<0,05). Снижение относительного риска развития фибрилляции предсердий в данной группе составило 72%. В исследовании не было отмечено побочных эффектов, свойственных Омегавену. Полученные данные позволяют рекомендовать применение Омегавена с целью профилактики фибрилляции предсердий в раннем послеоперационном периоде хирургической реваскуляризации миокарда.

Статья в формате PDF

167 KB

Омегавен

витамин Е

омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

профилактика

послеоперационная фибрилляция предсердий

коронарное шунтирование

1. Панов А.В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике фибрилляции предсердий после хирургической реваскуляризации миокарда // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – № 3. – С. 26-30.

2. Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России»: Справочник. М.:ЮБМ Медика Рус, 2014. – С. Б874.

3. Calò L. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial // Journal of the American College of Cardiology. – 2005. – Vol. 45. – № 10. – P. 1723-1728.

4. Cao H. Omega-3 fatty acids in the prevention of atrial fibrillation recurrences after cardioversion: a meta-analysis of randomized controlled trials // Internal Medicine. – 2012. – Vol. 51. – P. 2503-2508.

5. Guo X.-Y. Omega-3 fatty acids for postoperative atrial fibrillation: alone or in combination with antioxidant vitamins? // Heart, Lung and Circulation – 2014. – Vol. 23. – № 8. – P. 743-750.

6. Hall J.A. The (n-3) fatty acid dose, independent of the (n-6) to (n-3) fatty acid ratio, affects the plasma fatty acid profile of normal dogs // Journal of Nutrition. – 2006. – Vol. 136. – P. 2338-2344.

7. Heidt M. C. Beneficial effects of intravenously administered N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a prospective randomized study // The Thoracic and Cardiovascular Surgeon. – 2009. – Vol. 57. – P. 276–280.

8. Kumar S. Effects of chronic omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation on human atrial electrophysiology // Heart Rhythm. – 2011. Vol. – № 8. – P. 562-568.

9. Maesen B. Postoperative atrial fibrillation: amaze of mechanisms // Europace. – 2012. – Vol. 14. – P. 159-174.

10. Metcalf R. G. Effects of fish-oil supplementation on myocardial fatty acids in humans // Am J Clin Nutr. – 2007. – Vol. 85. – P. 1222-1228.

11. Mozaffarian D. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. / D. Mozaffarian, J. H. Wu. // The American Journal of Cardiology. – 2011. – Vol. 58. – P. 2047-2067.

12. Rodrigo R. Prevention of atrial fibrillation following cardiac surgery: Basis for a novel therapeutic strategy based on non-hypoxic myocardial preconditioning // Pharmacology & Therapeutics. – 200. – Vol. 118. – № 1. – P. 104-127.

Цель исследования - изучение влияния внутривенного введения ПНЖК и токоферола в составе препарата Омегавен на риск развития фибрилляции предсердий и других осложнений в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования у пациентов без клапанной патологии сердца и предшествующей мерцательной аритмии.

Материал и методы

В открытое рандомизированное сравнительное исследование были включены 73 больных ИБС в возрасте 41 - 75 лет (средний возраст 55±7,1 года; 82,2% мужчин), госпитализированных с целью выполнения плановой прямой реваскуляризации миокарда. Критериями исключения являлись документированные эпизоды мерцательной аритмии в анамнезе, митральный стеноз, протезированные клапаны сердца, а также наличие противопоказаний к применению Омегавена.

Перед оперативным вмешательством всем пациентам выполняли лабораторное и инструментальное обследование в необходимом объеме, в том числе коронароангиографию. В исследуемой выборке поражение передней нисходящей артерии выявлено у 64 (87,7%) пациентов, правой коронарной артерии - у 53 (72,6%), огибающей артерии - у 52 (71,2%). Поражение трёх и более коронарных сосудов зарегистрировано у 34 (46,6%) пациентов. Постоянную кардиотропную лекарственную терапию до поступления в стационар получал 61 (83,6%) пациент, в том числе β-адреноблокаторы - 53 (72,6%), ингибиторы ренин-ангиотензинальдостероновой системы - 48 (65,8%), нитраты - 54 (73,97%), статины - 29 (39,7%) больных.

Операция хирургической реваскуляризации миокарда проводилась в условиях искусственного кровообращения (ИК). Объем оперативного вмешательства зависел от степени поражения коронарного русла. Эхокардиографические показатели в динамике после оперативного вмешательства существенно не изменились, ФВ ЛЖ снизилась с 53,5±6,8% до 51,1±7,6%.

В основную группу вошли 33 пациента, которым выполняли внутривенные инфузии эмульсии Омегавена в дозе 100 мл в сутки однократно в первые 5-7 дней после оперативного вмешательства. Омегавен - жировая эмульсия для парентерального питания на основе высокоочищенного рыбьего жира, содержащая комплекс преимущественно ω-3 и ω-6 полиненасыщенных жирных кислот, 0,150-0,296 г dl-α-токоферола ацетата и ряд дополнительных ингредиентов (фосфолипиды яичного желтка, глицерол и др.) [2]. Средняя суточная доза Омегавена составила 1-2 мл/кг массы тела, что соответствовало 100-200 мг рыбьего жира/кг. Препарат вводили путем инфузии в центральную или периферическую вену. Скорость инфузии не превышала 0,5 мл/кг/ч, что соответствовало 50 мг рыбьего жира/кг массы тела в час. Размер и биологические свойства липидных глобул, вводимых с Омегавеном, идентичны таковым для физиологических хиломикронов в крови. Во время инфузии жировой эмульсии определяли содержание триглицеридов в сыворотке, которое не должно было превышать 3 ммоль/л во избежание метаболической перегрузки. Осуществляли регулярный контроль уровня глюкозы крови, кислотно-основного состояния, водно-электролитного баланса, общеклинического анализа крови, а также времени кровотечения при необходимости.

Группу сравнения составили 40 пациентов, не получавших Омегавен, сопоставимых с больными основной группы по полу, возрасту, клинико-анамнестическим характеристикам, эхокардиографическим параметрам, получаемой медикаментозной терапии и интраоперационным характеристикам (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика и эхокардиографические параметры обследованных

* - данные представлены в виде (M±σ), ** - данные представлены в виде n (%).

Сокращения: ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, АПФ - ангиотензин превращающий фермент, КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка, КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка, ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка, МЖПд - межжелудочковая перегородка в диастолу.

Первичной конечной точкой считали развитие пароксизмов фибрилляции предсердий продолжительностью более 30 секунд в течение 7-10 дней после оперативного вмешательства, вторичной - развитие других фатальных и нефатальных послеоперационных осложнений, а также длительность госпитализации.

Статистический анализ выполняли при помощи IBM SPSS Statistics 21. Для оценки характера распределения количественных признаков применяли тест Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении признаки представляли в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±σ), межгрупповые различия оценивали при помощи однофакторного дисперсионного анализа с вычислением критерия Фишера. В случае ненормального распределения данные представляли в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (Q1-Q3)), различия между группами анализировали при помощи U критерия Манна-Уитни. Качественные признаки представляли в виде абсолютного значения и доли в процентах. При сравнении долей использовали критерий χ² Пирсона и точный критерия Фишера. Для оценки влияния лечения Омегавеном на вероятность развития конечных точек вычисляли относительный риск (ОР) с определением 95% доверительного интервала и снижение относительного риска (СОР). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Послеоперационная фибрилляция предсердий развилась у 16 (21,9%) пациентов. При этом частота ПОФП в основной группе была в 3,6 раза меньше, чем в группе сравнения (9,1% против 32,5%, р<0,01). Все пароксизмы были тахисистолическими со средней частотой желудочковых сокращений 131,7±13,2 удара в минуту. Примерно половина случаев (47,1%) были асимптомными. Пик развития нарушений ритма приходился на вторые и третьи сутки послеоперационного периода. Динамика частоты эпизодов фибрилляции предсердий, вероятно, связана с интраоперационной травмой миокарда и реперфузионным синдромом, которые, как известно, купируются к 6-7 суткам после операции [12].

Время восстановления синусового ритма составило в среднем 5,2 (1; 49) часа и оказалось достоверно короче в основной группе, чем в группе сравнения (4,3 (1; 36) против 6,9 (1; 54) часа, р<0,05. У 7 (43,8%) пациентов купирование пароксизма ФП произошло спонтанно, в том числе у всех пациентов основной группы и у 4 (30,8%) из 13 больных с ФП группы сравнения. В остальных случаях с целью восстановления синусового ритма была выполнена внутривенная инфузия амиодарона. 16 (94,1%) пациентам была назначена с профилактической целью пероральная терапия β-адреноблокаторами, 3 (17,6%) - комбинация ББ с амиодароном, 1 (5,9%) больному - монотерапия амиодароном. У 6 из 13 пациентов с ПОФП в группе сравнения на фоне антиаритмической терапии отмечались рецидивы ПОФП, у 2 (15,4%) из них сохранялась устойчивая форма ФП. В основной группе рецидивов ПОФП не было.

Другие жизнеугрожающие нарушения ритма, включая желудочковую экстрасистолию высоких градаций, пароксизмальную желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, также достоверно чаще возникали в группе сравнения (25% против 6,1%, р<0,01). Кроме того, в первые 10 дней после КШ отмечались перикардит, гидроторакс, нефатальный инфаркт миокарда и случай транзиторной ишемической атаки. Статистически значимых различий частоты перечисленных неблагоприятных событий в сравниваемых группах не выявлено. Случаев фатальных послеоперационных осложнений не было. Неосложненный послеоперационный период достоверно чаще имел место в основной группе (48,5% против 28,5%, p<0,01). Продолжительность послеоперационного периода у пациентов, получавших ПНЖК, оказалась достоверно более короткой, чем в группе сравнения (14,1±2,21 против 22,9±3,82 дня, р<0,05).

Снижение относительного риска развития ПОФП у пациентов, получавших Омегавен, составило 72% и оказалось статистически значимым. Выявлена отчетливая тенденция к снижению относительного риска развития других жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и проводимости (табл. 2).

Таблица 2

Влияние Омегавена на риск развития осложнений в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования

В исследовании не было отмечено побочных эффектов, свойственных Омегавену (удлинение времени кровотечения, рыбного привкуса во рту) и жировым эмульсиям вообще (повышение температуры тела, анорексия, желудочная диспепсия, анафилактические реакции, симптомы метаболической перегрузки и пр.).

Обсуждение

Патофизиологический механизм послеоперационной ФП не до конца ясен. Полагают, что окислительный стресс, локальная и системная воспалительная реакция в ответ на факторы хирургического вмешательства (интраоперационная травма миокарда, реперфузионный синдром, контакт компонентов крови с поверхностями аппарата искусственного кровообращения, отек правого предсердия после его канюляции и др.) в сочетании с неблагоприятным фоном в виде ишемии и/или фиброза миокарда предсердий формируют морфологический и электрофизиологический субстраты инициации и поддержания ФП в раннем послеоперационном периоде [12].

Накопленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о прямом антиаритмическом влиянии ПНЖК на кардиомиоциты и плейотропных эффектах в виде уменьшения выраженности окислительного стресса, противовоспалительной и антифибротической активности, которые в своей совокупности, вероятно, опосредуют дополнительный антиаритмический эффект [4, 11]. Механизмы антиаритмического и антиокислительного действия ПНЖК взаимосвязаны и включают модификацию системы эйкозаноидов, модификацию состава жирных кислот мембраных фосфолипидов, прямое воздействие неэстерифицированных жирных кислот на миокард, влияние на иннозитол-липидный цикл и сигнальные системы, а также ионные транспортные системы [7, 11]. Можно предположить, что добавление ПНЖК к стандартной терапии способно сократить частоту ПОФП после КШ благодаря реализации и/или взаимодействию двух или более описанных механизмов. Однако, авторы новейшего мета-анализа (11 контролируемых рандомизированных исследований, 3 137 участников) не подтвердили преимуществ ω-3 ПНЖК в профилактике ПОФП [5].

Обсуждая результат упомянутого мета-анализа, следует принять во внимание, что в развитие ПОФП могут вносить вклад периоперационные факторы, такие как повреждение и ишемия миокарда предсердий, электролитный дисбаланс, перегрузка объемом, применение препаратов с положительным инотропным действием, а также длительность периода искусственного кровообращения [9]. При этом ПНЖК не оказывают влияния непосредственно на перечисленные факторы. Кроме того, эффективность ПНЖК в отношении ПОФП может зависеть от длительности дооперационного применения и метода введения (перорально, парентерально). В экспериментальном исследовании R. G. Metcalf с соавторами обнаружено, что максимальное включение ПНЖК в структуру мембран кардиомиоцитов предсердий человека происходит примерно к 30-му дню их перорального применения [10]. Показано, что именно длительное (более месяца) употребление рыбьего жира приводит к существенному увеличению уровня ЭПК и ДГК в составе фосфолипидной фракции сыворотки и снижению частоты и длительности пароксизмов ФП [8]. В мета-анализе H. Cao с соавторами подтверждено очевидное сокращение случаев возобновления аритмии при применении ПНЖК по крайней мере в течение четырёх недель до кардиоверсии и продолжении приема после процедуры [4]. В большинстве исследований, включенных в мета-анализ X.-Y. Guo с соавторами, длительность перорального применения ПНЖК не превышала пяти дней до хирургического вмешательства [5]. Логично предположить, что содержание ПНЖК в плазме крови и ткани предсердий растёт и при кратковременном пероральном применении, тем не менее, концентрация может быть недостаточной для оказания максимального антиаритмического и противовоспалительного эффектов, поскольку выраженность воспаления и окислительного стресса является максимальной в раннем послеоперационном периоде.

Следует принять во внимание, что протективный эффект лекарственного препарата, содержащего ЖК, в отношении ПОФП может зависеть от соотношения ЭПК и ДГК, а также ω-3 и ω-6 ПНЖК. В мета-анализе группы X.-Y. Guo был выполнен субанализ подгрупп с различным соотношением ЭПК и ДГК. Объединенные данные свидетельствуют, что ПНЖК с индексом ЭПК/ДГК равным 1:2 оказывали позитивное действие, в то время как пропорция с более низким содержанием ДГК не имела существенного влияния на ПОФП [5]. Однако два исследования с индексом ЭПК/ДГК равным 1:2, включенные в упомянутый мета-анализ, были открытыми, поэтому их результаты нуждаются в дальнейшей проверке. Что касается значения соотношения ω-3 и ω-6 в составе препарата, результаты эксперимента с участием здоровых собак показали, что профиль жирных кислот плазмы крови определяется лишь общей вводимой дозой ПНЖК [6].

Наконец, нельзя исключить, что ПНЖК в одиночку не могут противостоять активному воспалительному процессу и интенсивному окислительному стрессу после КШ. В пользу такого предположения свидетельствует вывод авторов упомянутого ранее крупного мета-анализа об уменьшением частоты впервые возникшей и рецидивирующей ФП на 68% и увеличении времени до развития ФП в раннем периоде после КШ при назначении комбинации ПНЖК с витаминами С и Е [5].

Согласно официальной инструкции по применению, Омегавен оказывает иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты и используется в лечении послеоперационных состояний, онкологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, сепсиса, ожогов и ряда других острых состояний, сопровождающихся мощным системным воспалительным ответом [2]. Несмотря на отсутствие заявленного антиаритмического действия в отношении ПОФП, имеются предпосылки предполагать наличие такового у Омегавена. В нашем исследовании применение препарата в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования, сопровождалось статистически значимым снижением относительного риска развития послеоперационной ФП и достоверным уменьшением продолжительности послеоперационного периода, а также ассоциировалось с сокращением времени восстановления синусового ритма, частоты других жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и проводимости и было безопасным.

Существует несколько возможных объяснений такого результата. Омегавен содержит комплекс жирных кислот, преимущественно ω-3 и ω-6 ПНЖК, среди которых наибольший удельный вес имеют ЭПК (до 28 г) и ДГК (до 31 г). Во-вторых, парентеральное введение, вероятно, обеспечивает быстрое начало и высокую интенсивность реализации лечебных эффектов компонентов препарата, в то время как большая часть полезных эффектов перорального применения ПНЖК проявляется только после достижения пика концентрации в плазме и тканях к 4-й неделе приема [10]. Очевидно, при внутривенном применении рост концентрации компонентов препарата в крови и ткани предсердий, их утилизация, включение ПНЖК в структуру клеточных мембран кардиомиоцитов, воздействие на сигнальные пути и воспалительные реакции в ткани миокарда происходят значительно быстрее и активнее, чем при пероральном. Именно парентеральная лекарственная форма обеспечивает эффективное противодействие локальному и системному воспалительному ответу организма на множество факторов хирургического стресса, обеспечивая снижение индуцируемости и длительности пароксизмов ФП в раннем послеоперационном периоде. Это особенно актуально в условиях современной клинической практики, когда случаи длительного регулярного дооперационного применения пероральных препаратов ПНЖК больными ИБС являются единичными. В проспективном рандомизированном исследовании M. C. Heidt с соавторами было показано, что периоперационное применение инфузии рыбьего жира в дозе 100 мг/кг/сут. сокращает частоту ПОФП после КШ и ведет к сокращению длительности пребывания в отделении интенсивной терапии и в стационаре [7].

Имеющиеся данные однозначно свидетельствуют об участии активных форм кислорода в патогенезе ПОФП [9, 12]. Витамин Е подавляет ферментативную продукцию активных форм кислорода, способствуя удалению свободных радикалов и ограничивая распространение свободнорадикальных взаимодействий [12]. В свою очередь ω-3 ПНЖК также активируют механизмы выживания миокарда в условиях ишемии, повышая экспрессию антиоксидантных энзимов в миокарде, благодаря способности модифицировать функцию мембранных ферментных систем и рецепторов [12]. Таким образом, присутствие значительных количеств ω-3 ПНЖК и витамина Е в Омегавене, вероятно, обеспечивает комплексный синергетический лечебно-профилактический эффект в отношении послеоперационного окислительного стресса и, как следствие, ПОФП, благодаря укреплению антиоксидантной защиты и повышению антиапоптотического потенциала миокарда.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего всестороннего изучения лекарственных средств на основе ПНЖК и антиоксидантов и являются предпосылкой для выполнения масштабного проспективного исследования для оценки эффективности и безопасности Омегавена в профилактике нарушений ритма сердца после операции прямой реваскуляризации миокарда.

Заключение

В исследовании впервые показано, что применение Омегавена в раннем периоде после хирургической реваскуляризации миокарда позволяет существенно снизить относительный риск развития послеоперационной фибрилляции предсердий и уменьшить продолжительность послеоперационного периода.

Рецензенты:

Агранович Н.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ставрополь;

Щетинин Е.В., д.м.н., доцент, заведующий кафедрой патологической физиологии ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ставрополь.

Библиографическая ссылка