В структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют около 50%, при этом заболевания нервной системы, приводящие в 70-80% случаев к инвалидизации и дезадаптации детей, обусловлены перинатальными факторами. Таким образом, подавляющее большинство детей-инвалидов - это инвалиды вследствие перинатальных поражений нервной системы. Вместе с тем, некоторые заболевания, не приводящие к инвалидизации ребенка, но в значительной степени определяющие его биологическую и социальную дезадаптацию, также могут быть ассоциированы с перинатальным поражением мозга [10, 2].
Неблагополучно протекающие беременность и роды оказывают часто более пагубное воздействие на нервную систему и психику человека, чем эндо- и экзогенные факторы в постнатальном периоде. Кроме того, существует закономерность, по которой более ранние повреждения нервной системы имеют более тяжелые последствия для развития ребенка, чем поздние. Принимая во внимание специфичность и тяжесть поражения мозга плода и ребенка, необходимо отметить, что антенатальные факторы, как правило, играют более драматическую роль в формировании здоровья ребенка, чем интра - и ранние постнатальные факторы. В этом аспекте особенно важно подчеркнуть значение хронической маточно - плацентарной недостаточности, внутриутробных инфекций, дефицита питания, воздействия неблагоприятных экологических факторов на нервную систему плода. Между тем, новейшие исследования показали, что в определенных случаях более раннее поражение головного мозга приводит и к более ранней, несовершенной реорганизации нервной системы, что может снизить тяжесть неврологического дефицита [4, 21, 1].
В развитии гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных (ГИЭН) играют роль как гипоксия, так и ишемия, тесно взаимосвязанные, при этом преобладание того или иного фактора исключительно индивидуально. К одному из ведущих компонентов в числе патогенетических процессов формирования указанной патологии относят симптомокомплекс фетоплацентарной недостаточности с нарушением общей и церебральной гемодинамики крови у плода и новорожденного, предопределяющее развитие энергетического дефицита и лактатацидоза, запускающих каскад патобиохимических реакций в условиях оксидантного стресса, фокальной ишемии и эйксатоксичности, это приводит к развитию неврологического дефицита не только сразу после рождения, но и в отдаленные периоды постанатального онтогенеза, характер и степень выраженности которого определяется локализацией патологического процесса в мозговом веществе [14, 15, 16].
Согласно современным представлениям, в основе гипоксической энцефалопатии лежат метаболические расстройства (метаболическая катастрофа), приводящие к нарушениям фетоплацентарного кровообращения, а затем к изменениям церебрального кровотока плода. То есть среди множества различных теорий возникновения последней в настоящее время ведущими являются две взаимосвязанных: теория «метаболического криза» и «цереброваскулярная теория» [13, 5].
В результате сочетанного воздействия гипоксии и ишемии в веществе мозга новорожденного возникает ряд нейрохимических процессов, которые заключаются в анаэробном метаболизме глюкозы, дефиците АТФ и АТФ-зависимых насосов, образовании свободных радикалов, потере внутриклеточного К+ и деполяризации пресинаптических нейронов, выбросе в синаптическую щель возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), которые активируют соответствующие рецепторы с открытием на мембране нейрона каналов Na+, Cl- и Ca 2+, аккумуляции воды и приводят к его гибели. Кроме того, накопление внутриклеточного Ca 2+ способствует активации фосфолипазы и окиси азота, потенцируя перекисное окисление липидов с распадом липидной составляющей мембраны, и также приводит к гибели нервной клетки. Воздействие внутриклеточного тока Ca2+ на эндотелий капилляров артериол способствует вазоспазму и усугублению ишемии с повторением указанных процессов по принципу порочного круга [9, 8].
Следствием перечисленных нейрохимических сдвигов являются морфологические нарушения в нервной системе, которые имеют свою специфику в зависимости от индивидуальных особенностей ребенка. Для доношенных новорожденных при гипоксии мозга характерно парасагиттальное поражение коры головного мозга и подкоркового белого вещества, закономерным исходом которого при неблагоприятном течении может быть спастическая тетраплегия и интеллектуальная недостаточность. Другим специфическим морфологическим паттерном гипоксического поражения мозга у доношенных является status marmaratus базальных ганглиев и таламуса, приводящий к развитию хориоатетоза и задержки психического развития. Фокальный и мультифокальный некроз коркового и подкорного белого вещества свойственен ГИЭН, как у доношенных, так и у недоношенных детей, при этом могут формироваться гемипарез и фокальные припадки. Таким общим типом поражения мозга для детей любого срока гестации является селективный и диффузный некроз нейронов. Особенностью селективного некроза у доношенных детей является его локализация в коре головного мозга, таламусе, мозжечке, стволе и при этом острая и тяжелая гипоксия приводит, как правило, к стволовым и спинальным нарушениям, а хроническая и легкая гипоксия - к корковым. При неблагоприятном исходе у детей развиваются спастическая тетроплегия, интеллектуальная недостаточность, стволовая дисфункция, судороги [22, 26].
С другой стороны, в мозге новорожденных, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, в силу метаболических расстройств происходит накопление, а реже - дефицит тех или иных биохимических субстратов, которые можно расценить как маркеры мозговых повреждений, являющихся свидетелями происшедшей биохимической катастрофы в обмене веществ [3, 11]. При этом обилие маркеров не позволяет отдать предпочтение какому-либо одному, а определение всех перечисленных не под силу даже хорошо оснащенному научному учреждению. Желание объяснить выявленные метаболические расстройства привело к необходимости создания обобщающих гипотез патогенеза.
Церебральная гипотеза основана на утверждении, что пусковым механизмом «метаболической катастрофы» являются дефицит кислорода, а непосредственными повреждающими мозг факторами - продукты извращенного метаболизма. Наступающие цереброваскулярные нарушения обусловлены повреждением механизма ауторегуляции мозгового кровотока. В центре внимания этой гипотезы находится реальный факт существования «сцепленности» мозгового кровотока с метаболизмом мозга. При этом одна из предлагаемых схем нейрональных потерь такова: повреждение гематоэнцефалического барьера ® нарушение метаболизма глюкозы (гексозомонофосфатный путь) ® нарушение синтеза липидов и нуклеиновых кислот ®снижение pH тканей (в перинатальном пространстве) ® накопление молочной кислоты и повышения pCO2 ® снижение артериального давления и скорости мозгового кровотока ® нарушение гомеостаза кальция и снижение высокоэнергетических фосфатных соединений ® повышение уровня лактата в тканях мозга® накопление жирных кислот (арахидоновой кислоты)® изменение проницаемости нейронов ® гиперпродукция NO ® утрата церебральной ауторегуляции мозгового кровотока [12, 29, 20].
Глутаматная гипотеза основана на том, что асфиксия является активатором клеточных биохимических процессов и обуславливает непродолжительные или же продолжительные нарушения функции клеток, приводящее к их гибели. Это связывают с тем, что гипоксия и ишемия тканей мозга ведут к деполяризации нейронных мембран, нарушению ионного гомеостаза в клетках и изменениям энергетического метаболизма, что сопровождается повышенным выделением и сниженным повторным захватом нейротрансмиттеров, включая возбуждающую аминокислоту глутамат. Механизмы реализации этих процессов, по мнению последователей [30, 31], осуществляются через гиперстимуляцию глутаматных рецепторов и каскад внутриклеточных реакций. Особое значение в этой гипотезе придается накапливанию в мозге глутамата. Это объясняется тем, что на долю глутаматных рецепторов (α -метил -Д-аспартат рецепторов) приходится около 80% синапсов и нейронов в коре и гиппокампе. Являясь основными возбуждающими факторами в мозге, они участвуют в интегративных процессах центральной нервной системы, регуляции сенсорной и моторной функций, дыхании и кардиоваскулярной деятельности.
Повреждение или гибель нейронов, согласно этой гипотезе, при токсическом воздействии глутамата сопровождается повышением комплекса Ca 2+ и зависимых от него процессов. Это приводит к чрезмерной активности протеаз, киназ, эндонуклеаз и, как следствие, к изменениям генетического аппарата, фрагментации ДНК, необратимой деструкции внутриклеточных структур мембран. В свою очередь, повышенная концентрация внутриклеточного Ca2+ способствует усилению свободно-радикального окисления. Аномальное накопление кальция в нейронах объясняется при этом рядом причин: активацией ионных каналов через возбуждающую аминокислоту, уменьшением выхода свободного Ca2+ из эндоплазматического ретикулума и ослабление работы кальциевого «насоса». Повышенные «внутриклеточные» уровни Ca2+ способствуют гибели клеток из-за активации протеаз, липаз, протеинкиназы С, а также вследствие формирования свободных радикалов. Все перечисленные факторы оказывают синергическое действие и способны вызывать некроз клетки в течении нескольких минут или часов [32]. При этом нейрональные потери могут быть обусловлены не только некрозом, но и апоптозом. Разница состоит в том, что при дегенерации нейрона вследствие некроза морфологическая картина представлена явлениями отека и набухания, вакуолизацией, распадом и лизисом внутриклеточных его структур. При гибели нейронов вследствие апоптоза речь идет о запрограммированной клеточной смерти (apoptosis or programmed cell death). Считается, что основная масса клеточных структур гибнет в результате апоптоза. Гибель нейрона осуществляется под контролем системы функционально связанных генов. Исследователи утверждают, что помимо генов, провоцирующих процессы апоптоза, в нейронах функционируют и гены, предупреждающие и подавляющие их «смертный приговор» (своеобразная служба безопасности). Программа смерти, запускаемая «суицидными» генами реализуется через внутриклеточные белки p53, p54, получившие название «танантины». Принципиальным отличием гибели нейронов при некрозе и апоптозе является то, что процесс гибели нейронов путем апоптоза растянут во времени. В этой связи гипоксические повреждения мозга носят проградиентный характер, а обнаружение психоневрологических дефектов на протяжении постнатального развития следует рассматривать как феномен отсроченных страданий [17, 18, 25, 7].
Гипотеза, связанная с гиперпродукцией оксида азота (NO). При повторных гипоксических воздействиях, в условиях хронической внутриутробной гипоксии плода, повышается устойчивость организма к последующей гипоксической атаке. Эту своеобразную «тренировку», повышающую адаптацию к гипоксии и ее следует рассматривать как чрезвычайно важный феномен самозащиты мозга. В этом механизме адаптации, как полагают, наиболее важную роль могут играть универсальные факторы регуляции таких физиологических систем, как нервная, эндокринная, сердечно-сосудистая, дыхательная, мышечная, а также экспрессия генов. Причем при адаптации к периодической гипоксии в органах и тканях происходят, как утверждают авторы, изменения экспрессии генов, кодирующих разные изоформы NO-зависимых реакцией [28].
В то же время в этом механизме участвуют ингибиторы NO- синтазы (NOS), препятствующие развитию адаптации к гипоксии. Очень существенно и то, что защитный эффект предварительной адаптации к периодически возникающей гипоксии может быть связан с механизмами ограничения апоптоза. Из этого логично вытекает, что при адаптации к гипоксии NO может выступать как фактор эндогенной защиты, ограничивающей клеточные повреждения, наступления и развитие апоптоза. Более того, NO может играть две прямо противоположные роли: активации процесса апоптоза и защиты от него.
NO-синтаза содержится в эндотелиальных клетках, астроцитах, нейронах. Существует 3 изоформы NOS: nNOS (нейронная NOS) регулирует синаптогенез и ремоделирование и зависит от Са2+ , eNOS (эндотелиальная NOS) регулирует сосудистый тонус, особенно вазодилятацию, и зависит от Са2+, iNOS (индуцируемая NOS) присутствует в макрофагах и астроцитах, индуцируется цитокинами, независима от Са2+ ,NOS продуцирует свободный радикал NO+ [19, 27].
Антенатальные поражения нервной системы иногда манифестируют не так остро и тяжело, как родовая травма и острая гипоксия, но зачастую их течение носит проградиентный или псевдопроградиентный характер, что и приводит к непоправимым последствиям. Подобный вариант развития перинатальных поражений нервной системы позволяет отнести их к категории эволюционных заболеваний, то есть заболеваний, манифестация которых определяется развитием не только патологического процесса, но и особенностями постнатального формирования нервной системы младенца. К эволюционным повреждениям мозга, наступившим в перинатальном периоде относят внутриутробные и неонатальные инфекции нервной системы, метаболические энцефалопатии и перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза, родовую мозговую травму.
Вместе с тем, на современном этапе доказана роль вторичного иммунного механизма нейродегенерации при перинатальной гипоксии-ишемии, определяющего объем конечного дефекта и отдаленный исход церебрального повреждения. Для исследования этого процесса и проницаемости ГЭБ в направлении мозг-кровь на молекулярном уровне широко применяется иммуноферментный анализ нейроспецифических белков и антител к ним в различных биологических жидкостях: кровь, ликвор [23]. НСБ тканеспецифичны для нервной системы и гистологически относятся к нейроэпителиальной ткани, т.е. нейронам и глиальным компонентам нервной системы.
Изучение и использование НСБ в качестве маркеров различных физиологических и патологических состояний в нейробиологии, нейропатологии и медицине имеет важное практическое значение. Высвободившиеся в результате того или иного патологического состояния в крайне малых концентрациях НСБ, являются сильными иммуногенами, способными при попадании в кровеносное русло инициировать развитие процессов аутосенсибилизации, продукцию противомозговых аутоантител или иммунных комплексов, усиливающих процессы повреждения мозга еще до появления видимых структурных нарушений. С другой стороны, в условиях параллельных репаративных процессов особое значение приобретают концентрации ростовых пролиферативных факторов, а также баланс системного воспалительного и противовоспалительного цитокинового ответов [24].
Таким образом, дальнейшее углубленное изучение уровня различных органоспецифических аутоантител, популяционно-субпопуляционного состава и активации иммунокомпетентных клеточных элементов и медиаторов их межклеточного взаимодействия, уровня нейротрофического обеспечения и факторов, определяющих проницаемость ГЭБ у детей раннего возраста с церебральной гипоксией-ишемией различной степени тяжести и ее последствий, позволит не только осветить новые звенья нейроиммунного конфликта и репаративных процессов в патогенезе указанных расстройств, но и разработать эффективные терапевтические стратегии по коррекции выявленных нарушений.
Рецензенты:
Афонин А.А., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель педиатрического отдела ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;
Кравченко Л.В., д.м.н., ведущий научный сотрудник педиатрического отдела ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.
Библиографическая ссылка
Созаева Д.И., Бережанская С.Б. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ ГИПОКСИЮ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=14340 (дата обращения: 19.04.2024).