Среди урологических заболеваний одно из ведущих мест по распространенности, тяжести клинических проявлений и последствий занимает мочекаменная болезнь (МКБ). Эта патология встречается во всем мире не менее чем у 1-3 % населения, больные МКБ составляют 30-40 % пациентов урологических стационаров [1,3]. Как правило, в настоящее время в развитых странах мира из 10 млн человек 400 тыс. страдают мочекаменной болезнью. Ежегодно регистрируются 85 тыс. заболеваний МКБ, при этом 62 тыс. из них - рецидивные камни [9].
Последние десятилетия произошел значительный прорыв в лечении мочекаменной болезни (МКБ) в связи с внедрением малоинвазивных технологий, а дистанционная ударно-волновая литотрипсия (ДУВЛТ) стала «золотым стандартом» в оперативном лечении нефролитиаза [6]. Ряд авторов отмечают высокую эффективность ДУВЛТ, при этом дезинтеграции камня можно достичь у 90-95 % пациентов с МКБ [6,4]. Комплексная оценка инвазивности, клинической эффективности и влияния на качество жизни всех современных методов лечения позволяет рассматривать ДУВЛТ методом выбора при размере камня до 2,0 см [2].
В современных условиях для эффективной оценки проводимого лечения используют дополнительные методы диагностики, как в отечественной, так и в зарубежной литературе большое внимание уделяется изучению цитокинов - биологически активных веществ белковой природы, выполняющих медиаторные функции в развитии ряда патологических процессов, в том числе воспаления. В настоящий момент диагностическая значимость уровня цитокинов заключается в констатации самого факта повышения или понижения уровня их концентрации у данного больного с конкретным заболеванием. Однако для оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания, целесообразно определять концентрацию как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов в динамике.
При заболеваниях мочевыделительной системы особый интерес для исследования местного иммунитета представляет изучение цитокинового профиля образцов мочи. В исследованиях последних лет особое значение придают механизмам местного воспаления, с позиции изучения содержания цитокинов в моче [5, 8], что связано с продукцией интерлейкинов в ответ на местное воспаление уроэпителиоцитами проксимального отдела тубулярной части нефронов [7, 9].
Цитокиновый дисбаланс, формирующийся у пациентов с нефролтиазом, при проведении ДУВЛТ требует поиска новых методов фармакологической коррекции.
Одним из важнейших открытий ХХ века в области медицины является доказательство того, что основной механизм действия НПВП связан с подавлением синтеза фермента циклооксигеназы (ЦОГ), отвечающего за продукцию простагландинов, участвующих в формировании воспалительного процесса, а также осуществляющих в организме многие физиологические функции. Основные механизмы действия нимесулида, показанные invivo и invitro, заключаются в ингибировании синтеза простагландинов, ингибировании образования ЦОГ-2, ингибировании функциональной способности нейтрофилов (супероксидные анионы и ферменты); влиянии на цитокины (в т. ч. ФНО-α); влиянии на интерлейкин-6, урокиназу, ингибитор активатора плазминогена; уменьшении выработки гистамина.
Цель исследования: оценить возможность использования селективного ингибитора циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) нимесулида у пациентов с нефролитиазом после ДУВЛТ.
В исследовании приняли участие 106 человек, которые были разделены на 3 группы. В основную группу вошли 42 пациента с нефролитиазом в программе ДУВЛТ, находившихся на стационарном лечении в клинике урологии КБ им. С. Р. Миротворцева СГМУ, получавшие помимо комплекса стандартной терапии немисулид 100 мг 2 раза в день внутрь, за сутки до оперативного лечения и в течение 7 суток послеоперационного периода. Группа сравнения состояла из 38 пациентов после ДУВЛТ, получавших традиционную медикаментозную терапию по стандартным схемам. Контрольная группа включала 26 практически здоровых лиц.
Критериями исключения из исследования явились: возраст больных моложе 25 и старше 60 лет, размеры конкремента менее 0,6 см и более 2,0 см, признаки нарушения выделительной функции почек, явления острого калькулезного пиелонефрита, невозможность выполнения ДУВЛТ, показания к открытым оперативным вмешательствам или ЧПНЛ, снижение функции почки на 50 %, бактериурия 105 КОЕ и более, отказ пациента от участия в исследовании.
Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование как на догоспитальном этапе, так и в стационаре, в соответствии со стандартом обследования урологических больных при мочекаменной болезни, включавшее лабораторные (исследование гематологических, биохимических показателей крови; клинические, бактериологические исследования мочи), функциональные (ультрасонография, обзорная и экскреторная урография, мультиспиральная компьютерная томография, нефросцинтиграфия). Всем пациентам, наряду с традиционными методами обследования, проводилось исследование цитокинового профиля (IL-1,IL-6, IL-10, IL-18, TNF-α) в моче с использованием коммерческих наборов реагентов до оперативного лечения, а также на 1-е, 5-7 сутки послеоперационного периода и спустя 1 месяц динамического наблюдения за пациентом. Данные регистрировались в специально разработанной «карте обследования», а затем статистически обрабатывались с помощью пакета программ Statistica 7.0, SPSS 17, а также статистических функций MSExcel'2003
Результаты. Для оценки цитокинового профиля исследуемых групп изучали группу цитокинов, являющихся регуляторами как иммунного ответа, так и воспаления в моче. Исходные результаты проведенного исследования у пациентов основной группы, группы сравнения и контрольной группы представлены в табл.1.
Таблица 1
Показатели цитокинового профиля в биологических средах среди обследованных пациентов (M±m)
|
Показатели цитокинового профиля |
Первая группа (n=42) |
Вторая группа (n=38) |
Третья группа (n=26) |
|
IL-1 (пг/мл) |
12,96±0,5 |
11,39±0,52 |
9,96±0,72 |
|
IL-6 (пг/мл) |
4,46±0,44 |
5,15±0,37 |
3,63±0,56 |
|
IL-10 (пг/мл) |
3,59±0,7 |
2,99±0,7 |
2,48±0,63 |
|
IL-18 (пг/мл) |
30,81±1,67 |
36,38±1,29 |
27,16±1,7 |
|
TNF-α(пг/мл) |
1,49±0,07 |
1,27±0,051 |
1,44±0,06 |
|
*достоверность различий с показателями контрольной группы, p< 0,05 |
|||
При сравнительном анализе уровня изучаемых цитокинов в моче (IL-1β, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-α) до проведения ДУВЛТ выявлены нормальные значения среди пациентов как основной группы, так и группы сравнения, которые были сопоставимы со значениями контрольной группы (p>0,05).
Для оценки эффективности проводимого лечения нами был проведен анализ влияния проводимых мероприятий на показатели цитокинового профиля у пациентов основной группы и группы сравнения в моче. Полученные результаты представлены в табл. 2.
Исследование уровня IL-6 в моче, проведенное в первые сутки после ДУВЛТ, выявило увеличение абсолютных значений средних величин в сравнении с исходными показателями. При этом в группе сравнения отмечалось увеличение показателей в 1,5 раза больше, чем в основной группе (p<0,05). Наиболее выраженное изменение уровня IL-6 отмечено в группе пациентов, получивших помимо стандартной терапии, разработанный нами, комплекс фармакологической коррекции. При этом концентрация уровня IL-6 в моче на 5-7 сутки после ДУВЛТ статистически не отличалась от показателей в контрольной группе (5,74±0,49 пг/мл, Pк>0,05). В группе пациентов, в комплексном лечении которых использовался стандартный курс лечебных мероприятий, изменения уровня IL-6 в моче на 5-7 сутки после ДУВЛТ было менее выражено, оставаясь при этом выше нормальных значений (Pк<0,05). Через месяц после ДУВЛТ отмечалась нормализация уровня IL-6 мочи (Pк>0,05).
Таблица 2
Концентрации цитокинов в моче в динамике лечения (M±m)
|
Показа-тели цитоки-нового профиля |
Основная группа (n=42) |
Группа сравнения (n=38) |
Конт-рольная группа (n=26) |
||||||
|
До лечения |
1-е сутки |
5-7 сутки |
1 месяц |
До лечения |
1-е сутки |
5-7 сутки |
1 месяц |
|
|
|
IL-1 (пг/мл) |
12,96±0,5 |
69,6±2,83*# |
12,65± 1,79 |
12,11±1,18 |
11,39±0,52 |
152,08±13,95*# |
92,63±18,59*# |
14,21±1,3* |
9,96±0,72 |
|
IL-6 (пг/мл) |
4,46±0,44 |
79,43±8,36*# |
5,74±0,49 |
4,15±0,25 |
5,15±0,37 |
121,38±20,2*# |
39,82±3,84*# |
4,13±0,94 |
3,63±0,56 |
|
IL-10 (пг/мл) |
3,59±0,7 |
4,2±0,77 |
5,16±0,84 |
5,84±0,96 |
2,99±0,7 |
5,04±0,91 |
4,36±0,81 |
3,9±0,73 |
2,48±0,63 |
|
IL-18 (пг/мл) |
30,81±1,67 |
36,48±1,71 |
31,86±1,47 |
28,48±2 |
36,38±1,29 |
54,93±4,96*# |
31,09±2,94 |
29,48±3,16 |
27,16±1,7 |
|
TNF-α(пг/мл) |
1,49±0,07 |
4,4±0,67*# |
2,28±0,6 |
2,07±0,59 |
1,27±0,051 |
20,98±2,2*# |
14,39±2,29*# |
1,98±0,24 |
1,44±0,06 |
|
* - различия достоверны, рассчитаны по отношению к показателям контрольной группы, p< 0,05 #- различия достоверны, рассчитаны по отношению к показателям до лечения, p< 0,05 |
|||||||||
Сравнительный анализ уровня IL-10 в сыворотке крови и моче среди пациентов основной группы и группы сравнения на госпитальном этапе не выявил достоверных различий: показатели варьировали в пределах нормальных значений и были сопоставимы с данными контрольной группы (p<0,05). Однако через месяц в сыворотке крови пациентов группы сравнения отмечалось достоверное увеличение показателя, в 1,58 раза превышающее значения основной группы (p>0,05).
В раннем послеоперационном периоде отмечалось достоверное увеличение интерлейкина-18 в моче пациентов группы сравнения (54,93±4,96 пг/мл) относительно значений основной группы (36,48±1,71 пг/мл; p<0,05). На 5-7-е сутки послеоперационного периода и через месяц при исследовании уровня IL-18 в биологических жидкостях пациентов основной группы и группы сравнения достоверных различий со значениями группы контроля не выявлено (p>0,05).
Как видно из представленной диаграммы, в 1-е послеоперационные сутки среди пациентов основной группы отмечается достоверное увеличение концентрации уровня TNF-α в моче (при поступлении 1,49±0,07 пг/мл, 1-е сутки после ДУВЛТ 4,4±0,67 пг/мл; p<0,05) в сравнении с исходными значениями, на 5-7-е сутки после ДУВЛТ наблюдается нормализация показателя (2,28±0,6 пг/мл) и сопоставима с данным контрольной группы (1,98±0,24 пг/мл; p>0,05). В группе сравнения также отмечалось статистически достоверное и более выраженное повышение содержания TNF-α в 1-е послеоперационные сутки (при поступлении 1,27±0,051 пг/мл; 1-е сутки после ДУВЛТ 20,98±2,2 пг/мл), при этом следует отметить, что в рамках госпитализации исследуемый показатель остался достоверно выше значений группы контроля (14,39±2,29 пг/мл).
Таким образом, к преимуществам определения показателей цитокинового профиля у пациентов с нефролитиазом в программе ДУВЛТ можно отнести возможность многократного использования этих методов для объективной оценки состояния больного и эффективности проводимого лечения.
В результате динамического скрининга цитокинового профиля у пациентов с нефролитиазом в программе ДУВЛТ в моче доказана эффективность предложенного нами способа рациональной фармакологической защиты почечной паренхимы, которая заключается в нормализации цитокинового дисбаланса на фоне повреждающего воздействия ударной волны.
Рецензенты:
Полозов Александр Борисович, д.м.н., профессор кафедры урологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов.
Чураков Алексей Аркадьевич, д.м.н., руководитель медицинского центра «Врачебная практика», г. Саратов.