Принимая во внимание, что большое количество предполагаемых генов вовлечено в сперматогенез, можно предположить, что мутации или полиморфизм генов-кандидатов, регулирующих сперматогенез, лежат в основе большинства идиопатических форм нарушения сперматогенеза [6]. Тем не менее, несмотря на интенсивные поиски новых генетических маркеров, никаких клинически значимых мутаций/полиморфизмов генов (кроме тех, что связаны с Y-хромосомой) до сих пор выявлено не было. Вероятно, внедрение новых аналитических методов приведет к существенному продвижению в этой области [6].
Проводятся различного рода исследования, посвященные оценке репродуктивного здоровья мужчин [2, 7]. Литературные данные свидетельствуют о большом интересе, проявляемом к изучению состояния репродуктивного здоровья мужчин.
Бесплодие у мужчин в 40-50% случаев может быть связано с нарушениями количественных и/или качественных показателей эякулята. Примерно в 1/3 случаев причину бесплодия установить не удается; предполагается, что оно обусловлено генетическими или иммунологическими факторами. Сперматогенез представляет собой сложный многоэтапный процесс, завершающийся образованием зрелых мужских половых клеток - сперматозоидов. Мутации генов, контролирующих этапы сперматогенеза, могут приводить к нарушению подвижности, морфологических и фертильных свойств сперматозоидов. Так, микроделеции локуса AZF (Azoospermia Factor) хромосомы Y обнаруживаются в среднем в 10-15% случаев азооспермии и в 5-10% случаев олигозооспермии тяжелой степени и обусловливают нарушения сперматогенеза и бесплодие у мужчин [12, 13]. Семейство генов DAZ (Deleted in Azoospermia) представлено несколькими различными генами, локализованными в AZFс-субрегионе. Ghorbel M. с коллегами провел анализ ассоциаций делеций генов DAZ2 и DAZ4 с мужским бесплодием. У мужчин нарушения спермограммы менее выражены при сохранении двух DAZ генов, чем у пациентов, у которых отсутствуют все четыре гена [19].
Среди других генетических причин неэффективности лечения бесплодия нужно отметить присутствие определённых мутаций в генах, которые отвечают за метаболизм разных веществ, в том числе и лекарств. К средовым факторам, снижающим фертильность спермы, включая концентрацию сперматозоидов, относят в первую очередь антропогенное загрязнение окружающей среды, обусловленное химическими и физическими агентами [8]. Мутагены и радиация существенно увеличивают вероятность повреждений ДНК в половых клетках, приводя к их потере, изменению морфологии и подвижности [23].
С 90-х годов прошлого столетия по настоящее время наиболее популярна гипотеза об эндокринных дизрапторах. В основе действия эндокринных дизрапторов лежит их общее свойство специфически соединяться с гормональными рецепторами клеток, которые в итоге отвечают на эти сигналы гормоноподобными эффектами [14]. К числу наиболее распространенных эндокринных дизрапторов относится пестицид дихлордифенилтрихлорэтан и его метаболиты, способные изменять секрецию половых гормонов [35]. Диоксины - широко распространенные, высокотоксичные загрязнители окружающей среды. Они замедляют половое созревание и нередко приводят к женскому и мужскому бесплодию. Низкие дозы бисфенола А, который входит в состав пластмасс, приводят к нарушению сперматогенеза, ускоренному половому созреванию [24]. В последние годы отмечено увеличение частоты различных по генезу гиперандрогенных синдромов [5]. Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами, играющие важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции эндокринных желез. Кроме того, известно, что экспрессия большинства генетически обусловленных заболеваний также происходит в результате воздействия различных факторов: экологии, стрессов, высокого инфекционого индекса, необоснованной лекарственной терапии.
Система цитохрома Р-450, называемая также микросомальной системой метаболизма в организме выполняет две важнейшие функции [3, 9]. Во-первых, они играют важную роль в эндогенном метаболизме. Во-вторых, участвуют в первой фазе биотрансформации поступающих извне ксенобиотиков путем образования гидрофильных функциональных групп. Yufeng Qin с коллегами изучали полиморфизм генов CYP1A1, CYP2C19 у мужчин с идиопатическим бесплодием, подвергшихся влиянию таких эндокринных дизрапторов, как октилфенол и трихлорфенол. Другое исследование посвящено изучению ассоциации полиморфизмов цитохрома Р450 1А1 (3801T> С) с идиопатическим мужским бесплодием и роли статуса курения. Было выяснено, что у гетерозигот риск бесплодия выше, но только в группе курящих мужчин [40]. Изучению полиморфных вариантов гена P4501A1 у мужчин с идиопатическим бесплодием посвящены и другие исследования [20].
Широка и многообразна активность ферментов семейства глутатион-S-трансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков [3, 9]. Глутатионопосредованной детоксикации принадлежит важная роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению липидов, свободным радикалам. Проводятся работы по исследованию и анализу взаимосвязи между мужским бесплодием и различными полиморфными вариантами генов глутатион-S-трансфераз (GST) [26, 34]. Так, данные анализа исследования зарубежных коллег показали увеличение риска бесплодия у пациентов с нулевым генотипом GSTM1 или GSTT1, а комбинация этих делеций представляет еще более высокий риск бесплодия [29, 30].
N-ацетилтрансферазы 2 участвуют во второй фазе метаболизма ксенобиотиков - детоксикации посредством ацетилирования. Субстратами для Nat2 являются ароматические амины и гидрозины, к которым относятся многие канцерогены, а также некоторые лекарственные препараты. Однако, проведенные исследования не выявили никакой связи между полиморфизмом гена Nat2 (481C> T, rs1799929; 590г>, rs1799930) и идиопатическим мужским бесплодием [39].
Каталаза (CAT) - вездесущий энзим, который разрушает токсичный пероксид водорода, образующийся в ходе различных окислительных процессов в организме. Выявлено, что у мужчин с идиопатическим бесплодием протективную значимость имеет генотип TT гена CAT(C-262T) [33].
Наличие на Х-хромосоме генов, ответственных за сперматогенез, вызывает немало споров. Ген USP26, обнаруженный на X-хромосоме, оказывает влияние на функции гематотестикулярного барьера и развитие клеток Сертоли. Позже был проведен функциональный анализ этого гена и доказана его роль в активации рецепторов андрогена при мужском бесплодии [4]. В других работах также было показано, что мутации гена убиквитинспецифичной протеазы 26 могут служить причиной мужской инфертильности [15, 32].
Ayalon I. выявил некоторые ассоциации полиморфных вариантов гена AR с клиническими параметрами различных медицинских состояниях, характеризующихся гипоандрогенией. Ген AR кодирует белок - андрогеновый рецептор (АР). В гене AR присутствуют повторы из трех нуклеотидов CAG, количество которых может значительно варьировать (от 8 до 25). Одной из причин мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Взаимодействуя со специфическими андрогеновыми рецепторами, они определяют развитие мужских половых признаков, активируют и поддерживают сперматогенез. В ряде исследований было показано, что меньшему числу CAG-повторов соответствует меньшая степень конформационных изменений рецептора, связь в комплексе гормон-рецептор становится прочнее, что приводит к повышению транскрипционной активности АР. С увеличением количества CAG-повторов связь в комплексе гормон-рецептор становится хуже и транскрипционная активность AР падает, они становятся менее чувствительными к тестостерону, возрастает риск развития олигозооспермии. Снижение концентрации андрогенов также вызывает тяжелые нарушения продукции спермы [27]. У пациентов с длинными полиглутаминовыми аллелями (> 32 CAG-повторов) наблюдается тенденция к более тяжелым дефектам сперматогенеза.
Фесай О.А. и коллеги выявили, что частота аллелей с короткими CAG-повторами (менее 18) была статистически достоверно выше в группе пациентов с азооспермией, а частота аллелей с длинными CAG-повторами (более 28) была статистически достоверно выше в группе пациентов с олигозооспермией. Что позволяет предполагать наличие ассоциации между количеством CAG-повторов и нарушением сперматогенеза у мужчин. В другой работе также было показано, что с увеличением длины CAG-повторов транскрипционная активность гена AR падает [36]. Giagulli V.A. с коллегами также проводил анализ CAG полиморфизма гена андрогенового рецептора у мужчин с идиопатическим бесплодием. Нарушения андрогенового рецептора следует рассматривать в качестве маркера предрасположенности к мужскому бесплодию в совокупности с другими генетическими факторами.
Актуальной проблемой является изучение вклада генов репарации ДНК в формирование индивидуальной чувствительности генома к повреждающему воздействию факторов окружающей среды. Фермент PARP-1 участвует в ремоделировании хроматина за счет поли-АДФ-рибозилирования гистонов. Результаты исследования показали, что генотип PARP1*CC (rs1136410) чаще встречается у инфертильных мужчин с олигоспермией [18].
Многочисленные работы посвящены изучению ассоциаций полиморфных вариантов генов фолатного цикла с мужским бесплодием [25, 28, 31, 37, 38]. Фолиевая кислота участвует в синтезе ДНК, ее метилировании. Исследована связь между нарушением мейоза в ходе сперматогенеза и особенностями полиморфизмов генов фолатного обмена MTHFR (C677T, A1298C), MTRR (A66G) у мужчин со сниженной репродуктивной функцией. Доказана связь между генетически обусловленным нарушением процессов фолатного обмена и наличием численных хромосомных нарушений в мужских половых клетках [11].
Таким образом, вышеизложенное свидетельствует об актуальности и целесообразности проведения медико-генетических исследований при мужском бесплодии [2, 7]. Литературные данные позволяют повысить информативность причин нарушения фертильности у мужчин, а также сократить группу так называемого идиопатического бесплодия у мужчин. Открытие новых ассоциаций полиморфных вариантов генов с мужской инфертильностью имеет два немаловажных аспекта. Во-первых, большинство исследований недостаточны в связи с недостаточностью объема выборки и этнической и фенотипической гетерогенностью. Во-вторых, исследование полиморфизма одного гена в контексте мужского бесплодия неэффективно. Значительные достижения в области молекулярно-генетических технологий открывают новые перспективные направления. Очевидно, эти исследования прольют дополнительный свет на генетическую архитектуру мужского бесплодия [16].
Рецензенты:
Викторова Т.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, г. Уфа;
Корытина Г.Ф., д.б.н., старший научный сотрудник лаборатории физиологической генетики человека ФГБУН ИБГ УНЦ РАН, г. Уфа.
Библиографическая ссылка
Исхакова Г.М., Измайлова С.М., Измайлов А.А. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=18825 (дата обращения: 19.04.2024).