Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным поражением внутренних органов [22]. Несмотря на то, что патогенез РА остается не полностью изученным, роль оксидативного стресса (состояния, при котором организм образует больше свободных радикалов, чем может обезвредить) в патогенезе РА не вызывает сомнений [20]. У пациентов с диагностированным РА отмечается снижение общих тиолов, глутатиона и аскорбиновой и мочевой кислот в сыворотке [33, 37].
В сыворотке и синовиальной жидкости, полученных от пациентов с РА отмечается повышенная активность окислительных ферментов, в частности, малонового диальдегида [29]. Свободные радикалы определяются в синовиальной жидкости 90% пациентов с РА, и их уровень коррелирует с сывороточной концентрацией ФНО-альфа [27].
Свободные кислородные и азотные радикалы стимулируют хондро- и остеорезорбцию непосредственно и опосредованно через цитокин-индуцированное повышение концентрации матриксных металлопротеиназ [21, 49]. Под их влиянием происходит фрагментация гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата [43]. В результате развиваются околосуставной остеопороз (один из ранних признаков РА) и околосуставные эрозии (маркер суставной деструкции) [22].
Одним из важнейших провоспалительных медиаторов в патогенезе РА является оксид азота, который обуславливает Т-клеточную дисфункцию [23]. Подавление активности NO-синтазы снижает активность моделированного артрита. У пациентов с РА продукция оксида азота макрофагами и Т-лимфоцитами повышается, в то время как при применении глюкокортикостероидов активность NO-синтазы снижается [34]. Оксид азота, особенно в высоких дозах, вызывает дезаминирование нуклеотидов и разрыв ДНК, что может привести к соматическим мутациям [20]. При РА имеет место микросателитная нестабильность, которая является предиктором развития опухолей, что при РА выражается в виде пролиферации синовиальных фибробластов [28]. У пациентов, леченных ингибиторами ФНО-альфа, снижение уровня нитратов и нитритов крови является одним из критериев эффективности терапии [18].
В результате воздействия свободных радикалов нарушается баланс в системах как врожденного, так и приобретенного иммунитета, вследствие чего развиваются синовит, суставные эрозии [48]. На стенках сосудов экспрессируются молекулы адгезии, которые вызывают миграцию Т-лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. После проникновения в ткань макрофаги вызывают повышение концентрации ФНО-альфа и интерлейкина 1, который активирует Т-лимфоциты. ФНО-альфа считается ключевым цитокином РА, так как стимулирует экспрессию молекул адгезии и разрастание сосудов, питающих очаг; активирует остеокласты и вызывает пролиферацию синовиальных фибробластов с образованием паннуса. Синовиальные фибробласты вместе с активированными интерлейкином-1 хондроцитами экспрессируют матриксные металлопротеиназы [42]. В воспаленной синовиальной оболочке происходит взаимодействие между разнообразными клетками, в частности, макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, синовиальными фибробластами, а также тучными, дендритными и плазматическими клетками с выделением провоспалительных медиаторов (ФНО-альфа, Ил-1бета, Ил-6) [22].
Эти данные свидетельствуют о том, что антиоксиданты могут вмешиваться в патогенез РА и представляют интерес как потенциальные средства его патогенетической терапии. Известно, что антиоксиданты защищают от развития РА путем подавления оксидативного стресса [20]. В связи с этим появляются данные о применении для лечения РА различных антиоксидантов [19, 44].
Селен в составе глутатион-пероксидазы защищает липиды от окисления. Развитие РА ассоциируется с дефицитом селена. Применение селена значительно снижает выраженность болевого синдрома в суставах у пациентов с ревматоидным артритом [13]. 6-месячное назначение селена улучшает показатели визуально-аналоговой шкалы боли и снижает количество воспаленных суставов [41]. Применение препаратов селена снижает у пациентов с РА потребность в НПВП и глюкокортикоидах [19].
Фуллерен С60 является водорастворимым сферическим углерод-содержащим соединением, которое обладает высоким сродством к свободным радикалам [24]. На модели адъювантного артрита крыс внутрисуставное введение фуллерена уменьшало выраженность синовита, резорбции кости и деструкции сустава по сравнению с контрольной группой [24, 25]. Фуллерен C60 при адъювантном артрите ингибирует клеточные иммунные реакции, а также подавляет гуморальный иммунитет [25].
Витамин С поглощает пероксидный, супероксидный и гидроксильный свободные радикалы [20]. Снижение уровня аскорбиновой кислоты у пациентов с РА коррелирует с длительностью и тяжестью артрита [33]. Было выявлено, что терапия витамином С снижает уровни оксида азота и простагландина G2, а также повышает уровни супероксид-дисмутазы и глутатиона в плазме животных с моделированным РА [30].
Витамин Е - жирорастворимый антиоксидант, эффективность которого при РА показана в рандомизированных контролируемых исследованиях. Витамин Е при РА обладает преимущественно анальгезирующими свойствами [46]. Сравнение витамина Е с диклофенаком натрия в течение 3 недель показало сопоставимую эффективность препаратов в отношении утренней скованности и болевого синдрома [26].
Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) образуют противовоспалительные эйкозаноиды, в то время как метаболиты омега-6-ПНЖК стимулируют выработку провоспалительных интерлейкинов 1бета и 6 [39]. Повышение соотношения омега-6-ПНЖК к омега-3-ПНЖК вносит вклад в рост распространенности РА и некоторых других заболеваний [32]
Димефосфон является оригинальным отечественным препаратом с разнообразными свойствами. На модели адъювантного артрита крыс установлена способность димефосфона изменять активность перекисного окисления липидов, по антиоксидантной эффективности препарат сопоставим с эталонным антиоксидантом дибунолом [3].
Доказано наличие противовоспалительных свойств у отечественного антиоксиданта мексидола на модели адъювантного артрита при курсовом внутрижелудочном введении в дозе 100 и 200мг/кг [7].
Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (ЛК) является уникальным биологически активным веществом [45]. ЛК как антиоксидант обладает следующими особенностями. Липофильная ЛК в организме постоянно обратимо восстанавливается до гидрофильной дигидролипоевой кислоты (ДГЛК). ЛК обладает низким значением редокс-потенциала (-0.32В), что объясняет наличие у нее сильных восстановительных свойств [31, 45]. ЛК способна восстанавливать эндогенные антиоксиданты (витамины С, Е, убихинон, глутатион) из их окисленных либо связанных с радикалами состояний как в водной, так и в липидной среде [47]. ЛК осуществляет хелацию металлов, участвующих в различных реакциях, преимущественно связывает ионы меди, цинка и свинца, но не связывает ртуть и трехвалентное железо. ДГЛК способна к хелации всех вышеперечисленных металлов и кадмия [36]. ЛК и ДГЛК способны восстанавливать окисленный альбумин, сохраняя редокс-потенциал плазмы крови на должном уровне [38]. Альбумин является основным белком-антиоксидантом плазмы крови [35].
На сегодняшний день показана эффективность липоевой кислоты не только при патологиях печени в качестве гепатопротектора и при сахарном диабете для коррекции нейропатий, но и при следующих состояниях.
ЛК оказывает благоприятное действие на липидный профиль крови путем снижения перекисного окисления липидов и улучшения соотношения про- и антиатерогенных липопротеидов при атеросклерозе [17].
При ишемии головного мозга липоевая кислота способна оптимизировать основные метаболические процессы и, прежде всего, реакции энергообразования, обладает антирадикальными свойствами в реакциях ишемии-реперфузии [11]. Липоевая кислота эффективно применяется в клинике для лечения как острого, так и раннего восстановительного периода ишемического инсульта, а также для терапии хронической ишемии головного мозга [11].
На модели болезни Альцгеймера - хронического нейродегенеративного заболевания, ассоциированного со старением, было показано, что применение липоевой кислоты способствует снижению проявлений заболевания и нормализации уровней провоспалительных цитокинов ФНО-альфа и Ил-1бета. [15].
Липоевая кислота улучшает интеллектуально-мнестические процессы у детей с интеллектуальной недостаточностью и у пациентов с сахарным диабетом [5, 12].
Липоевая кислота, будучи антиоксидантом и имея в структуре две тиольные группы, является антидотом при отравлениях многими тяжелыми металлами и ядовитыми соединениями. В частности, она способна предотвращать развитие токсических эффектов мышьяка, ртути, цианистого калия. Существуют данные о радиопротективных свойствах липоевой кислоты в отношении рентгеновского и ядерного излучения [1]
На модели асцитической опухоли Эрлиха было продемонстрировано снижение жизнеспособности клеток и объема опухоли Эрлиха при применении липоевой кислоты; при этом в крови животных отмечалось повышение глутатиона, СОД и каталазы, а также нормализация функциональных проб печени. Также ЛК показала антинеопластическую активность в отношении колоректальных раковых клеток, а также в составе комплексной терапии рака поджелудочной железы [1].
В исследовании на мышах была продемонстрирована способность ЛК подавлять возрастную гибель кохлеарных клеток и препятствовать возрастной потере слуха [52]. В исследовании на стареющих крысах была показана способность ЛК восстанавливать индуцированное старением снижение иммунитета [39].
Существуют данные о фотопротективной эффективности липоевой кислоты в косметических композициях [2, 9].
Ранее авторами, совместно со Зверевой (Захматовой) Е.Ю., Насыбуллиной Н.М. и другими, были изучены противовоспалительные свойства ЛК при пероральном и местном применении на различных моделях воспаления [8]. По силе противовоспалительного действия ЛК при пероральном применении на большинстве использованных моделей воспаления сопоставима с эффективностью диклофенака натрия [4]. ЛК обладает анальгезирующей активностью на модели уксусных корчей, жаропонижающей активностью на модели пирогеналовой лихорадки и при этом, в отличие от НПВП, не обладает ульцерогенным действием [8]. Авторами выявлены у ЛК выраженные противовоспалительные свойства на модели адъювантного артрита крыс при пероральном и местном применении [6, 10].
Все это обосновывает целесообразность дальнейшего углубленного изучения противовоспалительных свойств липоевой кислоты, в частности, при хроническом аутоиммунном воспалении - ревматоидном артрите.
Рецензенты:
Гараев Рамил Суфиахметович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии Казанского ГМУ, г.Казань.
Семина Ирина Ивановна, д.м.н., профессор, заведующая ЦНИЛ Казанского ГМУ, г.Казань.