Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ ГИПОКСИЮ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Созаева Д.И. 1 Бережанская С.Б. 1
1 ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России
В обзоре литературы представлены актуальные проблемы патогенеза перинатальных гипоксически-ишемических повреждений головного мозга у детей раннего возраста. С современных позиций рассмотрены основные патогенетические механизмы, участвующие в формировании гипоксических поражений головного мозга на 1-м году жизни. Указаны и обсуждаются ведущие факторы формирования церебральной ишемии, гипоксических (нетравматических) кровоизлияний и сочетанных форм поражения церебральных структур в перинатальном периоде. Отдельно обозначена роль нейроспецифических белков как маркеров повреждения гематоэнцефалического барьера и запуска процессов аутосенсибилизации, усиливающих повреждение мозга. Обращено внимание на необходимость дальнейшего изучения повреждающих и протективных клеточных механизмов, приводящих к формированию неврологического дефицита у детей в раннем постнатальном онтогенезе и разработки новых терапевтических стратегий коррекции выявленных нарушений.
дети раннего возраста
патогенетические механизмы
гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга
1. Артымук Н.В. и соавт. Возможности диагностики хронической фетоплацентарной недостаточности // Медицина в Кузбассе. – 2006. - №2 (спец.выпуск). – С. 5-8.
2. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Рос.вестник перинат. и педиатрии. – 2002. - №1. – С. 6-13.
3. Блинов Д.В., Терентьев С.С. Белковые маркеры гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде // Нейрохимия. – 2013. – Т.30 (1). – С. 22-26.
4. Бомбардирова Е.П., Яцык Г.В. Лечение и реабилитация перинатальных поражений нервной системы у детей первых месяцев жизни // Лечащий врач. – 2005. - №2. – С. 67-70.
5. Володин Н.Н. Перинатальная неврология- проблемы и пути решения // Журнал неврологии м психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. - №10. – С. 4-8.
6. Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. – М.,2003. – 200 с.
7. Гомазков О.А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга. – 2013. – 136 с.
8. Гончарова О.В. и соавт. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у нонворожденных детей // Рос. педиатр. журнал. – 2007. - №4. – С. 13-18.
9. Игнатко И.В. и соавт. Патогенез перинатальных нарушений при беременности высокого риска // Вопросы практической педиатрии. – 2006. - №4. – С. 27.
10. Коллегия Минздрава Российской Федерации «Об итогах хода реформ и задачах по развитию здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации на 2000-2004 годы и на период до 2010 года». – М.ИМЭМО, 2005. – 41 с.
11. Курбаш М.Н. L-глутамат: современный взгляд на известную аминокислоту // Нейрохимия. – 2009. – Т.26. - №3. – С. 202-207.
12. Одинак М.М., Цыган Н.В. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе. – СПб.: Наука, 2005. – 157 с.
13. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных (рук-во для врачей). – СПб.: Питер, 2000. – 224 с.
14. Пальчик А.Б. Состояние нервной системы новорожденных: методические рекомендации. – СПб.:СПБГПМА, 2004. – 22 с.
15. Пальчик А.Б., Федорова Л.А. Перивентрикулярная лейкомаляция: методические рекомендации. – СПб.:СПБГПМА, 2008. – 45 с.
16. Пальчик А.Б. Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия норожденных. – М.:МЕДпресс-информ, 2013. – 288 с.
17. Самуилов В.Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных // Соровский образовательный журнал. – 2001. – Т.7. - №10.– С. 18-25.
18. Фильченков А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. – 2003. – Т. 68. – Вып. 4. – С. 453-466.
19. Armengou A.U. et.al. L-arginine levels in blood as a marker of nitric oxide-mediated brain amage in acute stroke: a clinical and experimental study // J.Cerebral Blood Flow Metab. – 2003. – Vol. 23 (8). – P.978-084.
20. Bassan N.F. et.al. Neurodevelpmental outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction // Pediatrics. – 2007. – Vol. 120. - №4. – P. 785-792.
21. Bennet L.,et al. The cerebral hemodynamic response to asphyxia and hypoxia in the near-term fetal sheep as measured by near infrared spectroscopy // Pediatr.Res. – 2004. – Vol. 44. - №56. – P. 951-957.
22. Berger R.I. Perinatal brain damage underlying mechanisms and neuroprotective strafegies // Reprod.Sci. – 2002. – Vol. 9. - №6. – P. 319-328.
23. Berger R.A., Garnier J.I. Perinatal brain injure // Perinatal Med. – 2000. – Vol. 28 (4). – P. 261-285.
24. Burger D.I. Touyz R.M. Cellular biomarkers of endothelial progenitor cells,and circulating endothelial cells // Journal of the American Sosiety of Hypertension. – 2012. – Vol. 6(2). – P. 85-99.
25. Chamnanvanakij S.A. et.al. Apoptosis and white matter injury in preterm infants// Pediatr.Dev.Pathol. – 2002. – Mar.-Apr ;Vol 5(2). – P. 184-189.
26. Clancy R.R. Summary from the neurology group on neonatal seizures // Pediatrics. – 2006. – Vol. 117. - №3. – P. 23-27.
27. Flison B.A. Nitric oxide regulation of free radical and enzymediated lipid and lipoprotein oxidation // Arteriosclerosis, thrombosis and Vasel.Biol. – 2000. – Vol. №7. – P. 1707-1715.
28. Fukuda S.A.et al. Hemodynamics of cerebral arteries of infants with periventricular leukomalcia // Pediatrics. – 2006. – Vol. 117. - №1. – P. 1-8.
29. Marro P.J. The etiology and pharmacologic approach to hypoxic-ischemic encephalopathy in the newborn // Neoreviews. – 2007. – Vol. 3.- №6. – P. 99.
30. Perlman J.M. Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatrics. – 2006. – Vol.117. - №3. – P. 28-33.
31. Volpe J.J. Encephalophaty of prematurity includes neuronal abnormalities // Pediatrics. – 2005. – Vol. 116. - №1. – P.221-225.
32. Walgen N.G., Ahmed N.A. Neuroprotection in cerebral ishaemia: facts and fancies-the need for new approaches // Cerebrovasc.Dis.2004; (Suppl.1): P. 153-166.

В структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют около 50%, при этом заболевания нервной системы, приводящие в 70-80% случаев к инвалидизации и дезадаптации детей, обусловлены перинатальными факторами. Таким образом, подавляющее большинство детей-инвалидов - это инвалиды вследствие перинатальных поражений нервной системы. Вместе с тем, некоторые заболевания, не  приводящие к инвалидизации ребенка, но в значительной степени  определяющие его биологическую и социальную дезадаптацию, также могут быть ассоциированы с перинатальным поражением мозга [10, 2].

Неблагополучно протекающие беременность и роды оказывают часто более пагубное воздействие на нервную систему и психику человека, чем эндо- и экзогенные факторы в постнатальном периоде. Кроме того, существует закономерность, по которой более ранние повреждения нервной системы имеют более тяжелые последствия для развития ребенка, чем поздние. Принимая во внимание специфичность и тяжесть поражения мозга плода и ребенка, необходимо отметить, что антенатальные факторы, как правило, играют более драматическую роль в формировании здоровья ребенка, чем интра - и ранние постнатальные факторы. В этом аспекте особенно важно  подчеркнуть значение хронической маточно - плацентарной недостаточности, внутриутробных инфекций, дефицита питания, воздействия неблагоприятных экологических факторов на нервную систему плода. Между тем, новейшие исследования показали, что в определенных случаях более раннее поражение головного мозга приводит и к более ранней, несовершенной реорганизации нервной системы, что может снизить тяжесть неврологического дефицита [4, 21, 1].

В развитии гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных (ГИЭН) играют роль как гипоксия, так и ишемия, тесно взаимосвязанные, при этом преобладание того или иного фактора исключительно индивидуально. К одному из ведущих компонентов в числе патогенетических процессов формирования указанной патологии относят симптомокомплекс фетоплацентарной недостаточности с нарушением общей и церебральной гемодинамики крови у плода и новорожденного, предопределяющее развитие энергетического дефицита и лактатацидоза, запускающих каскад патобиохимических реакций в условиях оксидантного стресса, фокальной ишемии и эйксатоксичности, это приводит к развитию неврологического дефицита не только сразу после рождения, но и в отдаленные периоды постанатального онтогенеза, характер и степень выраженности которого определяется локализацией патологического процесса в мозговом веществе [14, 15,  16].

Согласно современным представлениям, в основе гипоксической энцефалопатии лежат метаболические расстройства (метаболическая катастрофа), приводящие к нарушениям фетоплацентарного кровообращения, а затем к изменениям церебрального кровотока плода. То есть среди множества различных теорий возникновения последней в настоящее время ведущими  являются две взаимосвязанных: теория «метаболического криза» и «цереброваскулярная теория» [13, 5].

В результате сочетанного воздействия гипоксии и ишемии в веществе мозга новорожденного возникает ряд нейрохимических процессов, которые заключаются в анаэробном метаболизме глюкозы, дефиците АТФ и АТФ-зависимых насосов, образовании свободных радикалов, потере внутриклеточного К+ и деполяризации пресинаптических нейронов, выбросе в синаптическую щель возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), которые активируют соответствующие рецепторы с открытием на мембране нейрона каналов Na+, Cl- и Ca 2+, аккумуляции воды и приводят к его гибели. Кроме того, накопление внутриклеточного Ca 2+ способствует активации фосфолипазы и окиси азота, потенцируя перекисное окисление липидов с распадом липидной составляющей мембраны, и также приводит к гибели нервной клетки. Воздействие внутриклеточного тока Ca2+ на эндотелий капилляров артериол способствует вазоспазму и усугублению ишемии с повторением указанных процессов по принципу порочного круга [9, 8].  

Следствием перечисленных нейрохимических сдвигов являются морфологические нарушения в нервной системе, которые имеют свою специфику в зависимости от индивидуальных особенностей ребенка. Для доношенных новорожденных при гипоксии мозга характерно парасагиттальное поражение коры головного мозга и подкоркового белого вещества, закономерным исходом которого при неблагоприятном течении может быть спастическая тетраплегия и интеллектуальная недостаточность. Другим специфическим морфологическим паттерном гипоксического поражения мозга у доношенных является status marmaratus  базальных ганглиев и таламуса, приводящий к развитию хориоатетоза и задержки психического развития. Фокальный и мультифокальный некроз коркового и подкорного белого вещества свойственен ГИЭН, как у доношенных, так и у недоношенных детей, при этом могут формироваться гемипарез и фокальные припадки. Таким общим типом поражения мозга для детей любого срока гестации является селективный и диффузный некроз нейронов. Особенностью селективного некроза у доношенных детей является его локализация в коре головного мозга, таламусе, мозжечке, стволе и при этом острая и тяжелая гипоксия приводит, как правило, к стволовым и спинальным нарушениям, а хроническая и легкая гипоксия - к корковым. При неблагоприятном исходе у детей развиваются спастическая тетроплегия, интеллектуальная недостаточность, стволовая дисфункция,  судороги [22, 26].

 С другой стороны, в мозге новорожденных, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, в силу метаболических расстройств происходит накопление, а реже - дефицит тех или иных биохимических субстратов, которые можно расценить как маркеры мозговых повреждений, являющихся свидетелями происшедшей биохимической катастрофы в обмене веществ [3, 11]. При этом обилие маркеров не позволяет отдать предпочтение какому-либо одному, а определение всех перечисленных не под силу даже хорошо оснащенному научному учреждению. Желание объяснить выявленные метаболические расстройства привело к необходимости создания обобщающих гипотез патогенеза.

 Церебральная гипотеза основана на утверждении, что пусковым механизмом «метаболической катастрофы» являются дефицит кислорода, а непосредственными повреждающими мозг факторами - продукты извращенного метаболизма.  Наступающие цереброваскулярные нарушения обусловлены повреждением механизма ауторегуляции мозгового кровотока. В центре внимания этой гипотезы находится реальный факт существования «сцепленности» мозгового кровотока с метаболизмом мозга. При этом одна из предлагаемых схем нейрональных потерь такова: повреждение гематоэнцефалического барьера ® нарушение метаболизма глюкозы (гексозомонофосфатный путь) ® нарушение синтеза липидов и нуклеиновых кислот  ®снижение pH тканей (в перинатальном пространстве) ® накопление молочной кислоты и повышения pCO2 ® снижение артериального давления и скорости мозгового кровотока  ® нарушение гомеостаза кальция и снижение высокоэнергетических фосфатных соединений ® повышение уровня  лактата в тканях мозга® накопление жирных кислот (арахидоновой кислоты)® изменение проницаемости нейронов ® гиперпродукция NO ® утрата церебральной ауторегуляции мозгового кровотока [12, 29, 20].

Глутаматная гипотеза основана на том, что асфиксия является активатором клеточных биохимических процессов и обуславливает непродолжительные или же продолжительные нарушения функции клеток, приводящее к их гибели. Это связывают с тем, что гипоксия и ишемия тканей мозга ведут к деполяризации нейронных мембран, нарушению ионного гомеостаза в клетках и изменениям энергетического метаболизма, что сопровождается повышенным выделением и сниженным повторным захватом нейротрансмиттеров, включая возбуждающую аминокислоту глутамат. Механизмы реализации этих процессов, по мнению последователей [30, 31], осуществляются через гиперстимуляцию глутаматных рецепторов и каскад внутриклеточных реакций. Особое значение в этой гипотезе придается накапливанию в мозге глутамата. Это объясняется тем, что на долю глутаматных рецепторов (α -метил -Д-аспартат рецепторов) приходится около 80% синапсов и нейронов в коре и гиппокампе. Являясь основными возбуждающими факторами в мозге, они участвуют в интегративных процессах центральной нервной системы, регуляции сенсорной и моторной функций, дыхании и кардиоваскулярной деятельности.

Повреждение или гибель нейронов, согласно этой гипотезе, при токсическом воздействии глутамата сопровождается повышением комплекса Ca 2+ и зависимых от него процессов. Это приводит к чрезмерной активности протеаз, киназ, эндонуклеаз и, как следствие, к изменениям генетического аппарата, фрагментации ДНК, необратимой деструкции внутриклеточных структур мембран. В свою очередь, повышенная концентрация внутриклеточного Ca2+ способствует усилению свободно-радикального окисления. Аномальное накопление кальция в нейронах объясняется при этом рядом причин: активацией ионных каналов через возбуждающую аминокислоту, уменьшением выхода свободного Ca2+ из эндоплазматического ретикулума и ослабление работы кальциевого «насоса». Повышенные «внутриклеточные» уровни Ca2+  способствуют гибели клеток из-за активации протеаз, липаз, протеинкиназы С, а также вследствие формирования свободных радикалов. Все перечисленные факторы оказывают синергическое действие и способны вызывать некроз клетки в течении нескольких минут или часов [32].  При этом нейрональные потери могут быть обусловлены не только некрозом, но и апоптозом. Разница состоит в том, что при дегенерации нейрона вследствие некроза морфологическая картина представлена явлениями отека и набухания, вакуолизацией, распадом и лизисом внутриклеточных его структур. При гибели нейронов вследствие апоптоза речь идет о запрограммированной клеточной смерти (apoptosis or programmed cell death). Считается, что основная масса клеточных структур гибнет в результате апоптоза. Гибель нейрона осуществляется под контролем системы функционально связанных генов. Исследователи утверждают, что помимо генов, провоцирующих процессы апоптоза, в нейронах функционируют и гены, предупреждающие и подавляющие их «смертный приговор» (своеобразная служба безопасности). Программа смерти, запускаемая «суицидными» генами реализуется через внутриклеточные белки p53, p54, получившие название «танантины». Принципиальным отличием гибели нейронов при некрозе и апоптозе является то, что процесс гибели нейронов путем апоптоза растянут во времени. В этой связи гипоксические повреждения мозга носят проградиентный характер, а обнаружение психоневрологических дефектов на протяжении постнатального развития следует рассматривать как феномен отсроченных страданий  [17, 18, 25, 7].

Гипотеза, связанная с гиперпродукцией оксида азота (NO). При повторных гипоксических воздействиях, в условиях хронической внутриутробной гипоксии плода, повышается устойчивость организма к последующей гипоксической атаке. Эту своеобразную «тренировку», повышающую адаптацию к гипоксии и ее следует рассматривать как чрезвычайно важный феномен самозащиты мозга. В этом механизме адаптации, как полагают, наиболее важную роль могут играть универсальные факторы регуляции таких физиологических систем, как нервная, эндокринная, сердечно-сосудистая, дыхательная, мышечная, а также   экспрессия генов. Причем при адаптации к периодической гипоксии в органах и тканях происходят, как утверждают авторы, изменения экспрессии генов, кодирующих разные изоформы NO-зависимых реакцией [28].

В то же время в этом механизме участвуют ингибиторы NO- синтазы (NOS), препятствующие развитию адаптации к гипоксии. Очень существенно и то, что защитный эффект предварительной адаптации к периодически возникающей гипоксии может быть связан с механизмами ограничения апоптоза. Из этого логично вытекает, что при адаптации к гипоксии NO может выступать как фактор эндогенной защиты, ограничивающей клеточные повреждения, наступления и развитие апоптоза. Более того, NO может играть две прямо противоположные роли: активации процесса апоптоза и защиты от него.

NO-синтаза содержится в эндотелиальных клетках, астроцитах, нейронах. Существует 3 изоформы NOS: nNOS (нейронная NOS) регулирует синаптогенез и ремоделирование и зависит от Са2+ , eNOS (эндотелиальная NOS) регулирует сосудистый тонус, особенно вазодилятацию, и зависит от Са2+,  iNOS (индуцируемая NOS) присутствует в макрофагах и астроцитах, индуцируется цитокинами, независима от Са2+  ,NOS продуцирует свободный радикал NO+ [19, 27].

Антенатальные поражения нервной системы иногда манифестируют не так остро и тяжело, как родовая травма и острая гипоксия, но зачастую их течение носит проградиентный или псевдопроградиентный характер, что и приводит к непоправимым последствиям. Подобный вариант развития перинатальных поражений нервной системы позволяет отнести их к категории эволюционных заболеваний, то есть заболеваний, манифестация которых определяется развитием не только патологического процесса, но и особенностями постнатального формирования нервной системы младенца. К эволюционным повреждениям мозга, наступившим в перинатальном периоде относят внутриутробные и неонатальные инфекции нервной системы, метаболические энцефалопатии и перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза, родовую мозговую травму.

Вместе с тем,  на современном этапе доказана роль вторичного иммунного механизма нейродегенерации при перинатальной гипоксии-ишемии, определяющего объем конечного дефекта и отдаленный исход церебрального повреждения. Для исследования этого процесса и проницаемости ГЭБ в направлении мозг-кровь на молекулярном уровне широко применяется иммуноферментный анализ нейроспецифических белков и антител к ним в различных биологических жидкостях: кровь, ликвор [23]. НСБ тканеспецифичны для нервной системы и гистологически относятся к нейроэпителиальной ткани, т.е. нейронам и глиальным компонентам нервной системы.

Изучение и использование НСБ в качестве маркеров различных физиологических и патологических состояний в нейробиологии, нейропатологии и медицине имеет важное практическое значение. Высвободившиеся в результате того или иного патологического состояния в крайне малых концентрациях НСБ, являются сильными иммуногенами, способными при попадании в кровеносное русло инициировать развитие процессов аутосенсибилизации, продукцию противомозговых аутоантител или иммунных комплексов, усиливающих процессы повреждения мозга еще до появления видимых структурных нарушений. С другой стороны, в условиях параллельных репаративных процессов особое значение приобретают концентрации ростовых пролиферативных факторов, а также баланс системного воспалительного и противовоспалительного цитокинового ответов [24].

Таким образом, дальнейшее углубленное изучение уровня различных органоспецифических аутоантител, популяционно-субпопуляционного состава и активации иммунокомпетентных клеточных элементов и медиаторов их межклеточного взаимодействия, уровня нейротрофического обеспечения и факторов, определяющих проницаемость ГЭБ у детей раннего возраста с церебральной гипоксией-ишемией различной степени тяжести и ее последствий,  позволит не только осветить новые звенья нейроиммунного конфликта и репаративных процессов в патогенезе указанных расстройств, но и разработать эффективные терапевтические стратегии по коррекции выявленных нарушений. 

Рецензенты:

Афонин А.А., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель педиатрического отдела ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;

Кравченко Л.В., д.м.н., ведущий научный сотрудник педиатрического отдела ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Созаева Д.И., Бережанская С.Б. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ ГИПОКСИЮ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=14340 (дата обращения: 21.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074