Производные пиридина представляют собой важный класс гетероциклических соединений, представители которых проявляют высокую биологическую активность [1]. Ряд медицинских препаратов содержит в своем составе кольцо пиридина, которое является фармакофорной группой [1].

В лаборатории халькогенорганических соединений Иркутского института химии имени А. Е. Фаворского СО РАН проводятся систематические исследования по разработке эффективных подходов к новым халькогенорганическим соединениям с потенциальной биологической активностью [2-9]. Следует отметить, что селен и сера представляют собой важные составляющие белков и ферментов. Селен является важным микроэлементом, недостаток которого в организме человека увеличивает вероятность возникновения сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваний, инсульта, артрита, кариеса и многих других наиболее распространенных патологий [10]. Ряд селеноорганических соединений обладает высокой биологической активностью, в том числе глутатионпероксидазаподобным действием. Селенсодержащие ферменты являются катализаторами реакций восстановления глутатионом перекисных соединений, которые, как известно, нарушают клеточные мембраны в организме человека и вызывают преждевременное старение клеток, провоцируя многие распространенные заболевания [10].

В результате исследований разработаны эффективные подходы к получению винильных производных серы, селена и теллура на основе элементных халькогенов и нуклеофильного присоединения к ацетилену халькогенсодержащих анионов, генерированных в основно-восстановительных системах [2-9].

В настоящем сообщении обсуждены результаты, полученные при исследовании реакций халькогенов с ацетиленом и 2-бромпиридином в основно-восстановительных системах.

Целью исследования является разработка эффективных методов синтеза 2-винилтелланилпиридина, 2-винилселанилпиридина и 2-винилсульфанилпиридина - новых полупродуктов и синтонов для органического синтеза, перспективных для получения органических соединений с потенциальной биологической активностью.

Материалы и методы исследования

Реакции проводили в автоклаве под давлением ацетилена 10-14 атм при нагревании реагентов при температуре 100-140 °С в системах КОН/восстановитель/апротонный биполярный растворитель/вода.

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на приборе Bruker DPX-400 (рабочие частоты 400.13, и 100.61 МГц, соответственно) в CCl₄, внутренний стандарт - ГМДС. Элементный анализ выполнен на приборе Thermo Finigan EA 1112.

Синтез 2-винилсульфурилпиридина. Типичная методика

Смесь 2-бромпиридина (4.2 г, 0.027 моль), элементной серы (1.54 г, 0.048 моль), КОН (4.0 г), гидразингидраты (5 мл) и ГМФТА (50 мл) нагревали в 1-литровой вращающемся автоклаве в течение 5 часов при температуре 130-140 °С. На следующий день в смесь добавили КОН (8.0 г), воду (8 мл) и гидразингидрат (5 мл) и нагревали под давлением ацетилена (12-14 атм) в течение 5 часов при температуре 130-140 °С. На следующий день реакционную смесь разбавили в 4 раза водой и экстрагировали этилацетатом (5 х 20 мл). Экстракт промыли 2 раза водой, высушили над безводным сульфатом натрия и отогнали растворитель в вакууме. Целевой 2-винилсульфурилпиридин (1.71 г, выход 47 %) выделен колоночной хроматографией (элюент: хлороформ/гексан 3:1). Соединение представляет собой маслянистую жидкость светло-жёлтого цвета с характерным запахом.

Результаты и обсуждение

Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 2-винилсульфанилпиридина (1), 2-винилселанилпиридина (2) и  2-винилтелланилпиридина (3) с выходами 47-62 %  в одну стадию из 2-бромпиридина, ацетилена и элементных халькогенов. Реакции проводили в автоклаве под давлением ацетилена 10-14 атм при нагревании реагентов при температуре 100-140°С в системе КОН/гидразингидрат/гексаметилфосфортриамид (диметилсульфоксид)/ вода (схема 1).

Схема 1

Путь реакции включает генерацию дихалькогенид-анионов из элементных халькогенов под действием гидразингидрата и КОН и нуклеофильное замещение брома в 2-бромпиридине под действием дихалькогенид-анионов (схема 2). Образующиеся бис(2-пиридил)дихалькогениды (4-6) под действием гидразингидрата и КОН восстанавливаются до 2-пиридилхалькогенолат-анионов (7-9), присоединение которых к ацетилену дает 2-винилхалькогенилпиридины.

Схема 2

Такой путь реакции подтвержден экспериментально (схема 3). Использование бис(2-пиридил)дихалькогенидов (4-6) в реакции с ацетиленом в системе КОН/ДМСО/гидразингидрат приводит к 2-винилхалькогенилпиридинам (1-3). На основе этой реакции разработаны эффективные способы получения 2-винилсульфанилпиридина (выход 80%), 2-винилселанилпиридина (выход 91%) и  2-винилтелланилпиридина (выход 94 %) (схема 3).

Схема 3

Исходные бис(2-пиридил)дихалькогениды (4-6) получены с высоким выходом из 2-бромпиридина и элементных халькогенов (схема 4). Путь реакции включает генерацию дихалькогенид-анионов из элементных халькогенов под действием гидразингидрата и КОН и нуклеофильное замещение брома в 2-бромпиридине под действием дихалькогенид-анионов.

Схема 4

Строение синтезированных соединений надежно доказано методами ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрии и подтверждено данными элементного анализа. В масс-спектрах проявляются молекулярные ионы 137, 185 (Se⁸⁰) и 235 (Te¹³⁰), соответствующие соединениям 1, 2 и 3. Спектральные характеристики соединений 1-3 объединены в таблице 1. Выходы и данные элементного анализа соединений 1-3 представлены в таблице 2.

Таблица 1. Спектральные характеристики соединений 1-3

Таблица 2. Выходы и данные элементного анализа соединений 1-3

В ПМР спектрах соединений 1-3 винилхалькогеногруппы проявляются двумя дублетами протонов =СН₂-групп и дублетами дублетов протонов =СНХ-групп, связанных с атомом халькогена. Сигналы протонов =СНХ-групп, связанных с атомом халькогена, смещаются в сторону слабого поля (в сторону увеличения химических сдвигов) в ряду халькогенов: сера, селен, теллур.

Соединения 1-3 выделены колоночной хроматографией (элюент: хлороформ/гексан 3:1). Они представляют собой маслянистые жидкости светло-жёлтого цвета с характерным запахом.

Выводы

На основе элементных халькогенов, 2-бромпиридина и ацетилена разработаны эффективные методы синтеза 2-винилтелланилпиридина, 2-винилселанилпиридина и 2-винилсульфанилпиридина - новых полупродуктов для органического синтеза, перспективных для получения соединений с потенциальной биологической активностью.

Работа выполнена в рамках программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН и при финансовой поддержке РФФИ (проект № 12-03-01098).

Рецензенты:

• Ларина Л. И., д.х.н., ведущий научный сотрудник ИрИХ СО РАН, г. Иркутск.
• Мартынов А. В., д.х.н., ведущий научный сотрудник ИрИХ СО РАН, г. Иркутск.