Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Ральченко И.В. 1 Галян С.Л. 1 Шаповалов П.Я. 1 Умутбаева М.К. 1 Тетерина Е.А. 1 Ральченко Е.С. 1 Чепис М.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Тюменский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Некоторые новые антибиотики ингибируют агрегацию тромбоцитов человека и животных, индуцируемую различными индукторами. Другие антибактериальные препараты не оказывают никакого влияния на агрегацию тромбоцитов и факторы коагуляции. Электронная микроскопия позволила обнаружить, что противоопухолевые антибиотики нарушают мембранную структуру тромбоцитов, что приводит к нарушению проницаемости мембраны, что сопровождается высвобождением серотонина и ингибированию агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ и тромбином. Антибактериальные антибиотики гликопептидной группы обладают способностью влиять на агглютинацию тромбоцитов, зависимую от фактора Виллебранда. Антибиотики аминогликозидной структуры повышают адгезию тромбоцитов и уменьшают антиадгезивное действие гепарина. Пенициллин ингибирует агрегацию тромбоцитов и реакцию высвобождения БАВ, блокируя способность тромбоцитов преобразовывать арахидоновую кислоту в тромбоксаны. Моксалактам в высоких концентрациях вызывает существенное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в опытах in vitro , что объясняется подавлением АДФ-рецептров. Карбенициллин ингибирует активацию тромбоцитов в опытах in vitro и in vivo у человека и животных. В тоже время имеются публикации, сообщающие об отсутствии влияния полусинтетических β-лактамных антибиотиков на гемостаз. Цефоперазон у пациентов с нарушениями почечной функции увеличивал время кровотечения и уменьшал витамин К-зависимые факторы коагуляции. При дальнейших исследованиях цефозидима и перорального цефалоспорина 7432-S на гемостаз у здоровых людей и пациентов с почечной недостаточностью не выявлено изменений показателей коагуляции плазмы и функций тромбоцитов. Вместе с тем описаны примеры тромбоцитозов на фоне одновременного приема ципрофлоксацина и тазобактама/пиперациллина. По результатам наших исследований антибиотики влияют на гемокоагуляционный и тромбоцитарный компоненты гемостаза, но однозначно интерпретировать результаты исследований сложно из-за их малочисленности и неоднородности. Остается открытым вопрос о механизмах нарушений тромбоцитарного звена гемостаза в зависимости от дозы антибиотика и времени его влияния, что и является целью наших дальнейших исследований.

Статья в формате PDF

129 KB

агрегация

гемокоагуляция

тромбоциты

антибиотики

1. Бекбосынов А.Ж. Особенности показаний системы гемостаза при лечении острых нарушений мозгового кровообращения // Медицинская наука и образование Урала. – 2013. - № 2. – С.17-20.

2. Богданов А.С., Дубских И.А, Шумасова А.Ш., Яркова В.Г., Жмуров В.А. Влияние ПОЛ на агрегационную активность тромбоцитов у больных с артериальной гипертонией работников железнодорожного транспорта // Медицинская наука и образование Урала. – 2012. - № 1. – С. 11-14.

3. Бышевский А.Ш., Карпова И.А., Хвощина Т.Н., Сигильетова Т.С., Платицин В.А., Журавлева Т.Д., Чернова А. Гемостаз и липидпероксидация при некоторых операциях на матке //Медицинская наука и образование Урала. – 2012. - № 3. – Т.2. – С. 111-123.

4. Гарганеева А.А., Тепляков А.Т., Петроченко Е.В. Эффективность коррекции расстройств тромбоцитарного плазменного гемостаза и микроциркуляции антиоксидантом эмоксипином у больных инфарктом миокарда // Биоантиоксидант. – Тюмень, 1997. – С. 64-66.

5. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях //Кардиология. – 2000. – Т.40. - № 7. – С. 48-61.

6. Селезнев Е.Ф. Изменение показателей гематологического исследования под влиянием лекарственных препаратов/ Селезнев Е.Ф.. Криков В.И. // Лабораторное дело. – 1988.- №2. – С. 68-77.

7. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. – М., 2000. – 187 с.

8. Фомина И.В., Полякова В.А. Современные методы исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза // Медицинская наука и образование Урала. – 2011. - №2. – С. 235-237.

9. Andrassy K. Alteration of hemostasis associated with cefoperazone treatment / Andrassy K., Koderisch J., Fritz S. et al. // Infection. – 1986/ - Vol. 14, № 1. – P. 27-31.

10. Andrassy K. Hemostasis in patients with normal and impaired renal function under treatment with cefodizime / Andrassy K., Koderisch J., Trenk D. et al. // Infection. – 1987. – Vol. 15, № 5. – P. 348-350.

11. Bernstein W.B. Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia / Bernstein W.B., Trotta R.F., Rector J.T. et al. // Ann. Pharmacother. – 2003. – Vol. 37, № 5. – P.17-20.

12. Breitschwerdt E. B. Efficacy of doxycycline, azithromycin, or trovafloxacin for treatment of experimental Rocky Mountain spotted fever in dogs / Breitschwerdt E.B., Papich M.G., Hegarty B.C. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. – 1999. – Vol. 43, № 4. – P. 813-821.

13. Burroughs S.F., Johnson G.J. Beta-lactam antibiotic-induced platelet dysfunction: evidence for irreversible inhibition of platelet activation in vitro and in vivo after prolonged exposure to penicillin. // Blood. – 1990. – Vol. 75, № 7. – P. 1473-1480.

14. Casonato A. A critical evaluation of the available methods for the determination of factor VIII von Willebrand / Casonato A., Girolami A. // Folia Haematol. Int. Mag. Klin. Morphol. Blutforsch. – 1986. - Vol. 5. – P. 670-684.

15. Cazzola M. An in vitro study of the possible interaction between human platelets and cephalosporins / Cazzola M., Santangelo G., Martucci P. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. – 1991. – Vol. 11, № 1. – P. 7-10.

16. Cazzola M. Effects of some cephalosporins and teicoplanin on platelet aggregation / Cazzola M., Matera M.G., Santangelo G. et al. // Int. J.Clin. Pharmacol. Res. - 1993. – Vol. 13, № 2. – P. 69-73.

17. Fedder I.L. Effect of intravenous carbenicillin, cefoxitin and cefamandole on ADP-induced platelet aggregation and shape change / Fedder I.L., Holme S., Vlasses P.H., et al. // Thromb. Res. – 1983. – Vol. 15, № 5. – P. 215-222.

18. Frese A. Platelet aggregation during abdominal surgery in an experimental pig model: the effects of presurgical antibiotic protocols and volume replacement with hydroxyethyl starch / Frese A., Rinke D., Künnecke M. et al. // Thromb. Res. – 2000. – Vol. 97, № 3. – P. 143-151.

19. Gentry L.O., Jemsek J.G., Natelson E.A. Effects of sodium piperacillin on platelet function in normal volunteers // Antimicrob. Agents. Chemother. – 1981. – Vol. 19, № 4. – P. 532-533.

20. Kariyazono H. Inhibitory effects of antibiotics on platelet aggregation in vitro / Kariyazono H., Nakamura K., Shinkawa T. et al. // Hum. Exp. Toxicol. – 1997. – Vol.16, № 11. – P. 662-666.

21. Kotte W., Scharfe V. Drug effect on the rotation thromboelastogram in newborn infants // Folia. Haematol. Int. Mag. Klin. Morphol. Blutforsch. – 1983. – Vol. 110, № 1. – P. 86-93.

22. Lorenzen K. 5-hydroxy-3-vinyl-2(5H)-furanone--a new inhibitor of human synovial phospholipase A2 and platelet aggregation from fermentations of a Calyptella species (basidiomycetes) / Lorenzen K., Anke T., Konetschny-Rapp S. et al. // Z. Naturforsch [C]. – 1995. - Vol. 50, № 5-6. – P. 403-409.

23. Nakano T., Terawaki A., Arita H. Influence of beta-lactam antibiotics on platelets. II. In vitro effects of some beta-lactam antibiotics on the biochemical responses of rat platelets // J. Pharmacobiodyn. – 1987. – Vol. 10, № 8. – P. 408-420.

24. Nicolau D.Р. Influence of adjunctive ticlopidine on the treatment of experimental Staphylococcus aureus endocarditis / Nicolau D.P., Tessier P.R., Nightingale C.H. et al. // Int. J. Antimicrob .Agent. - 1998. – Vol. 9, №4. – P. 227-229.

25. Nubile G. Action of aminoglycosides on platelet aggregation in vitro / Nubile G., Saccone A., Di Gregorio M. et al. // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. – 1985. – Vol. 30, № 3. – P. 357-363.

26. Nunn B., Baird A., Chamberlain P.D. Effect of temocillin and moxalactam on platelet responsiveness and bleeding time in normal volunteers / / Antimicrob. Agents. Chemother. – 1985. – Vol. 27, № 5. – P. 858-862.

27. Orts A. Effects of carbenicillin and phosphomycin on ADP induced platelet aggregation / Orts A., Martí J.L., Castejón J. et al. // Rev. Esp. Fisiol. – 1979. – Vol. 35, № 3. – P. 265-268.

28. Rao G.H., Reddy K.R., White J.G. Penicillin induced human platelet dysfunction and its reversal by epinephrine // Prostaglandins. Leukot. Med. – 1983. – Vol. 11, № 2. – P. 199-211.

29. Schermerhorn T. Whole-blood platelet aggregation, buccal mucosa bleeding time, and serum cephalothin concentration in dogs receiving a presurgical antibiotic protocol / Schermerhorn T., Barr S.C., Stoffregen D.A. et al. // Am. J. Vet. Res. – 1994. – Vol. 55, № 11. – P. 1602-1607.

30. Severina I.S. Antitumor antibiotic streptonigrin and its derivatives as inhibitors of nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase / Severina I.S., Pyatakova N.V., Postnikov A.B. et al. // Eur. J. Pharmacol. – 2004. – Vol. 46, № 4. – P. 127-132.

Показания к профилактическому применению антимикробных препаратов достаточно строго регламентированы рекомендациями ВОЗ и Международного общества по химиотерапии [7].

Исследования новых антибиотиков на возможные побочные действия обязательно включают тесты, определяющие влияние препаратов на систему гемостаза. Некоторые новые антибиотики ингибируют агрегацию тромбоцитов человека и животных, индуцируемую различными индукторами [22]. Электронная микроскопия позволила обнаружить, что противоопухолевые антибиотики гелданамицин, ансамицин, гербимицин, стрептонегрин нарушают мембранную структуру тромбоцитов, что приводит к нарушению проницаемости мембраны [ 30]. Антибактериальные антибиотики гликопептидной группы - ристоцетин, ристомицин, ванкомицин, актиноидин - обладают способностью влиять (индуцировать или ингибировать) на агглютинацию тромбоцитов, зависимую от фактора Виллебранда. Ристоцетин и ристомицин индуцируют агглютинацию тромбоцитов [14]. Ванкомицин ингибирует агглютинацию тромбоцитов, вызванную ристоцетином и ристомицином, будучи в очень низкой концентрации, по сравнению с требуемой концентрацией индуктора агглютинации [24].

Парентеральное введение животным тетрациклина приводит к снижению осмотической резистентности мембраны тромбоцитов. Ведение терапевтической дозы доксициклина, антибиотика тетрациклиновой группы, крысам не изменяло количество тромбоцитов и АДФ- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов [12].

Антибиотики аминогликозидной структуры повышают адгезию тромбоцитов и уменьшают антиадгезивное действие гепарина. Аминогликозиды имеют в своей молекуле свободные аминные и гуанидиновые группировки, которые несут сильные положительные заряды. За счет этих групп может снижаться отрицательный заряд тромбоцитов, что и ведет к адгезии последних [21].

In vitro установлено, что гентамицин, спектиномицин, стрептомицин дозозависимо ингибируют АДФ- и эпинефрин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, воздействуя на рецепторы мембран. Наибольшее угнетение функций тромбоцитов вызвано гентамицином [25].

Большое количество публикаций посвящено влиянию обширного класса β-лактамных антибиотиков - пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов на гемостаз, так как β-лактамы составляют основу современной химиотерапии и занимают ведущее место в лечении большинства инфекций [7].

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты играют важную роль в индуцировании агрегации тромбоцитов [4]. Под влиянием циклоокигеназы из нее образуются нестабильные циклические эндопероксиды PGD₂ и PGH₂, превращающиеся далее при участии тромбоксансинтетазы в тромбоксан А₂, являющийся мощным агрегирующим фактором [5]. Пенициллин ингибирует агрегацию тромбоцитов и реакцию высвобождения БАВ, блокируя способность тромбоцитов преобразовывать арахидоновую кислоту в тромбоксаны. Тромбоксаны, образованные в присутствии пенициллина, не могут активизировать тромбоциты, когда стимулировались пороговыми концентрациями арахидоната. Изменение функции наблюдается из-за изменения чувствительности мембранных рецепторов для различных агонистов или ингибирование циклооксигеназы. Эпинефрин через α-адренергическую стумуляцию восстанавливает мембранную чувствительность тромбоцитов и нормализует тромбоцитарный ответ на действие агонистов [28].

Пенициллин ингибирует также α₂ адренорецепторы, что приводит к потере сродства к тромбоксану А₂ и простагландину Н_2, и также вызывает снижение концентрации ионизированного кальция в тромбоцитах. β-лактамные антибиотики нарушают функции рецепторных зон тромбоцитов и подавляют агонист-индуцированное повышение ионизированного кальция в цитозоле через ингибирование поступления Са²⁺ . Эти результаты объясняют необратимое ингибирование функций тромбоцитов в экспериментах in vitro и in vivo [13]. Исследовав воздействие на здоровых добровольцах пеперациллина - полусинтетического пенициллина, структура которого подобна карбенициллину, обнаружено, что происходит нарушение в тромбоцитарной системе гемостаза. Наблюдения не выявили никаких изменений показателей коагуляционного звена. Снижаются показатели агрегации тромбоцитов, индуцированные АДФ, эпинефрином, коллагеном и арахидоновой кислотой. Эти результаты доказывают, что полусинтетические антибиотики стимулируют дисфункцию тромбоцитов [19].

Карбенициллин ингибирует активацию тромбоцитов в опытах in vitro и in vivo у человека и животных. Антибиотик подавляет все тромбин-индуцированные клеточные ответы: изменение формы, агрегацию и секрецию. Препарат ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию. Ингибиция пропорциональна дозе антибиотика. Результаты исследования позволяют предполагать, что карбенициллин создает помехи начальной стадии активации тромбоцитов [27, 17, 23]. Карбенициллин повышает уровень протромбина III, изменяет агрегативные свойства тромбоцитов и превращение фибриногена в фибрин, вследствие чего могут возникать спонтанные кровотечения, особенно при одновременном применении салицилатов и антикоагулянтов [6].

В тоже время имеются публикации, сообщающие об отсутствии влияния полусинтетических β-лактамных антибиотиков на гемостаз. Темоциллин и амоксициллин не оказывали влияния на протромбиновое время, т. е. не влияли на активность факторов протромбинового комплекса - VII, V, X, II. Отсутствовал эффект на АДФ- и коллаген индуцированную агрегацию тромбоцитов. Очевидно, эти антибиотики могут быть рекомендованы для лечения инфекционных болезней у пациентов с риском клинического кровотечения [26, 18].

Цефоперазон, препарат III поколения, у пациентов с нарушениями почечной функции увеличивал время кровотечения и уменьшение витамин К-зависимых коагуляционных факторов, что проявлялось продлением протромбинового времени и появлением дезкарбоксипротромбина. У здоровых пациентов не наблюдалось изменения функций тромбоцитов и коагуляции плазмы [9]. При дальнейших исследованиях влияния парентерального аминогликозидного цефалоспорина цефозидим и перорального цефалоспорина 7432-S на гемостаз, у здоровых людей и пациентов с почечной недостаточностью не выявлено изменений показателей коагуляции плазмы и функций тромбоцитов. Показатели оставались неизменными независимо от уровня антибиотика в сыворотке. In vitro дозы антибиотиков, значительно превышающие терапевтические, ингибируют АДФ- и коллаген индуцированную агрегацию тромбоцитов [9, 15].

Цефалоспорины нарушают функции тромбоцитов, так как могут влиять на агрегацию тромбоцитов, ингибируя действие агонистов агрегации (АДФ, коллаген) к определенным рецепторам [16, 29, 20].

Вместе с тем описаны примеры тромбоцитозов на фоне одновременного приема ципрофлоксацина и тазобактама/пиперациллина. Нормальный уровень тромбоцитов восстанавливался после отмены препаратов через три недели. Изучение возникновения тромбоцитопений под влиянием ванкомицина и линезолида, показало, что риск возникновения нарушений выше под влиянием ванкомицина. Доказано, что механизм линезолид-индуцированной тромбоцитопении связан с токсическим действием препарата на тромбоциты, функция костного мозга не нарушается [11].

Таким образом, антибиотики влияют на гемокоагуляционный и тромбоцитарный компоненты гемостаза, но однозначно интерпретировать результаты исследований сложно из-за их малочисленности и неоднородности. Остается открытым вопрос о механизмах нарушений тромбоцитарного звена гемостаза в зависимости от дозы антибиотика и времени его влияния это и является целью наших исследований.

Рецензенты:
Дуров А.М, д.м.н., доцент, Тюменский государственный медицинский университет, г. Тюмень;

Корчин В.И., д.м.н., профессор, Ханты-Мансийская государственная медицинская Академия, г. Ханты-Мансийск.

Библиографическая ссылка