Среди этиопатогенетических факторов развития меланомы считают избыточное ультрафиолетовое облучение, которое обладает множеством механизмов деструктивного воздействия на кожу, одним из которых является прямое ДНК повреждение [14], канцерогенное химическое, термическое или радиоактивное воздействие на кожу, травматизация невусов. До 5% пациентов могут иметь наследственный характер меланомы кожи. Отмечена так же возможность постепенного перерождения невусов, пигментных пятен - лентиго [16].
Диагностика меланомы в ряде случаев сложна, несмотря на применение комплекса современных исследований - дерматоскопия, цитологическое исследование, эксцизионная биопсия, ультразвуковая диагностика [8, 4]. Ранние стадии поверхностно-распространяющейся формы меланомы кожи, а также лентиго-меланомы, узловые меланомы, имеющие фазу горизонтального роста способны маскироваться под меланоцитарный невус или другие доброкачественные образования кожи.
Прогноз и исход заболевания зависят от многочисленных факторов, характеризующих первичную опухоль. Патогенез меланомы - сложный процесс, сопровождающийся значительными метаболическими и молекулярными нарушениями [1], и следует признать, что многие вопросы остаются пока неясными, недостаточно изученными, представляют большой научный и практический интерес.
Изучение некоторых молекулярно-биологических параметров меланоцитарных образований кожи может способствовать раскрытию новых звеньев патогенеза меланомы и поиску дополнительных диагностических критериев. В этом аспекте интересным представляется сравнительное изучение метаболических изменений в ткани пигментных невусов (доброкачественных, пограничных) и меланом различной степени распространенности.
В эволюции опухоли одним из важнейших моментов является протеолиз. В активации ассоциированных с опухолью протеиназ играют большую роль активаторы плазминогена, а соотношение экспрессии различных компонентов системы активации плазминогена в опухолевой ткани служит показателем биологической агрессивности опухоли. Многочисленными исследованиями показано, что повышенный уровень урокиназного активатора и его ингибитора PAI-1 в опухолевой ткани при большинстве локализаций рака служит диагностическим и прогностическим фактором [2, 3].
В образцах ткани меланомы кожи больных и ткани пигментных невусов был проведен сравнительный анализ активности плазмина, плазминогена, содержания и активности активатора плазминогена урокиназного типа, активатора плазминогена тканевого типа, ингибитора активатора плазминогена [13]. Выявленные авторами изменения указывают на возможные механизмы злокачественной трансформации невусов кожи. Эти результаты могут оказаться полезными при разработке методов оценки степени риска неопластического перерождения невусов и методов профилактики.
Изучение системы активации плазминогена в зависимости от распространенности процесса [10] позволили авторам предположить, что компоненты системы активации плазминогена имеют патогенетическое значение для роста и развития меланомы кожи. При исследовании активности и содержания плазмина, плазминогена, uPA, tPA, PAI-1 установлено, что уровень показателей системы активации плазминогена в образцах меланомы кожи имел четкую зависимость от степени распространенности процесса. Так, содержание плазмина в ткани меланомы кожи при рТ1-2N0M0 не имело достоверных отличий от контрольных значений, а при рТ3-4N0-ХM0 превосходило их в 20,2 раза. Уровень плазминогена был снижен в ткани меланомы как при рТ1-2N0M0, так и при рТ3-4N0-ХM0 в 1,7 раза и 2,9 раза соответственно. Уровень антигена uPA в ткани меланомы кожи при рТ1-2N0M0 был в 4,6 раза, а активность uPA - в 8 раза выше, чем в интактной коже. В ткани опухоли при рТ3-4N0-ХM0 уровень антигена возрастал в 11,3 раза относительно контрольных величин, а активности - в 25 раз. Уровень tPA антигена увеличивался от рТ1-2N0M0 до рТ3-4N0-ХM0в 1,7 раза и 2,2 раза, а tPA активность - в 1,3 раза и 2,3 раз соответственно относительно показателей в интактной коже. Уровень PAI-1 антигена при всех стадиях меланомы кожи не имел достоверных отличий от контрольных значений, тогда как его активность была в 1,8 раза выше, чем в ткани интактной кожи при рТ1-2N0M0 и в 2,9 раза при рТ3-4N0-ХM0. Таким образом, было обнаружено, что при рТ1-2N0M0 на фоне сниженного содержания плазминогена и повышенного уровня uPA и tPA не отмечено повышение образования плазмина, что имеет место при рТ3-4N0-ХM0.
Особое внимание обращают показатели в перифокальной зоне опухоли, которые практически полностью повторяют значения в самой опухоли. Это свидетельствует, по мнению авторов, что меланома кожи не является локальным заболеванием, а в его патогенез вовлечены, по крайней мере, окружающие структуры и неадекватное хирургическое вмешательство в окружающее ее метаболически измененное опухолевое поле может способствовать возникновению как местных, так и отдаленных метастазов, что особенно важно для ранних стадий процесса.
Плазмин активирует латентные факторы роста фибробластов и некоторые изоформы VEGF. В современной литературе многочисленные публикации посвящены исследованию экспрессии факторов роста при меланоме кожи. Среди них - трасформирующий фактор роста (TGT-β) [6, 17], инсулиноподобный фактор роста-1 (IFR-1) [18], фактор роста фибробластов (FGF) [19], фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) [15].
В ткани невусов и меланом в сравнительном аспекте была изучена активность ростовых факторов [11]. Показано, что ткань невусов имеет особенности метаболизма, отличающие их как от ткани меланомы, так и от здоровой кожи. Так, уровень VEGF,EGF-R,TGF и IFR-2 в ткани невусов достоверно не отличается от такового в интактной коже, тогда как содержание EGF,FGF,IFR-1 - от показателей в ткани меланомы ранней стадии.
Найденные изменения уровня VEGF-R в ткани невусов не сопровождались повышенным содержанием VEGF, т.е. патологический сигнальный путь VEGF/ VEGF-R в доброкачественном образовании еще не сложился, хотя предпосылки к его формированию, очевидно, заложены. Показано увеличение уровня в ткани невусов EGF,но не EGFR-1, что, как и в случае VEGF- VEGF-R, свидетельствует о незавершенности формирования одного из метаболических каскадов, обеспечивающих в ткани неоплазмы процессы пролиферации, ангиогенеза, инвазии. Повышенный уровень FGF в ткани невусов, как и показатель IFR-1, можно рассматривать как патогенетический фактор возможной злокачественной трансформации.
Выявленные метаболические изменения указывают на тесную связь патогенеза меланомы кожи и невусов, а также на возможность малигнизации последних.
В работе Франциянц Е.М, и соавт [12] исследовали уровень ростовых факторов - VEGF-А, EGF, TGF, FGF, IFR-1, IFR-2 и рецепторов VEGF-R, EGF-R в ткани меланомы кожи, перифокальной зоны опухоли и линии резекции, полученных при оперативном иссечении опухоли (рТ1-4N0-1M0) у больных обоего пола, возрастом от 55 до 76 лет. Показана активация VEGF в ткани меланомы, уровень которого коррелирует с содержанием инсулиноподобных факторов роста и не зависит от размеров опухоли. При T1-2N0M0 экспрессируется фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор, однако, в ткани перифокальной зоны отмечено возрастание уровня VEGF, но не его рецептора. Отмечено также повышение уровня IFR-1 и IFR-2 в ткани меланомы T1-2N0M0 и ее перифокальной зоны и активация EGF, TGF и FGF. Исследованием обнаружено сходство метаболического состояния ткани меланомы и соответствующей перифокальной зоны и по мере прогрессии опухоли усиление метаболической нестабильности окружающего опухоль региона.
Подтверждением значимости показателей пролиферативной и апоптотической активности Кi-67, р53, bcl-2, меланинклеточного маркера HMB-45, маркера Melan PNL2 в патогенезе меланомы служат исследования их в оценке эффективности различных видов неоадьювантой терапии меланомы кожи.
Так, в работе, посвященной неоадьюватной химиотерапии в комплексном лечении больных меланомой кожи 1-3стадий [7,5] иммуногистохимическое исследование выявило снижение факторов пролиферации - Кi-67, апоптоза - р53 и маркера меланомы - HMB-45, под действием неоадъювантной АГХТ по сравнению с нелеченными опухолями. Было обнаружено, что маркеры факторов пролиферации Ki-67 выявляются в виде отчетливого окрашивания в меланоцитах. В меланомах без лечения наблюдалась экспрессия этого маркера, составляющая 93,2%. Однако в меланомах после неоадъювантного лечения экспрессия была снижена и составила 74,7% в группе после АГХТ. Маркер р53 отчетливо выявлялся в ядрах опухолевых клеток на (++) или (+++), что свидетельствовало об освобождении из блокады механизмов индукции апоптоза. В меланомах после неоадъювантного лечения АГХТ было отмечено снижение экспрессии до 68,7%, тогда как в нелеченных меланомах наблюдалась экспрессия до 83,5%. После проведения неоадъювантной химиотерапии экспрессии с маркером bcl-2 не отмечалось. Под действием неоадъювантной химиотерапии определялось снижение экспрессии маркера меланомы HMB-45 до 75,5% по сравнению с нелеченными - 95,5%.
При применении неоадъювантной локальной аутоплазмохимиотерапией в меланомах сохранялась неравномерно или умеренно выраженная экспрессия маркера меланомы Melan PNL2, реакция с антителами факторов апоптоза p53, реакция с антителами bcl-2 отсутствовала, либо отмечалось слабо положительное окрашивание антигена. При реакции с антителами маркера фактора пролиферации Ki-67 выявлялась очень низкая пролиферативная активность меланоцитов.
Под действием неоадъювантной аутоплазмохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией в мелономах кожи имеются явления блокады пролиферации (повреждения локализации белка Ki-67, активация апоптоза CD95 (АПО-1), при сохранении цитоспецифического меланоцитарного антигена Melan PNL2. Проведенное иммуногистохимическое исследование меланом кожи выявило снижение факторов пролиферации Ki-67, апоптоза - р53, bcl-2, и маркера меланомы - НМВ-45 под действием неоадъювантной паратуморальной аутоплазмохимиотерапии в комбинации с аутогемохимиотерапией и лучевой терапией.
Выводы. Несмотря на существующие в настоящее время средства первичной и уточняющей диагностики меланомы кожи, заболеваемость и смертность от этого заболевания увеличивается с каждым годом. В связи с этим, актуальным является выявление новых маркеров и изучение результатов комплексного применения нескольких известных маркеров для создания наиболее совершенной диагностической системы.
Представленный анализ литературы показывает, что факторы роста, компоненты системы активации плазминогена, маркеры пролиферации и апоптоза являются параметрами, играющими роль в патогенезе меланомы. Дальнейшие исследования факторов роста, компонентов системы активации плазминогена, маркеров пролиферации и апоптоза могут расширить возможности ранней диагностики меланоцитарных образований и будут способствовать оптимизации тактики лечения.
Рецензенты:
Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;
Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.
Библиографическая ссылка
Франциянц Е.М., Позднякова В.В., Максимова Н.А., Курышова М.И., Ильченко М.Г. НЕКОТОРЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА МЕЛАНОМЫ КОЖИ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 1-2. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=20062 (дата обращения: 13.10.2024).