Введение
Фармакогенетические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства [2]. В одних случаях это приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых ЛС и проявлению их токсического действия, в других – к низкой концентрации и недостаточным терапевтическим эффектам. Стандартные схемы эрадикационной терапии больных язвенной болезнью (ЯБ) не приводят гарантированно во всех случаях к полному уничтожению бактерий. В различных этносах эффективность эрадикации H.pylori (НР) варьирует от 30 до 90 % [4]. Одна из возможных причин – неэффективность антисекреторных средств. Индивидуальная терапевтическая эффективность стандартных доз ингибиторов протонной помпы (ИПП) варьирует в широких пределах (желудочная секреция снижается на 40–100 %). Известно, что биотрансформация ИПП происходит под воздействием системы цитохромов Р450, главным образом, – изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, а полиморфизм гена, кодирующего активность CYP2C19, выраженно влияет на фармакокинетику омепразола и ланзопразола [5]. Этот полиморфизм даже при использовании стандартных доз определяет недостаточное снижение кислотопродукции как у здоровых добровольцев, так и у больных ЯБ гомозигот по обеим аллелям CYP2C19 («дикий тип») с быстрым метаболизмом ИПП [6]. Кроме более выраженного антисекреторного эффекта ИПП у медленных метаболизаторов выше и частота эрадикации НР при проведении двойной и тройной антихеликобактерной терапии (для достижения 100 % эрадикации при тройной терапии у них доза ИПП может быть в 4 раза ниже, чем у гомозигот) [9]. Проведение фармакогенетического анализа перед назначением ИПП может быть затратно-эффективной процедурой. Генотипирование CYP2C19 может сохранить примерно $5000 на каждые 100 протестированных пациентов [10].
Цель: индивидуализация выбора антисекреторной терапии больных ЯБ, ассоциированной с H. pylori, в зависимости от генотипа лекарственного метаболизма с учетом экономической эффективности.
Материалы и методы:
В исследование были включены 294 пациента с ЯБ, проходивших стационарное лечение в гастрохирургическом и гастротерапевтическом отделениях многопрофильного учреждения города Омска. Средний возраст включенных в исследование – 51,84±0,65 лет. Из них 198 – мужчин (67,35 %), 96 – женщин (32,65 %). У всех больных проводилось выявление полиморфизма гена CYP2C19. Использованные методы: молекулярно-генетический и статистический с использованием пакета STATISTICA-6.
Результаты и их обсуждение:
В обследованной популяции мутаций гена CYP2C19 по аллелю CYP2C19*3 не выявлено. Вероятным объяснением может служить относительно небольшая выборка пациентов. При исследовании полиморфизма CYP2C19*2 было выявлено, что 71,43±2,64 % пациентов имели генотип быстрых, 18,37±2,6 % – промежуточных, 10,2±1,77 % – медленных метаболизаторов.
На основании полученных результатов были построены модели фармакотерапии с учетом фармакогенетического профиля и посчитаны прямые затраты на лечение. Средняя стоимость ФЭГДС с верификацией НР (быстрый уреазный тест) в клиниках города Омска в 2012 году составила 1000 рублей. Ориентировочная стоимость анализа гена CYP2C19 – 650 рублей.
Проанализируем прямые затраты на реализацию 4-х моделей терапии больных ЯБ, ассоциированной НР (табл. 1). При этом отдаем себе отчет в том, что результаты анализа могут быть эффективными лишь при абсолютной комплаентности пациентов.
Таблица 1. Прямые затраты на фармакотерапию в ходе реализации стандарта лечения ЯБ*
Наименование препарата |
Разовая доза, мг |
Стоимость 1 дозы, руб.* |
Омепразол |
20 |
4,89 |
Лансопразол |
30 |
20,52 |
Рабепразол |
20 |
105,95 |
Эзомепразол |
20 |
94,49 |
Амоксициллин |
1000 |
12,74 |
Кларитромицин |
500 |
50,62 |
Тетрациклин |
500 |
4,45 |
Метронидазол |
500 |
5,04 |
Левофлоксацин |
500 |
61,98 |
Висмута трикалия дицитрат |
120 |
9,15 |
* – средняя стоимость 1 дозы рассчитывалась, исходя из стоимости препарата в аптеках города Омска по состоянию на 17.09.2012 года, http://www.omdrug.ru/information/drugs.php
В связи с достаточно низким уровнем резистентности НР к кларитромицину в России определение чувствительности к нему в расчетах мы учитывать не будем [1]. Резистентность НР к амоксициллину не развивается или же встречается очень редко [3].
Согласно модели № 1 лечение всех пациентов осуществляется согласно стандартам эрадикационной терапии (схема 1). До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам предполагается выполнение ФЭГДС с верификацией НР. Терапия I линии назначается на 10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. В случае неэффективности назначается эрадикационная терапия II линии.
Схема 1. Стандартная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР.
Согласно результатам проведенного фармакоэпидемиологического исследования эффективность терапии I линии у больных ЯБ, ассоциированной с НР на территории Омской области составляет 78 %, т.е. в каждом четвертом случае будет необходима терапия II линии.
Даже при реализации терапии II линии средний показатель эрадикации составил 76 % (60–100 %) [8]. Кроме того, к недостаткам данной модели можно отнести тот факт, что при реализации терапии II линии пациенту необходимо ежедневно, до 4-х раз в сутки, принимать большое число таблеток и капсул (до 18 в сутки) с высокой вероятностью развития нежелательных явлений. Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии на основе омепразола составит 3926,5 руб., лансопразола – 4841,8 руб., эзомепразола – 9173,48 руб., рабепразола – 9844,52 руб.
Модель № 2 предполагает исходно следование стандарту эрадикационной терапии (схема 2). До начала и после проведения эрадикации выполняется ФЭГДС с верификацией НР. Продолжительность терапии I линии 10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. В случае неэффективности назначается эрадикационная терапия II линии. В качестве альтернативной нами была рассмотрена тройная терапия с левофлоксацином: ИПП в двойной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут.) и левофлоксацином (1000 мг/сут.). В качестве эрадикационной терапии II линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [7]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. Согласно результатам фармакогенетического исследования 89,8 % пациентов ЯБ на территории Омской области являются быстрыми или промежуточными метаболизаторами, в связи с чем, в схемах терапии II линии дозы омепразола и лансопразола увеличиваем в 2 раза, рабепразола и эзомепразола оставляем без изменений. По окончании курса терапии II линии пациентам вновь проводим ФЭГДС с верификацией НР. В случае неудовлетворительного результата определяем чувствительность НР.
Схема 2. Модифицированная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР (модель № 2)
С учетом повторного курса терапии стандартными препаратами II линии 22 % пациентов (в связи с неэффективностью терапии I линии) средняя стоимость 1 случая эффективной терапии (тетрациклин, метронидазол, висмута трикалия дицитрат) на основе двойных доз омепразола и лансопразола составляет 3978,14 руб. и 5058,49 руб.; стандартных доз эзомепразола и рабепразола – 9173,48 руб. и 9844,58 руб. соответственно. При назначении альтернативной схемы (амоксициллин, левофлоксацин) стоимость возрастет и составит для схем на основе омепразола – 4153,96 руб., лансопразола – 5234,31 руб., эзомепразола – 9349,3 руб., рабепразола – 10020,4 руб.
В модели № 3 лечение всех пациентов осуществляется согласно стандартам эрадикационной терапии (схема 3). До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам предполагается выполнение ФЭГДС с верификацией НР. Назначается терапия I линии на 10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. Учитывая результаты фармакогенетического исследования пациентов ЯБ на территории Омской области, на старте назначаются двойные дозы омепразола и лансопразола, дозы эзомепразола и рабепразола – стандартные. В случае неэффективности терапии I линии – определение чувствительности НР.
Схема 3. Модифицированная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР (модель № 3)
Эффективность такой терапии – 95–98 %. Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии на основе омепразола составляет 3736,64 руб., лансопразола – 5237,12 руб., эзомепразола – 7802,72 руб., рабепразола – 8352,8 руб.
Лечение всех пациентов согласно модели № 4 осуществляется в соответствии со стандартами эрадикационной терапии (схема 4). До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам выполняется ФЭГДС с верификацией НР и генотипирование с определением полиморфизма гена CYP2C19. Согласно результатам генотипирования пациентам с быстрым и промежуточным метаболизмом ИПП назначаются двойные дозы омепразола и лансопразола, дозы эзомепразола и рабепразола – стандартные; медленным метаболизаторам – все ИПП в стандартных дозировках. В случае неэффективности терапии I линии – определение чувствительности НР.
Схема 4. Модифицированная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР (модель № 4)
Эффективность терапии согласно такой модели лечения – 95–98 %. Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии на основе омепразола составляет 4363,17 руб., лансопразола – 5788,62 руб., эзомепразола – 8452,67 руб., рабепразола – 9002,8 руб.
Результаты фармакоэкономических расчетов представлены в сводной таблице (табл. 2).
Таблица № 2. Сводные результаты фармакоэкономических расчетов представленных моделей
|
Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии, руб. |
|||
омепразол |
лансопразол |
эзомепразол |
рабепразол |
|
Модель № 1 |
3926,5 |
4841,8 |
9173,48 |
9844,58 |
Модель № 2 альтернативная схема × тетрац+ метр+ВТД
× амо+левофл |
3978,14
4153,96 |
5058,49
5234,31 |
9173,48
9349,3 |
9844,58
10020,4 |
Модель № 3 |
3736,64 |
5237,12 |
7802,72 |
8352,8 |
Модель № 4 |
4363,17 |
5788,62 |
8452,72 |
9002,8 |
Выводы
Представленные модели предлагают наиболее вероятные схемы терапии больных ЯБ, ассоциированной с НР. Чаще на практике реализуется модель № 1. Но, согласно статистическим данным, 5 человек из 100, несмотря на выполнение всех рекомендаций и финансовые затраты, не получат эффективного лечения. Так как уровень резистентности НР к антибактериальным препаратам первой линии в РФ достаточно низок, наиболее вероятная причина неэффективности – особенности метаболизма ИПП (омепразол, лансопразол). Соответственно модель № 2, несмотря на большую стоимость, предполагает более высокую эффективность лечения. В реальной практике модель № 3 реализуется редко, но она является самой экономически выгодной. Тем более, что пациенты получат лишь один курс эрадикационной терапии, что, безусловно, повысит комплаентность, а также снизит риски побочных эффектов. Из всех представленных вариантов тактики ведения пациентов модель № 4 менее экономически выгодна. Реально в клинике не применяется, но, учитывая персонифицированный подход к пациенту согласно результатам генотипирования СYP2C19, перспективы у данной модели есть. Полученные результаты генотипирования помогут не только индивидуально подобрать схему фармакотерапии для каждого пациента, но и станут вкладом в генетический паспорт пациента и позволят индивидуализировать подход к назначению препаратов из других фармакологических групп.
Рецензенты:
Ливзан Мария Анатольевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, г. Омск
Пеньевская Наталья Александровна, д.м.н., зав. кафедрой фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, г. Омск.