Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

РИСК РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГНОЙНОГО СРЕДНЕГО ОТИТА У НОСИТЕЛЕЙ НЕКОТОРЫХ ПОЛИМОРФНЫХ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ

Байке Е.В. 1
1 ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия»
Изучена частота ассоциаций генотипов генов IL-1b (T511C, T31C) и IL-10 (G1082A, С819С) у 299 пациентов с хроническим гнойным средним отитом и 183 здоровых лиц. Носительство комбинации генотипов генов IL-1b 511Т/С, IL-10 1082 А/A, IL-10 819 С/С, IL-1b 31 C/C является фактором риска развития хронического воспалительного процесса в среднем ухе по деструктивному типу течения заболевания. В то же время, носительство совокупности генотипов генов IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082G/A, IL-10 819 С/С, IL-1b 31 T/T лежит в основе благоприятной формы хронического гнойного среднего отита - мезотимпанита. Носительство мутантных гомозигот генов провоспалительных интерлейкинов повышает вероятность развития кариозно-деструктивной формы хронического гнойного среднего отита, фенотипически проявляющейся наличием в барабанной полости, аттике, антруме, адитусе и клетках сосцевидного отростка холестеатомными массами, резко выраженным грануляционным процессом.
интерлейкины
ассоциация генотипов генов
хронический гнойный средний отит
микрофлора
1. Байке Е.В., Витковский Ю.А. Частота полиморфизма генов IL-1b, IL-6, IL-10 и TNF-α у больных хроническим гнойным средним отитом // Забайкальский медицинский вестник - №1.- 2015. – С.94-98.- Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/ zmv.
2. Киселева E.A. Фенотипическая роль полиморфизма генов цитокинов при хронических воспалительных и неопластических стоматологических заболеваниях / E.A. Киселева, А.З. Элбакидзе, О.Ю. Николаева // Цитокины и воспаление. – 2011. – Т.10, № 4. – С.52-55.
3. Насибуллин Т.Р. Роль полиморфных маркеров генов медиаторов воспаления в формировании наследственной предрасположенности к эссенциальной гипертензии / Т.Р. Насибуллин, В.А. Белоногова, В.В. Эрдман и др. // Цитокины и воспаление. – 2011. – Т.10, № 3. – С.22-26.
4. Оценка цитокинового статуса у больных хроническим гнойным средним отитом / В.П. Шпотин [и др.] // Цитокины и воспаление. – 2012. - Т.11., №4. - С.82-84.
5. Полиморфизм гена IL-10 (C819T) у больных с воспалительными заболеваниями пародонта в забайкальском крае / Н.Э. Доржиева [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. — 2011. — №1. — С. 44-48. — Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/ zmv
6. Серебренникова С.Н. Влияние иммуномодулятора на механизмы регуляции клеточных реакций в очаге экспериментального воспаления: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. –Иркутск, 2012. – 22с.
7. Смольникова М.В., Смирнова С.В., Коноплева О.С. Цитокины: полиморфизм генов и уровень продукции в формировании контроля над течением атопической бронхиальной астмы у детей. // Цитокины и воспаление. – 2014. – Т.13, № 1. – С. 122.
8. Совалкин В.И. Роль полиморфизма генов фактора некроза опухолей α G-308A, интерлейкина-1β С511Т и интерлейкина-10 G-1082A в развитии затяжного течения внебольничной пневмонии / В.И. Совалкин, Е.Г. Поморгайло, О.Н. Сабитова, Е.П. Подгурская // Бюллетень сибирской медицины. – 2013. – Т.12, №6. – С.54-61.
9. Тихомирова И.А. Хронические заболевания ЛОР органов в формировании профиля патологии: автореф. дисс… докт. мед.наук / И.А. Тихомирова. – СПб., 2009. – 47с.
10. Хусаинова А.Н. Роль аллельных генов цитокинов в формировании наследственной предрасположенности к рассеянному склерозу / Хусаинова А.Н., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А. и др. // Цитокины и воспаление. – 2011. – Т.10, № 4. – С.74-79.
Воспалительная реакция – ответ организма на агрессивный внешний фактор. Реализация ее стандартна и протекает типично при многих известных нам заболеваниях. Однако, из практики нам известно, что патологический ответ у разных людей может протекать различно и по интенсивности своего проявления и по продолжительности, несмотря на кажущуюся одинаковость воздействия внешнесредовых факторов (климатические условия, питание и образ жизни пациентов). По литературным данным известно, что в основе активности воспалительного ответа лежит дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов [4,5]. Персональные различия в продукции медиаторов воспаления определяются полиморфизмом генов. В работе Совалкина В.И. и соавт. выявлено, что полиморфизмы генов фактора некроза опухолей α G-308A и интерлейкина-10 G-1082A были связаны с длительным течением внебольничной пневмонии [8]. Исследователи Киселевой Е.А. и соавт. изучали фенотипические проявления полиморфизма промоторных участков генов интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей α в предрасположенности формирования «провоспалительного генотипа» с последующей неопластической трансформации слизистой оболочки полости рта [2]. Насибуллиным Т.Р. и соавт. установлена связь между генами CCL2 (5357 C>T), SELE (3832 C>T) и CxCR3 (-3328 A>C) и риском развития эссенциальной гипертензии [3]. Наследственная предрасположенность к развитию рассеянного склероза также отмечена работой Хусаиновой А.Н. и соавт. и рядом других авторов [10]. О выраженности воспалительного процесса в среднем ухе можно судить по содержанию цитокинов в сыворотке крови, что подтверждено данными исследований В.П. Шпотина и соавт [4]. В работе изучалось изменение уровней IL-2, IL-6 и TNFα у больных с ХГСО в зависимости от активности воспалительного процесса. Поэтому изучение частоты встречаемости мутантных полиморфных аллельных вариантов генов у больных ХГСО представляется перспективным в теоретическом и практическом отношениях [1,7]. Выявление ассоциации деструктивных форм хронического гнойного среднего отита с определенными комбинациями генотипов, в конечном итоге, может дать возможность прогнозировать риск развития «злокачественного» течения заболевания и провести профилактику развития осложнений.

Цель исследования – изучить частоту генотипов и аллелей и оценить предикторную направленность носительства полиморфизма генов IL-1b (T511C, T31C) и IL-10 (G1082A, С819С) у больных с хроническим гнойным средним отитом.      Материалы и методы. В исследование были включены 482 пациента, находившихся на стационарном лечении в оториноларингологическом отделении Краевой клинической больницы г. Читы. Из них 253 человека были мужского пола, 229 – женского. Все испытуемые были разделены на 3 группы. Первую составили 146 пациентов, страдающих туботимпанальной формой хронического гнойного среднего отита (наличие центральной перфорации, отсутствие деструктивных изменений на компьютерных томограммах, стойкая ремиссия или обострения не более 2 раз в год). Вторая группа представлена 153 больными тимпаноантральной формой хронического отита, у которых жалобы, анамнестические данные, отомикроскопия, рентгенограммы и дальнейшее оперативное лечение подтверждают кариозно-деструктивные процессы в среднем ухе. Контрольная группа состояла из 183 человек, никогда не страдавших заболеваниями уха. Все наблюдаемые были сопоставимы по возрасту и полу.

Всем больным были выполнены стандартные общеклинические, рентгенологические, аудиометрические исследования. Молекулярно-генетическому анализу подвергали геномную ДНК человека, выделенную из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс – кровь» (ООО НТП «Литех», г. Москва) с последующей амплификацией (ДТ-9I6, Maxygene, Германия) и детекцией продуктов либо в режиме реального времени либо гель – электрофорезом с окраской геля 1% этидия бромида в проходящем ультрафиолетовом свете. Результаты анализа позволяли дать три типа заключений: нормальная гомозигота, гетерозигота, мутантная гомозигота.

Распределение SNР (single nucleotide polymorphism) генов цитокинов в исследованных группах соответствовало распределению Харди-Вайнберга (HWЕ>0,05). Для сравнения различий частот генотипов и аллелей полиморфизма генов использован критерий Хи-квадрат, значения уровня р<0,05 рассматривались как статистически значимые. Для оценки ассоциации изучаемых полиморфных вариантов генов с риском развития хронического гнойного среднего отита рассчитывали отношение шансов OR (Odds Ratio) с доверительным интервалом 95%, причем OR=1 трактовали как «отсутствие ассоциаций»; OR>1 – как «положительную ассоциацию» («повышенный риск развития патологии»), OR<1 – как «отрицательную ассоциацию» генотипа с ХГСО («пониженный риск развития патологии»). Математическую обработку полученных результатов проводили методами непараметрической статистики на персональном компьютере при помощи «Statistica 10» и с использованием on-line-калькулятора (http:// gen-exp.ru/calculator_or.php).

Результаты и обсуждение. Носительство следующих комбинаций генотипов полиморфизма генов IL-1b 511Т/С, IL-10 1082А/A, IL-10 819С/С, IL-1b 31C/C (OR>1[CI 95% 8,44-459,48]), IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082A/A, IL-10 819С/С, IL-1b 31T/C и IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082A/A, IL-10 819С/С, IL-1b 31C/C (OR>1[CI 95% 0,88-62,39]; OR>1[CI 95% 1,99-20,54]) могут являться маркерами развития кариозно-деструктивного процесса в среднем ухе (табл.1). Клиническая картина пациентов, являющимися носителями таких сочетаний вариантов генотипов представлена распространенным холестеатомным процессом в среднем ухе, активным ростом грануляций и наличием полипозной ткани как в барабанной полости, так и за ее пределами. Кроме этого, 97 человек с эпитимпанитом вне зависимости от длительности заболевания оказались носителями мутантных гомозигот по IL-1b (511Т/Т, 31Т/С) или IL-10 (1082G/A). Также было выявлено, что носительство некоторых генотипов полиморфизма генов противо- и провоспалительных интерлейкинов предполагает отсутствие развития хронического патологического процесса в среднем ухе, за исключением случаев присутствия прямого негативного влияния факторов внешней среды согласно гипотезе о мультифакторности заболеваний [9].

Таблица 1

Распределение частоты ассоциаций полиморфизма генов у пациентов контрольной группы и разных форм хронического гнойного среднего отита

 

Ассоциация полиморфизмов генов

Контроль

n=183

Эпитимпанит

n=153

рχ2 1-2

 

OR

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 G/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 T/T

 

11

 

1

 

0,0108*

OR=9,72

CI 95%

(1,24 до 76,17)

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 A/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 T/C

 

1

 

6

 

0,0349*

OR=7,43

CI 95%

(0,88 до 62,39)

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 A/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 C/C

 

1

 

12

 

0,0009*

OR=15,49

 CI 95%

(1,99 до 20,54)

IL-1b 511Т/С,  IL-10 1082 А/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 C/C

 

1

 

39

 

0,0000*

OR=62,26

CI 95%

(8,44 до 459,48)

Ассоциация полиморфизмов генов

Контроль

n=183

Мезотимпанитn=146

рχ2 1-3

 

OR

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 G/A, IL-10 819 С/T,

IL-31 T/C

 

0

 

13

 

0,0001*

 

IL-1b 511Т/С, IL-10 1082 G/G, IL-10 819 С/T,

IL-31 T/T

 

8

 

1

 

0,0470*

OR=10,63 CI 95%

(1,31 до 85,98)

Ассоциация полиморфизмов генов

Мезотимпанит

n=146

Эпитимпанит

n=153

рχ2 2-3

 

OR

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 G/A, IL-10 819 С/С,

 IL-31 T/T

 

9

 

1

 

0,0104*

OR=10,13

CI 95%

(1,27 до 81,03)

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 G/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 T/C

 

7

 

1

 

0,0309*

OR=7,65

CI 95%

(0,93 до 63,00)

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 A/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 T/C

 

1

 

6

 

0,0706

OR=6,91

CI 95%

(0,70 до49,77 )

IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082 A/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 C/C

 

1

 

12

 

0,0036*

OR=12,34

CI 95%

(1,58 до 96,16)

IL-1b 511Т/С,  IL-10 1082 А/A, IL-10 819 С/С,

IL-31 C/C

 

1

 

39

 

0,0000*

OR=31,53

CI 95%

(4,26 до 233,05)

рχ2 1-2 -сравнение между контрольной группой и эпитимпанита

рχ2 1-3 -сравнение между контрольной группой и мезотимпанита

рχ2 2-3 -сравнение между группами мезотимпанита и эпитимпанита

* - различия статистически значимы (р<0,05)

Комбинация генотипов IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082G/A, IL-10 819С/T, IL-1b 31T/C встречалась в нашем исследовании только в группе с туботимпанальной формой хронического гнойного среднего отита. Носительство ассоциации генотипов IL-1b 511Т/С, IL-10 1082G/G, IL-10 819С/T, IL-1b 31T/T снижает риски развития хронического процесса в ухе (OR<1 [CI 95% 0,02-1,26]).

При проведении анализа молекулярно-генетического исследования генотипов между двумя формами хронического гнойного среднего отита выявлено, что комбинации генетических полиморфизмов цитокинов IL-1b 511Т/С,  IL-10 1082А/A, IL-10 819С/С, IL-1b31C/C (OR>1 [CI 95% 4,26-233,05]) и IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082A/A, IL-10 819С/С, IL-1b31C/C (OR>1 [CI 95% 1,58-96,16]) являются маркерами более «злокачественного» течения заболевания, в то время как носительство следующих ассоциаций IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082G/A, IL-10 819С/T, IL-1b31T/C и IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082G/A, IL-10 819С/С, IL-1b31T/T (OR<1 [CI 95% 0,01 до 0,84]) резко снижает риск развития деструктивных процессов у среднем ухе. Дисбаланс между противо- и провоспалительными цитокинами способствует нарушению физиологического течения воспалительного ответа. Патоморфологически мы наблюдаем неадекватное соотношение интенсивности альтеративных и пролиферативных стадий. В конечном итоге, происходит затягивание во времени всех фаз воспаления с наложением их друг на друга, что клинически проявляется вялотекущим процессом в среднем ухе [6]. В этом случае решающую роль начинают играть неблагоприятные внешние факторы, а именно микроорганизмы. Кроме того, носительство мутантных гомозигот в рассматриваемых вариантах генов, которое наблюдается только у лиц с эпитимпанитом, наводит на мысль о синергизме генов цитокинов с генами, отвечающих за структурную организацию остеоцитов и эпителиоцитов слизистой оболочки среднего уха. Возможно, в основе увеличения площади деструктивного поражения лежит количественное и качественное изменение структуры эпителиоцитов и остеоцитов, составляющих основной элемент репаративных процессов, а также быстрое истощение пула естественных антиоксидантов из-за недостаточности кровоснабжения костного участка пораженного кариозным процессом вследствие локального тромбоза питающих сосудов.

Выводы:

1. Выявлено, что у лиц с комбинацией генотипов генов IL-1b 511Т/С,  IL-10 1082А/A, IL-10 819С/С, IL-1b 31C/C риск кариозно-деструктивного течения ХГСО выше, чем у носителей ассоциации генотипов IL-1b 511Т/Т, IL-10 1082G/A, IL-10 819С/С, IL-1b 31T/T.

2. Носительство мутантных гомозигот генов провоспалительных интерлейкинов повышает вероятность развития тимпаноантральной формы ХГСО, фенотипически проявляющейся холестеатомным и грануляционным процессами.

 

Рецензенты:

Мироманов А.М., д.м.н., доцент, заведующий кафедрой травматологии и ортопедии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия, г. Чита;

Гончарова Е.В., д.м.н., доцент, заведующий кафедрой ультразвуковой и функциональной диагностики ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия, г. Чита.


Библиографическая ссылка

Байке Е.В. РИСК РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГНОЙНОГО СРЕДНЕГО ОТИТА У НОСИТЕЛЕЙ НЕКОТОРЫХ ПОЛИМОРФНЫХ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=20436 (дата обращения: 23.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074