Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ

Исхакова Г.М. 1 Измайлова С.М. 1 Измайлов А.А. 1
1 ГБОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет"
Мужское бесплодие является актуальной проблемой. и для лечащих врачей важно узнать и понять возможные способствующие факторы. Молекулярно-генетические причины нарушения фертильности у мужчин широко освещены в научных трудах. Определенные данные указывают на экологические причины, но есть также определенная генетическая составляющая. Отношения генетических и средовых факторов рассматриваются в контексте сложных взаимодействий, а бесплодие может передаваться по наследству, что кажется невозможным с эволюционной точки зрения. Однако открытие новых ассоциаций полиморфных вариантов генов с мужской инфертильностью имеет два немаловажных аспекта. Во-первых, большинство исследований недостаточны в связи с недостаточностью объема выборки и этнической гетерогенностью. Во-вторых, исследование одного гена в контексте мужского бесплодия неэффективно, если учесть, что многие сотни генов участвуют в процессе сперматогенеза. Внедрение новых аналитических методов, вероятно, приведет к существенному продвижению в этой области.
мужское бесплодие
полиморфизм генов
1. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы [под ред. Э. Нишлага, Г.М. Бере] – ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. – 554 с.
2. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство [под ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко]. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 784 с.
3. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. – СПб.: Интермедика, 2000. – 272 с.
4. Гусейнова К.А., Шишиморова М.С. Нарушения репродуктивной функции у мужчин, связанные с аномалиями половых хромосом // Репродуктивная медицина. - 2014. - № 3-4 (20-21) - С. 56-59.
5. Манухин И.Б., Федорова Т.Н., Смирнова С.О., Кузнецова Е.М. // Проблемы репродукции. - 2012. - №2. - С. 42-45.
6. Мужское бесплодие [под ред. А.С. Акопян] Европейская ассоциация урологов, 2010. - 67 с.
7. Наследственные болезни: национальное руководство [под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева]. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2013. - 936 c.
8. Осадчук Л.В., Попова А.В., Клешёв М.А., Гуторова Н.В., Темников Н.Д., Еркович А.А., Осадчук А.В. // Проблемы репродукции. - 2011. - №2. - С. 79-83.
9. Райс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. – Новосибирск, 2003. – 203 с.
10. Фесай О.А., Кравченко С.А., Тыркус М.Я., Макух Г.В., Зинченко В.М., Стрелко Г.В., Лившиц Л.А. // Цитология и генетика. - 2009. - №6. - С. 45-51.
11. Феськов А.М., Феськова И.А., Жилкова Е.С., Егунькова Е.В. // Проблемы репродукции. - 2013. - №1. - С. 70-72.
12. Черных В.Б., Курило Л.Ф., Поляков A.B. Y-хромосома, AZF-микроделеции и идиопатическое бесплодие у мужчин // Проблемы репродукции. - 2001 - №5. - С. 47-58.
13. Черных В.Б. AZF делеции — частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований // Проблемы репродукции. - 2009. - №1. - С. 10-15.
14. Яглова Н.В., Яглов В.В. Эндокринные дизрапторы - новое направление исследований в эндокринологии // Вестник РАМН. - 2012. - №3. - С. 56-61.
15. Asadpor U., Totonchi M., Sabbaghian M. Hoseinifar H., Akhound MR., Zari Moradi Sh., Haratian K., Sadighi Gilani M.A., Gourabi H., Mohseni Meybodi A. // J Assist Reprod Genet. - 2013. - Vol. 30. - Р. 923-931.
16. Aston K.I. Genetic susceptibility to male infertility: news from genome-wide association studies // Andrology. - 2014. - Vol. 2, №3. - Р. 315-21.
17. Ayalon I. Androgen receptor polymorphism in relation to medical conditions characterized by hyper/hypoandrogenism // Harefuah. - 2014. - Vol. 153, №6. - Р. 334-7.
18. Chen H., Pu X.Y., Zhang R.P., A ZC. // J Assist Reprod Genet. - 2014. - Vol. 31, №10. - Р. 1391-5.
19. De Vries J.W., M. J. Hoffer, S. Repping Hoovers J.M., Leschot N.J., van der Veen F. // Fertil. Steril. - 2002. - Vol.77. - P. 68-75.
20. Fang J., Wang S., Wang H., Zhang S., Su S., Song Z., Deng Y., Qian J., Gu J., Liu B., Cao J., Wang Z. // Gene. - 2014. - Vol. 535, №2. - Р. 93-6.
21. Giagulli V.A., Carbone M.D., De Pergola G., Guastamacchia E., Resta F., Licchelli B., Sabbà C., Triggiani V. // J Assist Reprod Genet. - 2014. - Vol. 31, №6. - Р. 689-97.
22. Ghorbel M., Baklouti-Gargouri S., Keskes R., Chakroun N., Sellami A., Fakhfakh F., Ammar-Keskes L. // Gene. - 2014. - Vol. 547, №2. - Р. 191-4.
23. Joffe M. What has happened to human fertility? // Human Reprod. - 2010. - Vol. 25. - Р. 295-307.
24. Kandaraki E., Chatzigeorgiou A., Livadas S. Palioura E., Economou F., Koutsilieris M., Palimeri S., Panidis D., Diamanti-Kandarakis E. // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152. - Р. 742-743.
25. Li S.S., Li J., Xiao Z., Ren A.G., Jin L. // Genet Mol Res. - 2014. - Vol. 13, №3. - Р. 6367-74.
26. Li X., Pan J., Liu Q., Xiong E., Chen Z., Zhou Z., Su Y., Lu G. // Mol Biol Rep. - 2013. - Vol. 40, №3. - Р. 2431-8.
27. McLachlan R.I., Wreford N.G., O'donnll L. The endocrine regulation of spermatogenesis: independent roles for testosterone and FSH //J. Endocr. - 1996. - Vol. 148 - Р.1-9.
28. Mfady D.S., Sadiq M.F., Khabour O.F., Fararjeh A.S., Abu-Awad A., Khader Y. // Gene. - 2014. - Vol. 536, №1. - Р. 40-4.
29. Mohammad Reza Safarinejad, Farid Dadkhah, Majid Ali Asgari, Seyed Yousef Hosseini, Ali Asgar Kolahi, Elham Iran-Pour // Urol J. - 2012. - Vol. 9, №3. - Р. 541-8.
30. Mohammad Reza Safarinejad, Nayyer Shafiei, Shiva Safarinejad The association of glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTM1, GSTT1, GSTP1) with idiopathic male infertility // J Hum Genet. - 2010. - Vol. 55, №9. - Р. 565-70.
31. Naqvi H., Hussain S.R., Ahmad M.K., Mahdi F., Jaiswar S.P., Shankhwar S.N., Mahdi A.A. // Mol Biol Rep. - 2014. - Vol. 41, №2. - Р. 573-9.
32. Ribarski I., Lehavi O., Yogev L., Hauser R., Bar-ShiraMaymon B., Botchan A., Paz G., Yavetz H., Kleiman S.E. // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24, №2. - Р. 477-484.
33. Sabouhi S., Salehi Z., Bahadori M.H., Mahdavi M. // Andrologia. - 2014 Jan 23.doi: 10.1111/and.12228.
34. Tang M., Wang S., Wang W., Cao Q., Qin C., Liu B., Li P., Zhang W. // Gene. - 2012. - Vol. 511, №2. - Р. 218-23.
35. Thomas J., Ou L.T., All-Agely A. DDE remediation and degradation // Rev. Environ Contam. Toxicol. - 2008. - Vol. 194. - Р. 55-69.
36. Tut T.G., Ghadessy F., Trifiro M.A. et al. Long polyglutamine tracts in the androgen receptor are associated with reduced transactivation, defective sperm production and male infertility // J. Clin. End. Met. – 1997. – 82. – P. 3777–3782.
37. Ucar V.B., Nami B., Acar H., Kılınç M. // Andrologia. - 2014 Jan 23.doi: 10.1111/and.12229.
38. Weiner A.S., Boyarskikh U.A., Voronina E.N., Tupikin A.E., Korolkova O.V., Morozov I.V., Filipenko M.L. // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101, №1. - Р. 87-94.
39. Yarosh S.L., Kokhtenko E.V., Churnosov M.I., Ataman A.V., Solodilova M.A., Polonikov A.V. // Reprod Biomed Online. - 2014. - Vol. 29, №3. - Р. 362-9.
40. Yarosh S.L., Kokhtenko E.V., Starodubova N.I., Churnosov M.I., Polonikov A.V. // Reprod Sci. - 2013. - Vol. 20, №11. - Р. 1302-7.
41. Yufeng Qin, Minjian Chen, Wei Wu Bin Xu, Rong Tang, Xiaojiao Chen, Guizhen Du, Chuncheng Lu, John D. Meeker, Zuomin Zhou, Yankai Xia, Xinru Wang // PLOS ONE. - 2013. - Vol. 8, №3. - Р. 1-7.
За последние годы нарушение репродуктивной функции у мужчин приобрело особую медицинскую и социальную значимость. Бесплодие у мужчин возникает в результате разнообразных патологических процессов в организме. Полиэтиологичность мужского бесплодия, сложность патогенеза заболевания, а также функциональная взаимосвязь половой сферы со всеми системами и органами создают большие трудности в разработке адекватных методов лечения. Низкая эффективность терапии также обусловлена недостатком знаний о причинах инфертильности [1, 2].

Принимая во внимание, что большое количество предполагаемых генов вовлечено в сперматогенез, можно предположить, что мутации или полиморфизм генов-кандидатов, регулирующих сперматогенез, лежат в основе большинства идиопатических форм нарушения сперматогенеза [6]. Тем не менее, несмотря на интенсивные поиски новых генетических маркеров, никаких клинически значимых мутаций/полиморфизмов генов (кроме тех, что связаны с Y-хромосомой) до сих пор выявлено не было. Вероятно, внедрение новых аналитических методов приведет к существенному продвижению в этой области [6].

Проводятся различного рода исследования, посвященные оценке репродуктивного здоровья мужчин [2, 7]. Литературные данные свидетельствуют о большом интересе, проявляемом к изучению состояния репродуктивного здоровья мужчин.

Бесплодие у мужчин в 40-50% случаев может быть связано с нарушениями количественных и/или качественных показателей эякулята. Примерно в 1/3 случаев причину бесплодия установить не удается; предполагается, что оно обусловлено генетическими или иммунологическими факторами. Сперматогенез представляет собой сложный многоэтапный процесс, завершающийся образованием зрелых мужских половых клеток - сперматозоидов. Мутации генов, контролирующих этапы сперматогенеза, могут приводить к нарушению подвижности, морфологических и фертильных свойств сперматозоидов. Так, микроделеции локуса AZF (Azoospermia Factor) хромосомы Y обнаруживаются в среднем в 10-15% случаев азооспермии и в 5-10% случаев олигозооспермии тяжелой степени и обусловливают нарушения сперматогенеза и бесплодие у мужчин [12, 13]. Семейство генов DAZ (Deleted in Azoospermia) представлено несколькими различными генами, локализованными в AZFс-субрегионе. Ghorbel M. с коллегами провел анализ ассоциаций делеций генов DAZ2 и DAZ4 с мужским бесплодием. У мужчин нарушения спермограммы менее выражены при сохранении двух DAZ генов, чем у пациентов, у которых отсутствуют все четыре гена [19].

Среди других генетических причин неэффективности лечения бесплодия нужно отметить присутствие определённых мутаций в генах, которые отвечают за метаболизм разных веществ, в том числе и лекарств. К средовым факторам, снижающим фертильность спермы, включая концентрацию сперматозоидов, относят в первую очередь антропогенное загрязнение окружающей среды, обусловленное химическими и физическими агентами [8]. Мутагены и радиация существенно увеличивают вероятность повреждений ДНК в половых клетках, приводя к их потере, изменению морфологии и подвижности [23].

С 90-х годов прошлого столетия по настоящее время наиболее популярна гипотеза об эндокринных дизрапторах. В основе действия эндокринных дизрапторов лежит их общее свойство специфически соединяться с гормональными рецепторами клеток, которые в итоге отвечают на эти сигналы гормоноподобными эффектами [14]. К числу наиболее распространенных эндокринных дизрапторов относится пестицид дихлордифенилтрихлорэтан и его метаболиты, способные изменять секрецию половых гормонов [35]. Диоксины - широко распространенные, высокотоксичные загрязнители окружающей среды. Они замедляют половое созревание и нередко приводят к женскому и мужскому бесплодию. Низкие дозы бисфенола А, который входит в состав пластмасс, приводят к нарушению сперматогенеза, ускоренному половому созреванию [24]. В последние годы отмечено увеличение частоты различных по генезу гиперандрогенных синдромов [5]. Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами, играющие важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции эндокринных желез. Кроме того, известно, что экспрессия большинства генетически обусловленных заболеваний также происходит в результате воздействия различных факторов: экологии, стрессов, высокого инфекционого индекса, необоснованной лекарственной терапии.

Система цитохрома Р-450, называемая также микросомальной системой метаболизма в организме выполняет две важнейшие функции [3, 9]. Во-первых, они играют важную роль в эндогенном метаболизме. Во-вторых, участвуют в первой фазе биотрансформации поступающих извне ксенобиотиков путем образования гидрофильных функциональных групп. Yufeng Qin с коллегами изучали полиморфизм генов CYP1A1, CYP2C19 у мужчин с идиопатическим бесплодием, подвергшихся влиянию таких эндокринных дизрапторов, как октилфенол и трихлорфенол. Другое исследование посвящено изучению ассоциации полиморфизмов цитохрома Р450 1А1 (3801T> С) с идиопатическим мужским бесплодием и роли статуса курения. Было выяснено, что у гетерозигот риск бесплодия выше, но только в группе курящих мужчин [40]. Изучению полиморфных вариантов гена P4501A1 у мужчин с идиопатическим бесплодием посвящены и другие исследования [20].

Широка и многообразна активность ферментов семейства глутатион-S-трансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков [3, 9]. Глутатионопосредованной детоксикации принадлежит важная роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению липидов, свободным радикалам. Проводятся работы по исследованию и анализу взаимосвязи между мужским бесплодием и различными полиморфными вариантами генов глутатион-S-трансфераз (GST) [26, 34]. Так, данные анализа исследования зарубежных коллег показали увеличение риска бесплодия у пациентов с нулевым генотипом GSTM1 или GSTT1, а комбинация этих делеций представляет еще более высокий риск бесплодия [29, 30].

N-ацетилтрансферазы 2 участвуют во второй фазе метаболизма ксенобиотиков - детоксикации посредством ацетилирования. Субстратами для Nat2 являются ароматические амины и гидрозины, к которым относятся многие канцерогены, а также некоторые лекарственные препараты. Однако, проведенные исследования не выявили никакой связи между полиморфизмом гена Nat2 (481C> T, rs1799929; 590г>, rs1799930) и идиопатическим мужским бесплодием [39].

Каталаза (CAT) - вездесущий энзим, который разрушает токсичный пероксид водорода, образующийся в ходе различных окислительных процессов в организме. Выявлено, что у мужчин с идиопатическим бесплодием протективную значимость имеет генотип TT гена CAT(C-262T) [33].

Наличие на Х-хромосоме генов, ответственных за сперматогенез, вызывает немало споров. Ген USP26, обнаруженный на X-хромосоме, оказывает влияние на функции гематотестикулярного барьера и развитие клеток Сертоли. Позже был проведен функциональный анализ этого гена и доказана его роль в активации рецепторов андрогена при мужском бесплодии [4]. В других работах также было показано, что мутации гена убиквитинспецифичной протеазы 26 могут служить причиной мужской инфертильности [15, 32].

Ayalon I. выявил некоторые ассоциации полиморфных вариантов гена AR с клиническими параметрами различных медицинских состояниях, характеризующихся гипоандрогенией. Ген AR кодирует белок - андрогеновый рецептор (АР). В гене AR присутствуют повторы из трех нуклеотидов CAG, количество которых может значительно варьировать (от 8 до 25). Одной из причин мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Взаимодействуя со специфическими андрогеновыми рецепторами, они определяют развитие мужских половых признаков, активируют и поддерживают сперматогенез. В ряде исследований было показано, что меньшему числу CAG-повторов соответствует меньшая степень конформационных изменений рецептора, связь в комплексе гормон-рецептор становится прочнее, что приводит к повышению транскрипционной активности АР. С увеличением количества CAG-повторов связь в комплексе гормон-рецептор становится хуже и транскрипционная активность AР падает, они становятся менее чувствительными к тестостерону, возрастает риск развития олигозооспермии. Снижение концентрации андрогенов также вызывает тяжелые нарушения продукции спермы [27]. У пациентов с длинными полиглутаминовыми аллелями (> 32 CAG-повторов) наблюдается тенденция к более тяжелым дефектам сперматогенеза.

Фесай О.А. и коллеги выявили, что частота аллелей с короткими CAG-повторами (менее 18) была статистически достоверно выше в группе пациентов с азооспермией, а частота аллелей с длинными CAG-повторами (более 28) была статистически достоверно выше в группе пациентов с олигозооспермией. Что позволяет предполагать наличие ассоциации между количеством CAG-повторов и нарушением сперматогенеза у мужчин. В другой работе также было показано, что с увеличением длины CAG-повторов транскрипционная активность гена AR падает [36]. Giagulli V.A. с коллегами также проводил анализ CAG полиморфизма гена андрогенового рецептора у мужчин с идиопатическим бесплодием. Нарушения андрогенового рецептора следует рассматривать в качестве маркера предрасположенности к мужскому бесплодию в совокупности с другими генетическими факторами.

Актуальной проблемой является изучение вклада генов репарации ДНК в формирование индивидуальной чувствительности генома к повреждающему воздействию факторов окружающей среды. Фермент PARP-1 участвует в ремоделировании хроматина за счет поли-АДФ-рибозилирования гистонов. Результаты исследования показали, что генотип PARP1*CC (rs1136410) чаще встречается у инфертильных мужчин с олигоспермией [18].

Многочисленные работы посвящены изучению ассоциаций полиморфных вариантов генов фолатного цикла с мужским бесплодием [25, 28, 31, 37, 38]. Фолиевая кислота участвует в синтезе ДНК, ее метилировании. Исследована связь между нарушением мейоза в ходе сперматогенеза и особенностями полиморфизмов генов фолатного обмена MTHFR (C677T, A1298C), MTRR (A66G) у мужчин со сниженной репродуктивной функцией. Доказана связь между генетически обусловленным нарушением процессов фолатного обмена и наличием численных хромосомных нарушений в мужских половых клетках [11].

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует об актуальности и целесообразности проведения медико-генетических исследований при мужском бесплодии [2, 7]. Литературные данные позволяют повысить информативность причин нарушения фертильности у мужчин, а также сократить группу так называемого идиопатического бесплодия у мужчин. Открытие новых ассоциаций полиморфных вариантов генов с мужской инфертильностью имеет два немаловажных аспекта. Во-первых, большинство исследований недостаточны в связи с недостаточностью объема выборки и этнической и фенотипической гетерогенностью. Во-вторых, исследование полиморфизма одного гена в контексте мужского бесплодия неэффективно. Значительные достижения в области молекулярно-генетических технологий открывают новые перспективные направления. Очевидно, эти исследования прольют дополнительный свет на генетическую архитектуру мужского бесплодия [16].

Рецензенты:

Викторова Т.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, г. Уфа;

Корытина Г.Ф., д.б.н., старший научный сотрудник лаборатории физиологической генетики человека ФГБУН ИБГ УНЦ РАН, г. Уфа.


Библиографическая ссылка

Исхакова Г.М., Измайлова С.М., Измайлов А.А. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=18825 (дата обращения: 20.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074