Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

SYNTHESIS AND PSYCHO-PHARMACOLOGICAL ANALYSIS OF NEW DERIVATIVES OF 5-(N-PYRROLIDINO)- AND 5-(N-PIPERAZINO)-URACIL

Кубеков К.В., Ковалев Д.Г., Озеров А.А.
Novel series of 5-(N-pyrrolidino)- and 5-(N-piperazino)-uracil derivatives were synthesized and their psychopharmacological activity was evaluated on white outbred rats. 1-Benzoylmethyl-5-(N-pyrrolidino)-uracil showed potent antidepressant activity, without any psycho stimulating properties.

В настоящее время установлено, что соединения, содержащие в своей структуре фрагмент пиперазина, связанный с другой гетероциклической системой, часто обладают выраженными психотропными свойствами с высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам [1, 2, 3, 8]. Некоторые психоактивные соединения, имеющие в своем составе прообраз пирролидинового цикла, демонстрируют сходный фармакологический эффект с этими производными пиперазина [4]. С другой стороны, результаты исследований фармакологических свойств производных пиримидина позволяют рассматривать эти вещества в качестве лигандов к интрацентральным рецепторам психотропных агентов [7]. В связи с этим целенаправленный синтез и исследование психофармакологических свойств новых производных пиримидинового ряда, дополнительно содержащих пирролидиновые и пиперазиновые фрагменты в качестве заместителей, представляет значительный теоретический и практический интерес.

С целью поиска новых и селективных анксиолитиков и антидепрессантов нами был синтезирован ряд производных 5-аминоурацила, аминогруппа которых в положении С-5 пиримидинового ядра входит в состав пирролидинового или пиперазинового цикла.

В качестве исходных соединений для синтеза целевых веществ были использованы урацил и 6-метилурацил, последний получали конденсацией ацетоуксусного эфира с мочевиной [5]. Урацилы бромировались в среде водной уксусной кислоты и в дальнейшем подвергались N-алкилированию a-хлорэфирами или реакционноспособными бромидами. a-Хлорэфиры синтезировали из соответствующих спиртов и формальдегида по реакции Анри [9]. Алкилирование осуществляли по методу Гилберта-Джонсона, для чего 5-бромурацил и 5-бром-6-метилурацил превращали в соответствующие триметилсилильные производные путем кипячения в среде гексаметилдисилазана. Алкилирование a-хлорэфирами, фенацилхлоридом или п-феноксибензилбромидом проводили в среде безводного 1,2-дихлорэтана по способу, описанному нами ранее [6]. Заключительное аминирование протекало при кипячении в среде избытка пирролидина, пиперазина, метилпиперазина или фенилпиперазина с использованием безводного 2-бутанола или этоксиэтанола в качестве растворителя по схеме:

p

Таблица 1. Физико-химические свойства производных 5-аминоурацила

p

Соеди-нение

R1

R2

X

Т.пл., оС

Брутто-формула

Выход,%

Rf

(система)

•1

H

H

Связь

211-213

C8H11N3O2

54

0,43 (A)

•2

H

CH3

Связь

242-244

C9H13N3O2

49

0,38 (A)

•3

H

H

NH

257-259

C8H12N4O2

51

0,21 (А)

•4

H

H

N(CH3)

291-293

C9H14N4O2

55

0,35 (А)

•5

H

H

N(C6H5)

275-277

C14H16N4O2

78

0,74 (A)

•6

CH2C6H5

H

Связь

226-228

C15H17N3O2

82

0,71 (A)

•7

CH2C6H5

H

N(CH3)

145-147

C16H20N4O2

67

0,16 (А)

•8

CH2C6H5

H

N(C6H5)

167-169

C21H22N4O2

53

0,86 (А)

•9

CH2OCH3

H

Связь

211-213

C9H13N3O3

54

0,75 (A)

•10

CH2OCH3

CH3

Связь

242-244

C10H15N3O3

43

0,71 (A)

•11

CH2OC2H5

H

Связь

154-156

C11H17N3O3

56

0,77 (A)

•12

CH2OC2H5

CH3

Связь

158-159

C12H19N3O3

64

0,75 (A)

•13

CH2OC2H5

CH3

N(CH3)

243-245

C13H22N4O3

52

0,55 (B)

•14

CH2OCH(CH3)2

H

Связь

187-189

C12H19N3O3

59

0,64 (C)

Таблица 1. Продолжение

•15   

CH2OCH(CH3)2

CH3

Связь

153-154

C12H19N3O3

83

0,41 (A)

•16   

CH2OC2H4Cl

H

Связь

201-203

C11H17ClN3O3

61

0,59 (A)

•17   

CH2OC2H4Cl

CH3

Связь

286-288

C12H18ClN3O3

62

0,74 (A)

•18   

CH2C(O)C6H5

H

Связь

229-230

C16H17N3O3

61

0,31 (D)

•19   

CH2OCH2C6H5

H

NH

157-158

C16H20N4O3

68

0,20 (B)

•20   

CH2OCH2C6H5

H

Связь

155-157

C16H19N3O3

55

0,65 (D)

•21   

CH2OCH2C6H5

H

N(CH3)

184-186

C17H22N4O3

55

0,37 (А)

•22   

CH2OCH2C6H5

H

N(C6H5)

163-165

C22H24N4O3

55

0,83 (А)

•23   

CH2OCH2C6H5

CH3

Связь

202-203

C17H21N3O3

58

0,78 (A)

•24   

CH2OCH2C6H5

CH3

N(CH3)

197-199

C18H24N4O3

61

0,47 (A)

•25   

CH2OCH2C6H5

CH3

N(C6H5)

173-175

C23H26N4O3

54

0,81 (А)

•26   

CH2O(п-C6H4Cl)

H

Связь

211-213

C15H16ClN3O3

54

0,68 (D)

•27   

CH2(п-C6H4OC6H5)

H

Связь

192-194

C21H21N3O3

55

0,56 (D)

•28   

CH2O(CH2)2OC2H5

CH3

Связь

174-175

C14H23N3O4

58

0,72 (A)

•29   

CH2C6H4O(CH2)2OC6H5

H

Связь

146-148

C23H25N3O4

63

0,74 (A)

Примечание: А - этанол - дихлорметан (1: 9); В - этанол - дихлорметан (2 : 8); С - этанол - этилацетат (1:9); D - этилацетат

где X = ординарная связь, NH, NCH3, NC6H5; R1 = H, CH3; R2 = CH2OCH3, CH2OC2H5, CH2OCH(CH3)2, CH2OC2H4Cl, CH2OCH2C6H5, CH2O(п-C6H4Cl), CH2OCH2CH2OC2H5, CH2C(O)C6H5.

Выход и физико-химические характеристики полученных веществ представлены в таблице.

Исследование психотропных свойств синтезированных соединений осуществлялось с использованием традиционных моделей фармакологического скрининга in vivo - теста «открытое поле», приподнятого «плюс»-лабиринта, теста форсированного плавания, выработки условной реакции пассивного избегания и определения порога болевой чувствительности при электрораздражении переменным током. Опыты были выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180 - 250 г. Исследуемые вещества в физиологическом растворе (опытным группам) или физиологический раствор (контрольным группам) вводили внутрибрюшинно за 1 ч до начала тестирования в дозах 10 и 50 мг/кг.

На основании данных фармакологического скрининга новых производных 5-аминоурацила наиболее сбалансированный спектр психотропной активности был выявлен у соединения 18. Это соединение в обеих исследованных дозах проявило антидепрессивную активность, которая не сопровождалась влиянием на поведение животных в тесте «открытого поля», что свидетельствует о наличии у него специфической антидепрессивной, а не общей психостимулирующей активности. Кроме того, указанное вещество не оказывало анксиогенного действия и не понижало порог болевой чувствительности животных. Соединения 11, 20 и 24 также проявили антидепрессивную активность в дозах 50 мг/кг, однако в этой же дозе у них был выявлен и психоседативный эффект, а соединение 20 снижало порог болевой чувствительности. На основании этого можно сделать вывод о том, что соединение 18 - 1-бензоилметил-5-(N-пирролидино)урацил обладает отчетливыми антидепрессантными свойствами и может служить основой для дальнейшей направленной модификации с целью усиления выявленных психофармакологических эффектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  • 1. Boer D., Bosman I.J., Hidvegi E. // Forensic Sci. Int. - 2001. - Vol. 121. - No. 1-2. - P. 47-56.
  • 2. Eguchi J., Inomata Y., Yuasa T. // Arzneimittelforschung. - 1997. - Bd. 47. - No. 12. - S. 1337-1347.
  • 3. Prakash C., Cui D., Baxter J.G. // Drug Metab. Dispos. - 1998. - Vol. 26. - No. 5. - P. 448-456.
  • 4. Комиссаров И.В., Харин Н.А., Вошула В.Н. // Xим.-фаpм. жуpн. - 1991. - Т. 25. - Вып. 3. - С. 40-42.
  • 5. Wiley J. // Organic Syntheses. - 1937. - Vol. 17. - P. 63.
  • 6. Брель А.К., Новиков М.С., Озеров А.А. // В сб.: Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. - Волгоград, 2001. - С. 70-74.
  • 7. Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств. - М.: Медицина, 1993. - 256 с.
  • 8. Островская Р.У. Антидепрессанты и ноотропы. - М.: Медицина, 1982. - С. 101-113.
  • 9. Поконова Ю.В. Химия и технология галогенэфиров. - Ленинград: Изд. ЛенГУ, 1982. - 272 с.