Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ЭФФЕКТ ОСТЕОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ НА КОСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ИММОБИЛИЗАЦИОННЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ

Трифонова Е.Б. 1 Осипенко А.В. 2 Гюльназарова С.В. 1 Кузнецова О.А. 1 Зельский И.А. 1
1 ФГБУ «Уральский НИИ травматологии и ортопедии им. В.Д. Чаклина Минздрава России»
2 ГБОУ ВПО Уральский государственный медицинский университет Минздрава России
Применение остеогенона и кальция с витамином D3 после операции чрескостного остеосинтеза у пациентов с несращениями костей и сниженной минеральной плотностью костной ткани вследствие иммобилизации свидетельствовало о положительном влиянии этой терапии на метаболизм костной ткани и процессы ее ремоделирования. Клинически отмечены сокращение сроков лечения, положительная динамика минеральной плотности костной ткани, что обусловлено оптимизацией костного ремоделирования. Эффект остеогенона при иммобилизационном остеопорозе связывается с активацией и костной резорбции и костеобразования, с превалированием последнего, ростом потенциала биоэнергетических реакций и превалированием локальной регуляции репаративного остеогенеза через RANKL. Эффект кальция с витамином D3 при иммобилизационном остеопорозе обусловлен активацией иммунной системы, аэробных окислительных реакций и значением RANKL в регуляции процессов костного ремоделирования.
костное ремоделирование
иммобилизация
остеогенон
кальций с витамином D3
1. Гюльназарова С.В. Иммобилизационный остеопороз: патогенез и принципы лечения несращений костей на этом фоне. Обзор литературы и собственные данные // Вестник травматологии и ортопедии им. В.Д. Чаклина. – 2010. – № 2. – С. 5–12.
2. Гюльназарова С.В. Использование препаратов кальция и витамина D3 в комплексе с адекватным остеосинтезом при псевдоартрозах костей голени / С.В. Гюльназарова, С.С. Родионова, О.А. Кузнецова и др. //Остеопороз и остеопатии. – 2011. – № 3. – С. 25–27.
3. Климовицкий В.Г., Черныш В.Ю. Частота замедленной консолидации переломов у пострадавших разных возрастных групп и влияние на нее остеотропной терапии //Травма. – 3 (12). – 2011 www.mif-ua.com/archive/issue-23240/
4. Кузнецова О.А. Лечение ложных суставов длинных костей нижних конечностей на фоне регионарного остеопороза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2010. – 24 с.
5. Кораблева Н.Н. Тактика ведения больных с несросшимися переломами длинных костей конечностей на фоне остеопороза // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: IV конференция с международным участием, Москва, 11–12 февраля 2009 г. – М., 2009. – С. 83–85.
6. Родионова С.С., Кривова А.В. Остеогенон при комбинированном лечении переломов // Трудный пациент. – 2007. – Т. 5. № 15–16. – С. 3–6.
7. Солод Э.И., Лазарев А.Ф. Возможности оперативного лечения переломов проксимального отдела бедренной и плечевой костей при остеопорозе // Тезисы IV конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии», 11–12 февраля 2009 г. – М., 2009. – С. 98–99.
8. Клиническое руководство по лабораторным тестам / под ред. Н.У. Тица – М.: Юнимед-пресс, 2003. – 942 с.
9. Einborn T. Local therapie for the enhancement of fracture healing // Calcif.Tissu Int. – 2006. – Vol.78. – Suppl.1. – P. 520.
10. Little D.C. Therapeutic manipulation of the anabolic and catabolic responses in fracture repair // Calcif.Tiss.Int. – 2006. – Vol. 2, № 2. – P. 137–142.
Вопросы оптимальной фармакологической коррекции костного ремоделирования при сниженной минеральной плотности костной ткани (МПК) в условиях иммобилизации до сих не определены, в то время как для других видов остеопороза (сенильного, постменопаузального) они детально обсуждаются в литературе. При лечении переломов на фоне сниженной МПК показана эффективность миакальцика, остеогенона, кальция с витамином D3 [1, 3, 6, 7]. При хирургической коррекции несращений костей на фоне низкой МПК применяют ксидифон, активные метаболиты витамина D3 и препараты кальция, остеогенон [2, 4, 5, 9, 10]. Однако в клинических исследованиях не представлено обоснование эффекта терапии, проводимой для коррекции сниженной МПК, в том числе при иммобилизационном остеопорозе (ИОП), что и явилось целью данного исследования.

Материалы и методы исследования

В открытое контролируемое исследование включены пациенты, получившие переломы в результате высокоэнергетической травмы и поступившие в клинику с диагнозом несращения костей конечностей на фоне сниженной МПК. Срок от момента травмы до поступления в клинику составлял от 4 месяцев до 7 лет.

Критерии включения в исследование - пациенты, не принимавшие медикаменты, влияющие на метаболизм костной ткани (глюкокортикоиды, антиконвульсанты, антикоагулянты и т.д.), а также не имеющие в анамнезе заболеваний, способствующих снижению МПК и развитию остеопороза. Критерии исключения - возраст до 18 лет и старше 55 лет; пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, онкологическими, ревматическими, с системной патологией соединительной ткани, а также с длительным приемом гормональных препаратов, антикоагулянтов.

МПК проксимальных отделов обоих бедер и поясничного отдела позвоночника исследовали методом DEXA (Lunar, USA). Снижение МПК до уровня остеопороза диагностировано у 61 пациента в возрасте 22-55 лет (из них 73,9% - мужчины, 26,1% - женщины) со значением Z-критерия от -2,5 SD до -5,3 SD.

Для оптимизации костного ремоделирования и остеогенеза применяли различную терапию после операции чрескостного остеосинтеза по Илизарову Г.А. До операции и в динамике в течение года после нее обследованы группы пациентов: I группа - 16 пациентов, получавших остеогенон (среди них 11 мужчин и 5 женщин, средний возраст 40,1 ± 12,0 лет), II группа - 15 пациентов, получавших кальций с витамином D3 (кальций D3 Никомед) (средний возраст 41,1 ± 11,2 лет, из них 4 женщины и 11 мужчин) и III группа сравнения ­- 34 пациента с аналогичным диагнозом и оперативным лечением без терапии (средний возраст 39,8±8,7 лет, среди них 22 мужчины и 12 женщин). Рандомизация пациентов проводилась по патологии, Z-критерию, методу лечения, полу и возрасту. Остеогенон назначали с 21-го дня после операции в дозе 6 таблеток в сутки в течение первых 3 месяцев и по 3 таблетки в сутки в течение следующих 3 месяцев. Кальций с витамином D3 также назначали с 21-го дня после операции: в первые 3 месяца суточная доза составляла 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D3, а в последующие 3 месяца доза препарата была снижена в два раза и составляла соответственно 500 мг кальция и 200 МЕ витамина D3. Данный режим приема обеспечивал пациентам обеих групп одинаковое количество ежедневного приема элементарного кальция.

В сыворотке крови и суточной моче изучали маркеры метаболизма костной ткани, биоэнергетики, системные и локальные регуляторы обмена костной ткани, иммунологические и гематологические параметры на анализаторах Specific basic, Microlyte 3+2, Stat Fax 2100, Cell Dyn 1300 унифицированными методами с использованием оригинальных тест-систем, калибраторов, контрольных материалов [8]. Оценку различий проводили дисперсионным параметрическим и непараметрическим анализами (Краскла-Уоллиса, Вальда-Вольфовица, Манна-Уитни, Ньюмена-Кейлса, Колмогорова-Смирнова) [1].

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные лабораторные и клинические данные свидетельствовали о положительном влиянии остеотропной терапии на репаративный остеогенез после чрескостного остеосинтеза у пациентов с несращениями костей конечностей и ИОП.

По данным денситометрии в группе сравнения МПК оперированной конечности через 6 месяцев после операции снижена, а при терапии остеогеноном, наоборот, выросла на 5,5% (р ≤0,05) в проксимальном отделе бедра оперированной конечности, а через 1,5 года после сращения МПК превысила дооперационный уровень на 9,7% относительно исходных данных. Сроки консолидации ложных суставов бедра сократились на 2 месяца, голени - на 3 месяца (р ≤0,05) [4]. При терапии кальцием с витамином D3 сроки сращения костей бедра сокращены на 15 %, голени - на 30 %, уровень МПК в течение всего периода лечения не снижался и через 1,5 года после сращения увеличился на 1,8 % [4].

Клинические данные о положительном влиянии остеотропной терапии на костное ремоделирование подтверждены лабораторными исследованиями (табл. 1, 2).

Таблица 1

Динамика маркеров метаболизма костной ткани у пациентов с ИОП на фоне терапии остеогеноном после чрескостного остеосинтеза, (M± m)

Срок/группа

Биохимические показатели

Паратгормон, пг/мл

RANKL, пмоль/л х 103

ЛДГ/МДГ, ед.

CrossLaps, мкг/мл

Фон до операции

30±23

76±141

2,9±2,4

1,7±0,5

1-3 месяца

группа сравнения

71±31

8±11

2,7±2,6

1,9±0,3

остеогенон

18±8, р≤0,01

68±10, р≤0,05

4,7±3,5

1,7±0,4

5-7 месяцев

группа сравнения

51±27

 

54±1

5,5±5

0,7±0,08

 

остеогенон

41±12, р ≤0,05

24±32

1,5±0,7, р≤0,05

2,2±0,6,р≤0,010

9-12 месяцев

группа сравнения

52±20

39±24

1,9±0,9

 

1,8±0,7

остеогенон

37±18

48±42, р ≤0,05

1,2±0,2, р≤0,05

2,2±1,4

р - уровень значимости по отношению к группе сравнения

ЛДГ/МДГ - индекс активности лактат- и малатдегидрогеназы в крови

CrossLaps - концевые телопептиды коллагена 1 типа

RANKL - растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора транскрипции каппа β

В состав препарата остеогенон входит оссеин-гидроксиапатитный комплекс из ростовых факторов, остеокальцина, коллагена первого типа, кальция, фосфата, в связи с чем его эффект реализуется на минеральную и органическую компоненты костной ткани.

Динамика экскреции CrossLaps (маркера костной резорбции) отражала ускорение процессов костного ремоделирования: через полгода после операции этот показатель при терапии остеогеноном в 3,1 раза значимо выше, чем у пациентов группы сравнения. Динамика экскреции CrossLaps разнонаправлена: в группе сравнения - снижение через полгода после операции в 2,4 раза (р≤0,05), а при терапии остеогеноном - тенденция роста. Отмечена корреляция CrossLaps с МПК травмированной конечности (kСпирмена = от - 0,72 до - 0,87, р≤0,05).

В первые три месяца после операции на фоне приема остеогенона снижен уровень паратгормона в крови в 3,9 раза (р≤0,05), чем в группе сравнения. Рост концентрации паратгормона у всех пациентов, отмеченный через полгода после операции, связан с активацией остеокластов, ростовых факторов, стимулирующих костное ремоделирование. В группе сравнения обнаружена корреляция уровня МПК и паратгормона (KСпирмена=0,700, р≤0,05). Динамика RANKL отражала скорость процессов ремоделирования костной ткани.

У пациентов, принимавших кальций с витамином D3, в 1-3-й месяцы после операции уровень RANKL в крови увеличен в 1,9 раза, в то время как уровень паратгормона снижен в 1,4 раза (р≤0,05; табл. 2). Через год после операции уровень RANKL был ниже в 11 раз, чем до операции, и в 7,4 раза меньше, чем у пациентов группы сравнения (р≤0,05). Разнонаправленную динамику паратгормона и RANKL связываем с превалированием локальной регуляции костного ремоделирования. Нами отмечена корреляция костных маркеров с RANKL (модуль КСпирмена=1, р≤0,05), а в группе сравнения выше корреляция с паратгормоном. Через полгода терапии кальцием с витамином D3 экскреция CrossLaps увеличена в 2,8 раза (р≤0,05), чем в группе сравнения, что отражало рост скорости и/или объема костного ремоделирования. Костное ремоделирование в норме обеспечивается макроэргами в основном за счет анаэробного гликолиза. При терапии остеогеноном возросла активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в 1-3-й месяцы после операции, затем - малатдегидрогеназы (МДГ), что способствовало оптимизации анаболических реакций.

Таблица 2

Динамика маркеров метаболизма костной ткани у пациентов с ИОП на фоне терапии кальцием с витамином D3 после чрескостного остеосинтеза (M± m)

Срок/группа

Биохимические показатели

Паратгормон пг/мл

RANKL, пмоль/л х 103

ЛДГ/МДГ

CrossLaps, мкг/мл

Фон до операции

30±23

76±141

2,9±2,4

1,7±0,5

1-3 мес.

группа сравнения

65±40

32±33

2,2±2,1

2,1±0,3

кальций с витам. D3

48±31,р≤0,05

63±48,р≤0,05

1,3±0,5, р≤0,05

4,4±1,6

5-7 мес.

группа сравнения

 

419±28

50±46

1,3±0,5

0,7±0,1

кальций с витам. D3

53±37

 

15±11

1,6±0,6

 

1,9±0,2

≤0,05

9-12 мес.

группа сравнения

50±22

51±31

1,9±0,9

 

2,0±0,6

кальций с витам. D3

24±16

7±4, р ≤0,05

1,2±0,4, ≤0,05

0,7±0,2

р - уровень значимости по отношению к группе сравнения

ЛДГ/МДГ - индекс активности лактат- и малатдегидрогеназы в крови

CrossLaps - концевые телопептиды коллагена 1 типа

RANKL - растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора транскрипции каппа β

Нами отмечена активация энергетического обмена (аэробного и анаэробного) при терапии кальций с витамином D3 (табл. 2). Динамика индекса ЛДГ/МДГ отражала превалирование аэробного окисления, поскольку в 1-3-й и 9-12-й месяцы после чрескостного остеосинтеза ЛДГ/МДГ значимо больше, чем в группе сравнения (в 1,7 раза и в 1,6 раза соответственно, р≤0,05), что, безусловно, оказывало положительное влияние на анаболические процессы в костной ткани и на регресс остеопоротических изменений.

Представляет интерес динамика состава периферической крови: выявлены значимые различия некоторых гематологических показателей между группами (табл. 3, 4). На фоне терапии остеогеноном выше значения MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроците), снижен ядерный индекс (ЯИН-палочкоядерные нейтрофилы/сегментоядерные нейтрофилы), RDW (показатель анизоцитоза) через полгода после чрескостного остеосинтеза, чем в группе сравнения. Данная динамика обусловлена влиянием факторов роста, входящих в состав остеогенона.

Таблица 3

Динамика гематологических показателей у пациентов с ИОП на фоне терапии остеогеноном после чрескостного остеосинтеза, (M± m)

Срок/группа

Гематологические показатели

RDW, %

MCHC, г/дл

ЯИН х 103, ед.

Фон до операции

14,3±0,80

35,6±2,9

27±12

1-3 месяца

группа сравнения

13,0±2,8

34,7±2,1

33±13

остеогенон

14,0±1,2, р≤0,05

32,7±1,3

29±13

5-7 месяцев

группа сравнения

16,1±0,1

32,5±1,2

25±14

остеогенон

14,0±0,3, р≤0,05

33,1±1,5, р≤0,05

23±7

9-12 месяцев

группа сравнения

16,9±2,8

33,7±2,3

39±21

остеогенон

14,8±0,9

34,4±1,5

32±17

р - уровень значимости по отношению к группе сравнения

ЯИН - ядерный индекс интоксикации; MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците; RDW - диапазон анизоцитоза эритроцитов

Через полгода после операции при сниженной МПК у пациентов происходит перестройка костной ткани с формированием костномозгового канала. При терапии кальцием с витамином D3 отметили более высокие значения MCHC, ЯИН и количества палочкоядерных нейтрофилов (табл. 4).

Таблица 4

Динамика гематологических показателей у пациентов с ИОП на фоне терапии кальцием с витамином D3 после чрескостного остеосинтеза, (M± m)

Срок/группа

Гематологические показатели

ЯИН х 103, ед.

MCHC, г/дл

палочкоядерные

нейтрофилы, %

Фон до операции

27±12

35,6±2,9

1,7±0,9

1-3 месяца

группа сравнения

31±1,3

34,7±2,1

1,7±0,8

кальций с витам. D3

24±1,2

34,3±0,8

1,5±0,8

5-7 месяцев

группа сравнения

21±8,1

32,5±1,2

1,2±0,4

кальций с витам. D3

61±3,4, р≤0,01

33,5±0,5, р≤0,01

3,3±1,9, р≤0,05

9-12 месяцев

группа сравнения

35±1,9

33,7±2,3

2,2±1,2

кальций с витам. D3

28±1,3

34±1,8

1,7±0,8

p - уровень значимости по отношению к группе сравнения

ЯИН - ядерный индекс интоксикации; MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

Эффект витамина D3 на костное ремоделирование связан с активацией Т- и В-лимфоцитов, имеющих к нему рецепторы. Об активации иммунной системы свидетельствовало также значимое увеличение в 1,8 раза фагоцитарного стимулированного числа (ФЧст) через полгода после операции, а в первые три месяца - более высокий индекс нитросиний-тетразолиевого теста (НСТспонтанный/НСТстимулированный) (табл. 5). В то же время рост этих показателей связан и с активацией костного ремоделирования. Нами выявлена значимая корреляция НСТсп/НСТст, ФЧст с динамикой паратгормона, CrossLaps, гранулоцитозом (значения модулей КСпирмена= от 0,48 до 0,98, р ≤ 0,05).

Таблица 5

Динамика иммунологических показателей у пациентов с ИОП на фоне терапии кальцием с витамином D3 после чрескостного остеосинтеза, (M± m)

Срок/группа

Иммунологические показатели

ФЧсп, ед.

ФЧст, ед.

ФАНсп, ед.

НСТсп/НСТст, ед.

Фон до операции, n=61

3,3±1,2

3,0±1,1

69,±16,8

0,61±0,22

1-3 месяца

группа сравнения

3,1±1,5

2,8±1,2

60,4±18,7

0,59±0,21

кальций с витам. D3

3,5±0,9

3,2±0,4

76,2±12,0

0,73±0,17

р≤0,05

5-7 месяцев

группа сравнения

3,1±1,2

2,4±0,5

80,5±11,0

0,57±0,27

кальций с витам. D3

3,5±0,7

4,5±0,5,

р≤0,05

76,2±6,2

0,63±0,14

9-12 месяцев

группа сравнения

4,0 ±1,1

3,7±1,0

80,1±11,3

0,66±0,20

кальций с витам. D3

2,4±1,0

р≤0,01

1,7±0,3

р≤0,01

58,1±21,0

р≤0,05

0,74±0,10

P - уровень значимости по отношению к группе сравнения

ФЧсп - фагоцитарное число спонтанное; ФЧст - фагоцитарное число при стимуляции фагоцитов; ФАНсп - спонтанный фагоцитоз; НСТсп/НСТст - соотношение НСТ спонтанного и стимулированного

В целом сокращение сроков лечения пациентов при терапии кальцием с витамином D3 обусловлено оптимизацией костного ремоделирования, в регуляции которого участвует и активный метаболит витамина D3.

Заключение

Таким образом, использование остеотропной терапии (кальций с витамином D3, остеогенон) у пациентов, оперированных по поводу несращений костей голени и бедра, способствовало нормализации метаболизма костной ткани. Эффект остеогенона обусловлен ускорением костного ремоделирования за счет активации и костной резорбции и костеобразования с выраженным превалированием последнего; ростом потенциала биоэнергетических реакций, превалированием локальной регуляции. Применение кальция с витамином D3 активировало иммунную систему и локальные регуляторы остеогенеза. В целом, данная остеотропная терапия в комплексе с хирургическим лечением пациентов с несращениями костей и иммобилизационным остеопорозом существенно сокращает сроки лечения. Нами выявлена положительная динамика уровня минеральной плотности костной ткани, обусловленная адаптацией метаболических систем гомеостаза.

Рецензенты:

Ларионов Л.П., д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Екатеринбург;

Данилова И.Г., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией биохимии и морфологии института Иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург.


[1] Статистическая обработка результатов проведена под руководством научного сотрудника Института математики и механики УрО РАН к.ф.-м. наук К. С. Кобылкина


Библиографическая ссылка

Трифонова Е.Б., Осипенко А.В., Гюльназарова С.В., Кузнецова О.А., Зельский И.А. ЭФФЕКТ ОСТЕОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ НА КОСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ИММОБИЛИЗАЦИОННЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=18991 (дата обращения: 20.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074