Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

В соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» приоритетным является разработка новых лекарственных препаратов, обладающих эффективностью, высоким профилем безопасности, доступностью для населения и конкурентоспособностью на фармацевтическом рынке.

Одной из наиболее современных форм, в которые вводят действующие вещества с целью их оптимальной доставки, пролонгирования, защиты от внешних неблагоприятных воздействий являются микрокапсулы [2,5].

Методом диспергирования в системе «жидкость-жидкость» получены микрокапсулы афобазола [4,6].

Целью настоящей работы является поиск оптимальных условий проведения процесса микрокапсулирования афобазола методом экспертных оценок, а также проведение биофармацевтических исследований наилучшего образца.

Материалы и методы исследования

На первом этапе исследований осуществлен выбор оптимальных прописей микрокапсул, основанный на комплексе методов, широко используемых для оценки эффективности инвестиционных проектов [1,3].

В качестве интегральной оценки качества использовали последовательное применение к рассматриваемым объектам методов Борда и  БОФа.

Метод Борда используется при неравнозначности показателей. Исследователю необходимо установить весовые коэффициенты, небольшие ошибки при выборе весовых коэффициентов, или наличие корреляционной зависимости как правило, приводят к существенному искажению результата.

Метод БОФа наиболее трудоемок, но при этом допускает наличие небольшой корреляцию факторов и мультиколлинеарность. Кроме того, он позволяет применять вместе с количественной шкалой оценок и качественную. Он достаточно широко используется в экономике для оценки эффективности и сравнительного анализа [3].

Влияние биофармацевтических факторов, таких как технология и природа использованных вспомогательных компонентов, на динамику и степень высвобождения действующих веществ - «тест растворение» проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0135-09 на приборе «Вращающаяся корзинка» в 1000 мл 0,01 М раствор кислоты хлористоводородной при скорости вращения корзинки 100 об/мин, температура 37±2ºС. Каждые 15 минут отбирали пробу, полученный раствор отфильтровывали и определяли оптическую плотность полученного раствора спектрофотометрически при длине волны 304 нм.

Содержание афобазола в  процентах вычисляли по формуле:

где А – оптическая плотность исследуемого раствора;  – удельный показатель поглощения РСО афобазола в 0,01 М растворе хлористоводородной кислоты при λ304 , а – содержание афобазола в навеске, г; l – толщина кюветы, см; Val – объем аликвоты диализата, взятый для приготовления фотометрируемого раствора, мл.

Результаты исследования и их обсуждение

Факторами, определяющими процесс эмульгирования, является концентрация раствора полимера, объемное соотношение фаз эмульсии, температура среды и гидродинамический режим перемешивания [8]. Поэтому на первом этапе исследований был осуществлен поиск оптимальных условий проведения процесса, позволяющих получать преимущественно микрокапсулы выбранного размера с высоким технологическим выходом. 

Для проведения комплексной оценки эффективности выполнен сравнительный анализ и выбор составов. Так как результирующие показатели зависят от трех факторов, каждый из которых принимает четыре значения, полнофакторный эксперимент включает 43=64 эксперимента, результаты по каждому из которых представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты определения основных технологических и биофармацевтических характеристик микрокапсул

Для каждого из рассматриваемых показателей качества определили специальный эталон бальных оценок. Допустимые значения каждого показателя определены в таблице 2.

Таблица 2

Границы допустимых значений показателей качества

Решение задачи по методу Борда. Варианты ранжируются по каждому показателю в порядке убывания с присвоением им соответствующих значений ранга, затем подсчитывается суммарный ранг. Победителем процедуры выбора становятся проекты с максимальным значением суммарного ранга.

Для выбора прописи использовали критерий наибольшего результата: тот образец лучше, которому соответствует наибольшее число баллов. Это образец 51. Выше среднего оказались образцы с номерами: 33, 34,35,36,40,46,49,50,51,52,55,56.

Решение задачи по методу БОФа. Используя критерий наибольшего результата, выбрали лучший образец – №36, полученный при соотношении фаз 1:5, с концентрацией раствора желатина 30%, при температуре диспергирования 500С. Следующие по качеству образцы № 34,35 [7].

Таким образом, проведенные исследования по определению оптимального состава и размера позволили продолжить изучение микрокапсул, содержащих 30 % полимера в оболочке, размером 0,5-1,0 мм.

На следующем этапе были проведены биофармацевтические исследования образцов, полученных в вышеуказанных условиях и имеющих различный размер. Результаты определений интенсивности высвобождения афобазола в кислую среду в течение 2 часов микрокапсул представлены на рисунке 1.

Рис.1. Диаграмма высвобождения афобазола из микрокапсул в зависимости от размера

В значительной степени на скорость диффузии влияет диаметр частиц, определяющий поверхность диффузии. Так, чем меньше микрокапсулы, тем в меньшей степени влияет толщина оболочки на интенсивность высвобождения лекарственного вещества. За 120 минут эксперимента из микрокапсул среднего размера высвобождение увеличилось до 30 % и у самых мелких до 38 %. Установлено более пролонгированное и равномерное высвобождение из микрокапсул размера 0,5-1,00 мм (образец № 36), так  к 120 минутам высвободилось 22% афобазола.

Выводы

Проведен выбор оптимальных условий микрокапсулирования с последовательным использованием методов экспертного оценивания Борда и БОФа. При использовании критерия наибольшего результата выбран лучший образец, полученный при соотношении фаз 1:5, с концентрацией раствора желатина 30%, при температуре диспергирования 500С. Исследованы биофармацевтические характеристики образцов, полученных в вышеуказанных условиях и имеющих размер 0,1-0,25 мм, 0,25-0,5 мм, 0, 5-1,0 мм. Установлена зависимость степени высвобождения действующего вещества от размера микрокапсул. За 120 минут эксперимента из самых крупных микрокапсул наблюдалось более медленное и равномерное высвобождение – 22 % действующего вещества.

Исследования выполнены при поддержке гранта Совета по грантам Президента РФ МК-3317.2015.7.

Рецензенты:

Пантюхин А.В., д.фарм.н., доцент, зав. каф. фармацевтической технологии и биотехнологии ГБОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов;  

Сливкин А.И., д.фарм.н., проф., зав. каф. фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежского государственного университета, г. Воронеж.