Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ЗАВИСЯЩИЕ ОТ ПОЛА ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫХ В ЛЕГКОЕ КРЫС КЛЕТОК САРКОМЫ С-45 НА СОСТОЯНИЕ ТКАНЕВОГО ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА

Козлова М.Б. 1 Франциянц Е.М. 1 Трепитаки Л.К. 1 Каплиева И.В. 1 Погорелова Ю.А. 1 Сергостьянц Г.З. 1 Айрапетова Т.Г. 1 Чубарян А.В. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
На модели роста опухоли в легком крыс после инфузии в подключичную вену клеток саркомы С-45 исследована динамика гормонального гомеостаза в тканях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) у животных разного пола на этапах, предшествующих формированию опухолевых узлов. В гипоталамусе определяли содержание рилизинг-факторов, в гипофизе – содержание АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ и пролактина, в надпочечниках – уровни АКТГ, кортизола, альдостерона, ДГЭАс, 17-гидроксипрогестерона и холестерина методами радиоиммунного и иммунно-ферментного анализа. Обнаружены половые различия в развитии опухолевого процесса с его более медленным течением у самок (продолжительность их жизни составила 49,0±10,7 дней, у самцов – 32,0±3,9 дней). Установлено, что гормональный ответ тканей всех рассмотренных эндокринных образований на введенные злокачественные клетки имел выраженные гендерные особенности как по направленности, так и по степени сбоев гомеостаза. На 7-й день эксперимента у самцов, в отличие от самок, резко (в 13,9 раза) был повышен уровень КТ-рилизинг фактора при нормальном у них, но сниженном у самок уровне СТГ-рилизинг фактора; у самок на 7-й и 14-й дни резко (в 11,1 и в 14,6 раза) снижалось содержание ТТГ при отсутствии изменений его концентрации у самцов; уровень АКТГ в гипофизе был повышен у самок (в 3,3 раза) и незначительно (в 1,3 раза) снижен у самцов, при этом в надпочечниках самцов на обоих этапах резко снижалось содержание АКТГ (в 8,8 и в 11 раз) и кортизола (в 11 и 5 ,6 раза) при его соответственно повышенном или нормальном уровне у самок. Не обнаружено гендерных различий в направленности изменений уровней ФСГ, ЛГ и пролактина в гипофизе и ДГЭАс и 17-гидроксипрогестерона в надпочечниках крыс. Выявленные гендерные особенности состояния гормонального гомеостаза в тканях ГГНС могут быть причастны к различному у самок и самцов развитию опухолевого процесса в легких.
гендерные различия
содержание гормонов
надпочечники
гипофиз
гипоталамус
крысы
модель рака легкого
1. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: традиции, современность, перспективы. – СПб.: Наука, 2004. – 344 C.
2. Богуш Т.А., Дудко Е.А., Тихомиров М.В. Экспрессия маркера множественной лекарственной резистентности Pgp в клетках немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у мужчин и женщин // Тезисы докл. VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 1–4 октября 2010 г). – Душанбе, 2010. — С. 46.
3. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Жураев Э.Э. Особенности клинического течения и прогноза периферического рака легкого у женщин // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2011. — № 3. — С. 47–55.
4. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. М.: Медицина, 1983. - 405 C.
5. Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Салатова А.М. Особенности паранеопластических нарушений тиреоидного и глюкокортикоидного статуса у больных с разной локализацией опухоли // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. URL: 612/018http://www.science-educftion.ru/pdf/2012/6/680.pdf (дата публикации 28.12.2012).
6. Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Салатова А.М., Комарова Е.Ф., Погорелова Ю.А. Первичные опухоли и их метастазы в головной мозг: особенности влияния на системный статус тиреоидных гормонов и кортизола // Фундаментальные исследования. – 2014. — № 7. – С. 80–86.
7. Патент РФ № 2375758, 10.12.2009
8. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Погорелова Ю.А., Шихлярова А.И. Способ получения экспериментальной злокачественной опухоли легких // Патент России № 2375758, 2009. Бюлл. № 34.
9. Самунджан Е.М. Кора надпочечников и опухолевый процесс. Киев: Наукова думка, 1973. — 201 C.
10. Freedman ND, Leitzmann MF, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Abnet CC. Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer in men and women: analysis of a prospective cohort study // Lancet Oncol. 2008. № 9. P. 649–656.
11. IsauraParenteLamelasa, José AbalArcaa, MaríaJesúsGarcíaGarcíaa et al. Lung Cancer in Women: a Comparison with Men and an Analysis of Cases Diagnosed in Ourense (Spain) 1999-2006 // ArchBronconeumol. 2011. Vol. 47. № 2. Р. 61-65.
Рак легкого (РЛ), являющийся в настоящее время одной из наиболее важных проблем онкологии в связи с высокой частотой заболеваемости, быстрым гематогенным и лимфогенным метастазированием, агрессивностью течения и высокой летальностью, широко изучается на разных уровнях - от молекулярно-биологических особенностей опухолей до половых различий в возникновении патологии. Имеющаяся научная информация относительно гендерных особенностей в соотношении и развитии РЛ у людей довольно противоречива, однако многие авторы указывают на существование у больных разного пола различий как в отношении риска заболевания РЛ, так и его течения и прогноза, которые нуждаются в экспериментальном обосновании и детальном изучении причин и механизмов, лежащих в их основе [2, 3, 9, 10].

В нашем институте разработана модель роста опухоли в легком крыс после инфузии в подключичную вену взвеси клеток саркомы С-45 [7]. Данная модель была применена нами для исследования изменений гормонального статуса тканей гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, вызванных влиянием злокачественных клеток у животных разного пола.

Состоянию при опухолевом росте системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, учитывая важность секретируемых ими гормонов, которые, как известно, контролируют многие обменные процессы и общий гомеостаз организма, влияют на активность иммуннокомпетентных клеток и формирование защитных и адаптивных реакций, посвящено немало клинических и экспериментальных работ. Их результаты свидетельствуют как о важной роли продуцируемых железами гормонов в генезе и росте некоторых опухолей, так и о сопутствующих развитию неоплазий структурных и функциональных сбоях в данном нейроэндокринном звене, сопровождающихся нарушением процессов гормонообразования, изменением порога чувствительности тканей к регулирующим факторам и системного содержания гормонов [1, 4, 5, 6, 8]. При этом остается практически не изученным такой важный раздел взаимодействия опухоли с центральными и периферическими нейроэндокринными структурами, как изменения локального гормонального гомеостаза самих тканей гипоталамуса, гипофиза и надпочечников в аспекте их связи с гендерным статусом организма. В то же время динамическая оценка гормональной насыщенности эндокринных желез на фоне опухолевого роста у животных разного пола может дать более полное представление о роли гендерных различий как об одном из факторов, способных влиять на характер развития злокачественной патологии легких.

Целью работы было исследование гендерной зависимости изменений гормонального гомеостаза тканей гипоталамуса, гипофиза и надпочечников крыс в ранние сроки после трансплантации в легкое клеток саркомы С-45.

Материал и методы

Исследование проведено на половозрелых самках и самцах беспородных белых крыс массой 180-250 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария при естественном освещении и свободном доступе к воде и пище. Экспериментальная работа осуществлялась с соблюдением международных принципов Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным.

В исследование были включены 30 самок и 30 самцов: по 10 интактных крыс обоего пола вошли в соответствующие контрольные группы, у остальных животных вызывали рост опухолей в легких путем введения в подключичную вену взвеси клеток саркомы С-45 [7]. Штамм саркомы С-45 был получен в лаборатории комбинированной терапии опухолей Института экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАН. У 6 самок и 6 самцов с трансплантированными злокачественными клетками определяли продолжительность жизни. Тканевой статус гормонов оценивали на 7-й и 14-й дни после введения опухолевой взвеси. Обоснованием для выбора данных сроков служили результаты гистологического анализа, не выявившие на данных этапах наличия в легких опухолевых узлов, что позволило рассматривать их в качестве ранних стадий развития неоплазий. При гистологическом исследовании легких естественно павших подопытных животных в них были обнаружены многочисленные опухолевые узлы.

В указанные дни от начала эксперимента у 28 животных обоего пола (по 7 на каждом этапе) исследовали локальный статус гормонов в гипоталамусе (рилизинг-факторы лютеинизирующего гормона - ЛГ-рф, соматотропного гормона - СТГ-рф, пролактина - Прл-рф и кортикотропина - КТ-рф), гипофизе (АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, пролактин) и надпочечниках (АКТГ, кортизол, альдостерон, дегидроэпиандростерона сульфат - ДГЭАс, 17-гидроксипрогестерон - 17-ОНПрг, а также субстрат для синтеза кортикостероидов - холестерин). Исследование статуса гормонов в гипофизе проводилось в одной пробе, объединявшей железы, полученные от 7 животных.

Определение тканевых уровней перечисленных соединений осуществляли радиоиммунным методом (стандартные тест-наборы фирм Brahms - Германия и «Иммунотех» - Чехия с использованием анализатора «Ариан» - Россия) и методом иммуноферментного анализа (стандартные тест-наборы фирм «Ольвекс» - Россия, PeninsulaLaboratoriesInternational, Inc. - США и DBC - Канада с использованием анализатора «Tecan» - Австрия).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программной системы Statistica for Windows (версия 10.0). В таблицах и в тексте результаты представлены в виде М±m, где М - выборочное среднее, m - ошибка среднего. Достоверность различий показателей в сравниваемых группах оценивали по непараметрическому U критерию Манна-Уитни. Нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исследование продолжительности жизни крыс с трансплантированными в легкое клетками саркомы С-45 выявило ее зависимость от пола животных - у самок она составила 49±10,7 дней, у самцов в среднем в 1,5 раза меньше - 32±3,9 дня.

При работе с эндокринными железами интактных животных было установлено, что содержание в них изучаемых соединений имело выраженные половые различия, причем не только в отношении гормонов, имеющих физиологически разный объем продукции у животных мужского и женского пола, но и в отношении гормонов с одинаковой, как правило, секрецией в том и другом случае. Для гипоталамуса самок крыс была характерна более высокая в сравнении с самцами насыщенность СТГ-рф, ЛГ-рф и КТ- РФ (соответственно в 2,0 раза, 3,8 и 8,5 раз) и сниженная (в 5,6 раза) концентрация Прл-рф (табл. 1).

Таблица 1

Содержание гормонов в ткани гипоталамуса крыс в разные сроки после трансплантации в легкое клеток саркомы С-45

Показатели

Через 7 дней

Через 14 дней

Интактные крысы

 

С А

М К

И

ЛГ-рф, нг/г тк

0,021±0,0031,3

0,019±0,0011,3

0,046±0,0034

ГР-рф, нг/г тк

2,99±0,351

2,24±0,391

6,36±0,214

Прл-рф, нг/г тк

0,078±0,0051

0,35±0,051,2,3

0,046±0,0044

КТ-рф, нг/г тк

2,16±0,291

2,41±0,361,4

1,18±0,104

 

C А

М Ц

Ы

ЛГ-рф

0,035±0,0021

0,0030±0,00051,2

0,012±0,001

ГР-рф

2,78±0,13

1,73±0,281,2

3,13±0,19

Прл-рф

0,083±0,0021

0,073±0,0101

0,26±0,03

КТ-рф

1,93±0,371

0,164±0,0182

0,139±0,007

Примечание: статистически достоверное отличие (р˂0,05-0,001) от показателя 1 - у интактных крыс, 2 - у крыс на 7-й день, 3 - на аналогичном этапе у самцов, 4 - у интактных самцов

У подопытных животных гендерные особенности проявились и в характере изменений гормонального гомеостаза гипоталамуса под влиянием введенных в легкое злокачественных клеток. В ткани железы самок на обоих этапах эксперимента обнаружены достоверно и в близкой степени сниженные относительно контроля уровни ЛГ-рф и ГР-рф и повышенные уровни КТ-рф и Прл-рф (на 7-й день) с продолжающимся резким (в 7,6 раза) накоплением последнего от 7-го к 14-у дню. В отличие от этого, у самцов насыщенность гипоталамуса Прл-рф снизилась к 7-му дню в 3,1 раза и оставалась сниженной на 14-й день, одновременно к 14-му дню снизились уровни повышенных при первом исследовании ЛГ-рф (в 12 раз относительно 7-го дня и в 4,1 раза в сравнении с контролем) и КТ-рф (до уровня контроля), а также содержание не измененного на 7-й день ГР-рф (в 1,8 раза).

Оценивая полученные результаты, необходимо отметить неоднозначность выявленных в гипоталамусе изменений тканевых уровней гормонов с развитием как стимулирующего, так и ингибирующего эффектов опухолевых клеток или отсутствие эффекта в отношении синтеза разных либеринов либо одного и того же на разных исследованных этапах. При этом у самок и самцов однотипными по направленности, хотя и различающимися по степени выраженности, были только реакции клеток железы, продуцирующих КТ-рф на 7-й день и ЛГ-рф и ГР-рф на 14-й день эксперимента.

Анализ данных по насыщенности гормонами гипофизарной ткани интактных крыс также выявил ее гендерную обусловленность, наиболее резко выраженную в отношении ТТГ, уровень которого у самок в 15,1 раза превышал их содержание у самцов, и наименее значительную в отношении уровня АКТГ, напротив, сниженного у самок в 1,4 раза (табл. 2).

Таблица 2

Содержание гормонов в ткани гипофиза (объединенной от 7 животных) в разные сроки после трансплантации в легкое клеток саркомы С-45

Показатели, ед

Через 7 дней

Через 14 дней

Интактные крысы

 

С А

М К

И

АКТГ,нг/г тк

20,37

10,76

6,18

ТТГ, ММед/г тк

0,056

0,043

0,62

ФСГ, Мед/гтн

0,003

0,028

0,63

ЛГ, МЕ/г тк

0,025

0,025

1,52

Пролактин, нг/г тк

124,0

144,5

372,0

 

C А

М Ц

Ы

АКТГ

6,27

-

8,46

ТТГ

0,038

0,036

0,041

ФСГ

0,009

0,015

0,075

ЛГ

0,032

0,047

0,216

Пролактин

57,0

64,0

222,0

Семидневный контакт легких с опухолевыми клетками сопровождался у самок существенным в сравнении с контролем накоплением в гипофизе АКТГ (в 3,3 раза), но обеднением железы пролактином (в 3 раза), резким падением уровня ТТГ (в 11,1 раза) и истощением до следовых количеств тканевых уровней ФСГ и ЛГ. В противоположность этому у самцов на 7-й день эксперимента насыщенность гипофиза ТТГ не отличалась от показателя в контроле, а содержание АКТГ было снижено в 1,3 раза. В то же время уровни остальных гормонов, как и у самок, снижались, при этом обеднение гипофиза пролактином было менее выражено (в 3,9 раза) по сравнению с резкой потерей железой ЛГ и ФСГ (соответственно в 6,8 и 8,3 раза).

К 14-му дню у самок уменьшилось относительно первого этапа исследования содержание в гипофизе АКТГ (в 1,9 раза) и возросло содержание ФСГ (в 9,3 раза), но, как и на 7-й день, уровни обоих гормонов оставались соответственно выше и ниже нормы. При этом в еще большей степени в сравнении с интактным уровнем понизилась концентрация ТТГ (в 14,6 раза), в прежней степени оставались сниженными ЛГ и пролактин. У самцов продолжающееся воздействие опухолевых клеток, в отличие от самок, и на 14-й день практически не повлияло на содержание в гипофизе ТТГ, при этом тканевой статус ФСГ, ЛГ и пролактина на данном этапе, как и у самок, оставался ниже контрольного.

В отношении динамики гормонального гомеостаза гипофизарной ткани следует особо подчеркнуть, что у подопытных животных и на 7-й, и на 14-й день влияние злокачественных клеток однонаправленно проявилось у самок и самцов снижением, хотя и в разной степени, активности лакто- и гонадотрофов, но, в отличие от этого, значительными гендерными различиями в изменении активности тиротрофов с резко выраженным на обоих этапах эксперимента обеднением гипофизарной ткани самок гормоном при сохранении у самцов его интактного уровня.

В надпочечниках интактных крыс, как и в уже рассмотренных тканях, содержание гормонов (за исключением 17-ОНПрг) и холестерина также отличалось в зависимости от пола животных с умеренно более высокой концентрацией у самцов кортизола, холестерина и ДГЭАс (соответственно в 1,9 раза, 1,8 и в 1,3 раза), значительно (в 3,8 раза) повышенным у них уровнем АКТГ и более низким, чем у самок (в 1,9 раза), уровнем альдостерона (табл. 3). В связи с этим однонаправленное в обоих случаях понижающее влияние опухолевых клеток на содержание в надпочечниках АКТГ по степени выраженности проявилось неоднозначно у животных разного пола - было резко (в 8,8 раза) снижено у самцов и только в 1,6 раза у самок, что привело к достоверному выравниванию уровней АКТГ у животных обоего пола к 7-му дню. Однако к 14-му дню эксперимента содержание АКТГ в железе самок продолжало снижаться с падением уровня гормона в 4,4 раза относительно 7-го дня, в то время как у самцов оно оставалось на прежнем уровне.

В отличие от однонаправленного к 7-му дню снижения у крыс обоего пола насыщенности надпочечников АКТГ тканевой уровень кортизола у самок на данном этапе возрос в 1,5 раза и вернулся к норме на 14-й день, тогда как у самцов, напротив, первое исследование выявило резкое (в 11 раз) обеднение ткани железы гормоном с сохранением, несмотря на последующее двукратное повышение, его тканевой недостаточности и на 14-й день.

Гендерные различия в характере изменений гормонального статуса надпочечников под влиянием опухолевых клеток проявились и в динамике альдостерона, концентрация которого у самок была в одинаковой степени (в 1,3 раза) снижена и на 7-й, и на 14-й день, а у самцов, напротив, на 14-й день в 1,5 раза превышала показатель в контроле. В то же время продукция надпочечниками ДГЭАс и 17-ОНПрг изменялась однозначно у животных обоего пола - содержание ДГЭАс наиболее резко по сравнению с динамикой других гормонов было повышено на 7-й и 14-й дни (соответственно в 13,5 и в 12,6 раз у самок и в 16,5 и в 13,8 раз у самцов), а содержание 17-ОНПрг, напротив, снижалось, причем более значительно - у самок на 7-й день (соответственно в 13,3 и в 4,3 раза у самок и в 5,6 и в 4,0 раза у самцов).

Таблица 3

Содержание гормонов и холестерина в ткани надпочечников крыс в разные сроки после трансплантации в легкое клеток саркомы С-45

Показатели

Через 7 дней

Через 14 дней

Интактные крысы

 

С А

М К

И

АКТГнг/г тк

0,415±0,0461

0,0945±0,00661

0,684±0,0684

Кортизол

нг/г тк

2224,08±161,51,3

1285,0±83,912,3

1471,48±141,964

 

Альдостерон

нг/г тк

1861,83±95,171,3

1858,02±113,901

2364,75±206,604

 

ДГЭАснг/г тк

4,12±0,321

3,84±0,211

0,304±0,0234

17ОНПрг

мкг/гтк

1,90±0,331,3

5,80±0,751,2

25,25±2,39

 

Холестерин

мкм/г тк

4,51±0,421

3,13±0,262

2,97±0,224

 

 

C А

М Ц

Ы

АКТГ

0,297±0,0391

0,238±0,0171

2,63±0,19

Кортизол

256,20±26,901

504,66±68,851,2

2831,76±91,30

Альдостерон

1118,83±66,50

1864,83±118,401,2

1217,62±60,30

ДГЭАс

3,91±0,321

3,27±0,251

0,237±0,0049

17-ОНПрг

4,08±0,601

5,67±0,441,2

22,80±2/99

Холестерин

3,74±0,181

3.62±0,171

5,49±0/39

Примечание: статистически достоверное отличие (р˂0,05-0,001) от показателя 1 - у интактных крыс, 2 - у крыс на 7-й день, 3 - на аналогичном этапе у самцов, 4 - у интактных самцов

Воздействие злокачественных клеток на динамику содержания в надпочечниках холестерина, являющегося исходным субстратом для синтеза всех кортикостероидов, на 7-й день эксперимента проявилось полуторократным повышением его уровня у самок и аналогичным по степени, но противоположным по направленности изменением у самцов, что привело к нивелированию половых различий в насыщенности надпочечников холестерином, характерных для интактных животных, которое сохранялось и на 14-й день исследования.

Таким образом, обобщая в целом полученные результаты, можно заключить, что введенные в легкое крыс злокачественные клетки уже на этапах, предшествующих формированию и росту опухолевых узлов, вызвали в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковом звене нейроэндокринной системы многочисленные и часто очень резкие нарушения тканевого гормонального гомеостаза, имевшие в подавляющем большинстве случаев выраженные гендерные особенности как по направленности, так и по степени гормонального ответа на воздействие опухолевой взвеси. Исключением было отсутствие половых различий в направленности динамики уровней ФСГ, ЛГ и пролактина в гипофизе (снижение у самок и самцов), а также ДГЭАс (повышение у самок и самцов) и 17-гидроксипрогестерона (снижение у самок и самцов) в надпочечниках крыс.

Принимая во внимание полуторакратную разницу в продолжительности жизни самок и самцов, следует подчеркнуть наиболее отличающие самок особенности тканевого гормонального гомеостаза гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса - более медленное течение опухолевого процесса у них сочеталось на 14-й день эксперимента с повышенным относительно интактного уровнем КТ-рф в гипоталамусе (при нормальном у самцов), резко сниженным содержанием ТТГ в гипофизе (при нормальном у самцов), отсутствием изменений в насыщенности ткани надпочечников кортизолом (при значительно сниженном у самцов) и противоположно направленной в сравнении с самцами динамикой Прл-рф в гипоталамусе и альдостерона в надпочечниках. Поскольку тканевой статус гормонов в рассмотренных эндокринных структурах связан с активностью гормонообразующих функций желез, выявленные его локальные нарушения могут свидетельствовать о гендерных различиях и в состоянии системного гормонального гомеостаза животных, что в таком случае расширит круг зависящих от пола событий, формирующихся под влиянием опухолевого роста, от тканевого уровня до уровня целого организма.

Дальнейшие исследования в данном направлении позволят оценить вклад гендерных особенностей как тканевого, так и системного гормонального гомеостаза животных в характер развития опухолевого процесса в легком на более поздних его стадиях.

Рецензенты:

Ващенко Л.Н., д.м.н., профессор, руководитель отдела опухолей кожи, костей, мягких тканей и молочной железы ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону;

Геворкян Ю.А., д.м.н., профессор отделения абдоминальной онкологии № 2 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Трепитаки Л.К., Каплиева И.В., Погорелова Ю.А., Сергостьянц Г.З., Айрапетова Т.Г., Чубарян А.В. ЗАВИСЯЩИЕ ОТ ПОЛА ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫХ В ЛЕГКОЕ КРЫС КЛЕТОК САРКОМЫ С-45 НА СОСТОЯНИЕ ТКАНЕВОГО ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=21080 (дата обращения: 20.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074