Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Лысенко А.А. 1 Линде В.А. 1 Эльжорукаева Ж.А. 1 Кудинова Е.И. 1 Мартыненко Е.А. 1 Григорянц А.А. 1

---

1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России

Проведен клинический анализ особенностей течения физиологической беременности и роли факторов роста и мелатонина в развитии плацентарной недостаточности и задержки роста плода во втором и третьем триместрах. Выявлена взаимосвязь между изучаемыми биохимическими маркерами. При проведении исследования определялось содержание в сыворотке крови мелатонина, факторов роста (сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), фактора роста плаценты (ФРП), трансформирующего фактора роста – 1β (ТФР-β)). Так, концентрация мелатонина в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течении беременности достоверно не отличалась. Однако уровень содержания факторов роста в группе женщин с плацентарной недостаточностью был выше, чем при физиологической беременности. Эти изменения были достоверными. По данным непараметрического корреляционного анализа изучаемые нами показатели были значимо связаны между собой.

Статья в формате PDF

141 KB

задержка роста плода

плацентарная недостаточность

беременность

факторы роста

1. Аржанова О.Н. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недостаточности / О.Н. Аржанова, И.М. Кветной, А.В. Кузнецова, А.В. Колобов // Журнал акушерства и женских болезней. – 2006. – Т. 55. – Вып. 1. – С. 44-49. – Библ.: 25 назв.

2. Уварова Е.В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале XXI века. / Е.В. Уварова // Акуш. и гин. – 2006. – Прил. – С. 27-30.

3. Храмова А.С. Профилактика неблагоприятных перинатальных исходов у беременных группы высокого риска развития гестоза и синдрома задержки роста плода / А.С. Храмова // Вопр. гин., акуш. и перинатол. – 2004. – Т. 3, № 4. – С. 46-50.

4. Федорович О.К. Влияние уровня секреции мелатонина и эстрадиола на развитие аномалий родовой деятельности / О.К. Федорович // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. – М., 2010. – С. 251-252.

5. Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. III. Changes in Complicated Pregnancis / T.M. Mayhew, D.S. Charnock-Jones, P. Kaufmann // Placenta. – 2004. –Vol.25. – P. 127-139.

6. Roberts J.M. Preeclampsia: Recent insights / J.M. Roberts, H.S. Gammill // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 1243-1249.

7. Breier G. Angiogenesis in embryonic development - a review / G. Breier // Pla¬centa. – 2000. – Vol.21, No. 3. – P. 11-15.

8. Payne B., Magee L.A., von Dadelszen P. Assessment, surveillance and prognosis in pre-eclampsia. Best Pract Res C/in ObstetGynaeco/ 2011; 25:449-62.

9. Tamura H. Fetal / placental regulation of maternal melatonin in rats / Tamura H., Takayama H., Nakamura Y., Reiter R.J., Sugino N. // J Pineal Res. 2008 Apr; 44 (3): 335-340.

10. Gamba M. Control of GnRH neuronal activiti by metabolic factors: the role of leptin and insulin / M. Gamba, F.P. Pralong // Mol. Cell Endocrinol. – 2006. – Vol. 254/255. – P. 133-139.

В последнее время в мировой литературе особое значение для развития сосудистой сети плаценты и ее нормального функционирования отводится факторам, стимулирующим пролиферацию эндотелиальных клеток. По мнению исследователей, на ранних этапах плацентации наблюдается преобладание не разветвляющегося ангиогенеза, затем сменяющегося процессами разветвляющегося ангиогенеза. Нарушение такого баланса приводит к нарушению нормального строения сосудистой сети плаценты, недостаточной оксигенации клеток плаценты [7].

Ангиогенез и становление маточно-плацентарного кровотока - ключевые события, необходимые для обеспечения основной функций плаценты - обмена кислородом между материнским организмом и растущим плодом. Факторы ангиогенеза начинают продуцироваться на ранних этапах роста плода, еще до начала процессов формирования плаценты и ремоделирования материнских сосудов [8].

Развития плацентарной недостаточности и задержки роста плода зависит от многих факторов, не изученных до конца. Несмотря на многочисленные исследования, во всем мире до сих пор нет единого мнения о причинах возникновения плацентарной недостаточности. Каждая отдельно взятая причина не может объяснить многообразие клинических проявлений, но многие выявляемые отклонения находят подтверждение в патогенезе происходящих изменений при плацентарной недостаточности и задержке роста плода [5].

В последние десятилетия приобретает большой интерес изучение роли гормона шишковидной железы мелатонина в регуляции репродуктивной функции человека вообще и его участия в регуляции времени наступления родов, родовой деятельности и развитии акушерской патологии, такой как фетоплацентарная недостаточность, адаптация плодов и новорожденных [4,10]. В исследовании Аржановой О.Н. и соавт. [1] выявлена экспрессия рецепторов мелатонина во всех структурных элементах ворсинчатого хориона. Авторы показали снижение экспрессии мелатонина в 2,1 раза у беременных с фетоплацентарной недостаточностью и гестозом, что, учитывая ангиотропные и общерегуляторные эффекты действия мелатонина, связано с нарушением микроциркуляции, трофики и пролиферации клеточных элементов плаценты, которые являются морфологическим выражением патофизиологических механизмов развития плацентарной недостаточности [6,9].

Цель исследования: изучить роль нарушений ангиогенной и антиоксидантной систем в формировании плацентарной недостаточности и задержки роста плода.

Материалы и методы исследования

Для выполнения научной работы было обследовано 100 беременных. Ретроспективно все женщины были разделены на 2 клинические группы. В первую клиническую группу (контрольную) вошли 50 женщин с физиологическим течением беременности. Вторую клиническую группу составили 50 пациенток, у которых течение беременности осложнилось плацентарной недостаточностью с формированием задержки роста плода II-III степени по данным ультразвукового исследования.

При обследовании пациентов использовали общепринятые методы: сбор анамнеза, жалоб, осмотр, общелабораторные исследования, ультразвуковое и допплерометрическое исследование фетоплацентарной гемодинамики. При сборе анамнеза особое внимание уделяли наследственному и семейному анамнезу, наличию у женщин тяжелых соматических и эндокринных заболеваний, вредных привычек, профессиональных вредностей. Изучая акушерско-гинекологический анамнез, оценивали характер менструальной функции, наличие гинекологических заболеваний, паритет родов, количество предшествующих абортов и самоабортов, течение настоящей беременности.

Материалом для исследования служила сыворотка крови, взятая у беременных в первом периоде родов.

В сыворотке крови определяли уровень факторов роста: СЭФРА, фактора роста плаценты (ФРП), используя иммуноферментные наборы (Cytimmunesystems, США), трансформирующий фактор роста- β (ТРФβ) определяли иммуноферментными наборами R$Dsystems (США). Для определения содержания мелатонина и эндоглина (СВ 105) использовали тест системы Buhlman LaboratoriesAG (Швейцария). Расчет результатов проводили на фотометре SunriseTecan (Австрия).

Критериями исключения из данного исследования был возраст до 18 лет, наличие у пациенток экстрагенитальной патологии: сахарного диабета I и II типов, заболеваний сердца с явлениями декомпенсации, аномалиями развития органов малого таза.

Социальный, профессиональный, психологический и гинекологический статус при включении женщин в выборку не играл решающей роли. Клинические группы количественно сопоставимы.

Математический анализ данных выполняли с использованием описательной статистики, с помощью которых находились - оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25 %, 75 %). Статистическая значимость полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95 %. Обработка исходных признаков осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ Statistica версии 6.1 и EXCEL 2010, SPSS21.0, MegaStat, DeductorStudio Academic 5.3. Для сравнения межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Вилкоксона для независимых групп с помощью пакета AtteStat 12.5.

Все пациенты при госпитализации подписывали информированное согласие на проведение обследования и лечения. Объем клинико-лабораторного обследования был одобрен Локальным Этическим Комитетом.

Результаты

Как видно из представленных в таблице 1 данных, при физиологическом и осложненном течении беременности уровень содержания мелатонина в сыворотке крови достоверно не отличался и составил 300,10 пг/мл (266,10-310,94) и 306,03 пг/мл (299,37-310,94) соответственно. Выявленный характер синтеза мелатонина, а, возможно, и нарушение чувствительности рецепторов мелатонина в периферических тканях могут являться причиной патологии течения беременности женщин во второй клинической группе.

Таблица 1

Уровень мелатонина (пг/мл) в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и у беременных с плацентарной недостаточностью

С появлением учения о факторах роста, которые предопределяют будущие особенности развития плаценты, наметилось новое направление в изучении плацентарной недостаточности [10]. Интерес к изучению действия факторов роста обусловлен их активным участием в процессах плацентации, роста и развития плода.

При сравнительном изучении содержания СЭФРА в сыворотке крови пациенток клинических групп были установлены статистически значимые отличия (таб. 2). Так у беременных с физиологическим течением беременности этот показатель составил 4,7пг/мл (3,1-8,27). Сывороточная концентрация СЭФРА у пациенток основной группы составила 13,5пг/мл (8,0-18,54), что было в 3,9 раза выше уровня данного фактора роста в контрольной группе. Содержание ФРП в сыворотке крови у женщин II группы было равно 57,0 пг/мл (45,7-77), что было в 2,7 раза ниже данных, полученных в группе контроля. Полученные данные, касающиеся повышения уровня СЭФРА у женщин с ФПН и ЗРП, полностью вписываются в рамки теоретической платформы, разработанной в последние годы, что такой характер изменений СЭФРА имеет место при гипоксемии. Повышенная продукция этого фактора роста носит неспецифический характер и отражает нарушение процессов ангио- и васкулогенеза и реализуется в ФПН и ЗРП. При этом обнаружено также резкое снижение генерации ФРП, который в периферической крови является маркером внутриутробных процессов плацентации, становления и развития плацентарного кровообращения, а также функционирования фетоплацентарного комплекса. Поскольку ФРП выделяется клетками стенок сосудов, изменения в его содержании могут свидетельствовать о снижении эндотелиальной дисфункции.

Сравнительное изучение сывороточного содержания ТФР_βу беременных клинических групп позволило выявить особенности его секреции при осложненном и не осложненном течении беременности. Результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что при благоприятном течении беременности отмечается уровень ТФР_β, равный 781,80 пг/мл (592,20-889,50). Обращает на себя внимание и тот факт, что уровень ТФР_β в крови пациенток II группы составил 912,30 пг/мл (746,40-1273,80), что было в 1,2 раза выше концентрации контрольной группы женщин.

Если учесть важную роль ТФР_β в экспрессии гена СЭФРА, то становится понятным его высокое (по сравнению с физиологической беременностью) содержание в сыворотке крови, обусловливающее увеличение продукции СЭФРА. В то же время известно и доказано, что изменений в продукции ТФР_β не наблюдается только при развитии преэклампсии. Аналогичный характер изменений был выявлен при анализе содержания эндоглина в сыворотке крови. Что касается высокого уровня эндоглина (гиперэкспрессия), который является одним из рецепторов ТФР_β, то при этом развивается супрессия эффектов данного фактора роста. Последний в такой метаболической ситуации, очевидно, ингибирует NO-синтазу, снижая генерацию NO, а, следовательно, нарушается развитие сосудистой системы хориона. Так из данных, представленных в таблице 2, видно, что результаты, полученные в сыворотке крови во II группе женщин, статистически отличались от показателей в I группе, где результат эндоглина был в 1,6 раза выше контрольных данных.

Таблица 2

Уровень факторов роста (пг/мл) в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и у женщин с ПН

* - достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы;

♦ - достоверность различий р<0,05 между данными I и II группой с ПН.

Необходимо отметить, что полученные результаты исследования при осложнении гестационного процесса указывают на то, что патологическая экспрессия факторов роста в плаценте свидетельствует о тяжести процессов ишемии и гипоксии в системе «мать - плацента - плод» при плацентарной недостаточности и задержке роста плода. Резюмируя полученные результаты, можно с определенной уверенностью считать, что выявленные изменения, в частности, увеличение СЭФРА, обусловленного высоким уровнем ТФР_β1 и его гена. В то же время возросшее содержание эндоглина в этой ситуации снижающее функцию ТФР_β1, следствием чего является падение продукции NO (основного вазодилататора) в связи со снижением активности NOs. При этом на фоне особенно значимой продукции СЭФРА, выработка ФРП снижается. Представленная метаболическая взаимосвязь нарушений синтеза факторов роста являются маркерами развития ФПН и задержки роста плода. Вместе с тем изменение метаболизма плаценты (по данным результатов изученных биорегуляторов) на фоне внутриутробной гипоксии (высокий уровень СЭФРА и низкий ФРП) наблюдается физиологическая концентрация мелатонина. В данном случае протекторная роль этого гормона объясняется его способностью уменьшать образование активных форм кислорода путем активации таких антиоксидантных систем, как СОД и каталаза.

Для проведения корреляционного анализа был использован непараметрический анализ по Спирмену. Задачей данного фрагмента исследований явилось изучение закономерности изменений между биохимическими маркерами при физиологическом и осложненном течении беременности.

Обращает на себя внимание, что более высокий уровень ТФР_β, при относительно недостаточном уровне ФРП (r=-0,3) у пациенток обеих клинических групп. Данный результат еще раз позволяет сделать акцент в данной научной работе на тот факт, что ТФР_β играет ключевую роль при акушерских осложнениях. Исходно высокий уровень концентрации СЭФРА у пациенток основной группы отражает наличие длительной гипоксии, в результате чего определяется и низкое содержание в сыворотке крови ФРП (r=0,5). Накопленные ранее знания из анализа литературных данных убедительно доказали значимость факторов роста для формирования неоангиогенеза при физиологическом течении беременности. Убедительных доказательств корреляционных связей, участия других биохимических маркеров в формировании плацентарной недостаточности у беременных основной группы нами не было получено.

Заключение

Объединяя результаты собственных исследований с данными мировой литературы, можно утверждать, что основополагающими процессами физиологического течения беременности являются ангио- и васкулогенез. Выявленные изменения концентрации в сыворотке крови факторов роста и могут быть использованы в качестве ранних предикторов акушерских осложнений. Корреляционный анализ показал, что на начальном этапе выявляется высокая концентрация сосудисто-эндотелиального фактора роста при низком содержании фактора роста плаценты у пациенток с плацентарной недостаточностью.

Рецензенты:

Ермолова Н.В., д.м.н., заместитель директора по научной работе ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии», Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;

Друккер Н.А., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник медико-биологического отдела ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии», Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка