Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

THE DEVELOPMENT PROCESS OF THE METHODOLOGY TO INCREASED OF THE SOLUBILITY OF THE ACICLOVIR

Zhilyakova E.T. 1 Baskakova A.V. 1 Novikova M.Yu. 1 Fadeeva D.A. 1
1 Federal public independent educational institution of higher education «Belgorod state national issledovatelsky university» (NIU "BLGU")
1075 KB
This article describes the method of increasing the solubility of acyclovir for the development of eye drops for the treatment of viral conjunctivitis in supramicrostrucrured substance and introduction of excipients - solubilizers, beta-cyclodextrin, and PEG-6000. The optimum ratio of acyclovir and solubilizers was established. The necessity supramicrostructured was proved. The micrographs of grinding aciclovir was studied. The reason worst solubility of the aciclovir is increase milling time. The relevance of the research to develop the composition and technology of antiviral and long-acting eye drops for the treatment was proved the relevance of the research to develop the composition and technology of antiviral eye drops for the treatment of long-acting because of highly contagious conjunctivitis studied the possibility of transmission of the disease and a broad audience, which necessitates the development of technology and eye drops antiviral action on the basis of acyclovir, and because of its low solubility in water - technological methods increase the solubility of acyclovir.because of highly contagious conjunctivitis studied the possibility of transmission of the disease and a broad audience, which necessitates the development of technology and eye drops antiviral action on the basis of acyclovir, and because of its low solubility in water - technological methods increase the solubility of acyclovir.
viral conjunctivitis
aciclovir eye drops
В современной офтальмологии проблема вирусных конъюнктивитов стоит особенно остро, на долю этой офтальмологической патологии, по данным различных авторов, приходится от 30 до 60 % обращений к специалистам-офтальмологам [3,4]. Эта проблема обусловлена отсутствием на современном фармацевтическом российском рынке отечественного комплексного препарата для лечения вирусных конъюнктивитов по доступной цене для всех слоев населения. Стоимость эффективных препаратов для лечения вирусных конъюнктивитов зарубежного производства колеблется от нескольких сотен до тысячи рублей, что недоступно для социально защищенных слоев населения [5].

В ходе предварительного маркетингового анализа установлено, что наиболее эффективной противовирусной субстанцией является ацикловир, имеющий низкую себестоимость. Однако ввиду низкой растворимости ацикловира затруднено его использование в наиболее широко распространенной и удобной лекарственной форме  - глазных каплях [2]. Предполагается, что разработка методики повышения растворимости ацикловира в воде при механохимической активации субстанции позволит увеличить растворимость ацикловира в воде для создания комплексного препарата для лечения вирусных конъюнктивитов на его основе.

Одним из технологических приемов, способных улучшить свойства субстанции, является супрамикроструктурирование, способствующее формированию необходимых свойств обрабатываемых объектов для использования их в фармацевтической технологии [1].

На рисунке 1 представлен дизайн исследования.  

 


Рисунок 1. Дизайн исследования

Как видно из рисунка 1, исследование включает четыре этапа.

I этап. Супрамикроструктурирование ацикловира

На рисунках 2-6 представлены микрофотографии ацикловира, подвергшегося измельчению в вибрационной шаровой мельнице МЛ-1 в течение от 5 до 45 минут. Затем на электронном микроскопе QuantaSpectrum3D изучено изменение формы и структуры кристаллов.

 

Рисунок 2. Строение кристаллов ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 5 минут

 

 

Рисунок 3. Строение кристаллов ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 10 минут

 

 

Рисунок 4. Строение кристаллов ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 15 минут

 

 

Рисунок 5. Строение кристаллов ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 30 минут

 

Рисунок 6. Строение кристаллов ацикловира, супрамикроструктурированного в течение 45 минут

 

Как видно из рисунка 2,  кристаллы ацикловира неправильной формы имеют форму частиц в виде объемных пластин.

Кристаллы ацикловира после измельчения в течение 10 минут представлены на рисунке 3, как видно из рисунка 3, частицы при измельчении в течение 10 минут неправильной формы, при этом имеются крупные включения кристаллов в виде объемных пластин, отчетливо наблюдается наличие микронизированной фракции.

 На рисунках 4-6 представлены частицы после 15 минут измельчения, как видно из рисунков 4-6 увеличивается микронизированная фаза, которая за счет сил электростатического взаимодействия между молекулами образует конгломераты, препятствующие дальнейшему увеличению растворимости.

II этап исследования. Подбор солюбилизатора

В настоящее время перспективными солюбилизаторами являются бета-циклодекстрин и ПЭГ-6000[6]. Увеличение растворимости ацикловира достигнуто при супрамикроструктурировании субстанции ацикловира в течение 10 минут в вибрационной шаровой мельнице МЛ-1, при использовании солюбилизатора бета-циклодекстрина в соотношении 1:1, измельченного в течение 30 минут, при совместном использовании бета-циклодекстрина с ПЭГ-6000 достигается увеличение растворимости ацикловира.

III этап. Исследование с ДМСО

Ацикловир по ГФ 12 легко растворим в ДМСО, поэтому в ходе исследования  навеску ацикловира с бета-циклодекстрином, подвергшихся механохической активации, растворяли в ДМСО и с последующим растворением в воде. Увеличение растворимости составило около 5 % по сравнению с использованием бета-циклодекстрина, измельченного в течение 10 минут без ДМСО.

Для количественного определения содержания ацикловира в растворе в настоящем исследовании используется модифицированный метод спектрофотометрии ацикловира в водных растворах.

В качестве универсального растворителя и раствора сравнения используется кислота хлороводородная 0,1 М.  Погрешность не превышает 3 %.  Полученные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Составы экспериментальных образцов и способы их обработки

№ образца

Способ обработки

Состав

Процент ацикловира, перешедшего в раствор из навески,%

Стандартное отклонение      

1

Ацикловир неизмельченный

Ацикловира 0,1 г

3,4

±0,03

2

Ацикловир, измельченный в течение 10 минут

Ацикловира 0,1 г

4,2

±0,02

3

Ацикловир, измельченный в течение 10 минут с бета-циклодекстрином,

измельченным в течение 30 минут

Ацикловира 0,1 г

Бета-циклодекстрина 0,1 г

20

±0,01

4

Ацикловир, измельченный с бета-циклодекстрином, измельченным в течение 30 минут при растворении ДМСО

Ацикловира 0,1 г

Бета-циклодекстрина 0,1 г

ДМСО 1 мл

24,9

±0,006

5

Ацикловир измельченный в течение 10 минут с бета-циклодекстрином, измельченным в течение 30 минут,с ПЭГ-6000, 1:2

Ацикловира 0,1 г

Бета-циклодекстрина 0,1 г

ПЭГ-6000 0,4 г

70,1

±0,0046

Как видно из таблицы 1, максимальное количество ацикловира переходит в раствор у образца 5 - ацикловира в соотношении 1:1 с бета-циклодекстрином, масса навески около 0,1 г, масса ПЭГ-6000 - 0, 2 г. Следовательно, оптимальное соотношение навески ацикловира с бета-циклодекстрином к ПЭГ-6000 составляет 1:2. 

Наиболее высокое содержание ацикловира, перешедшего в раствор, установлено в водном растворе, где в качестве дополнительного солюбилизатора применяется ПЭГ-6000 в соотношении 1:2, и составляет около 70 % от массы навески.

В ходе исследования достигнуто увеличение растворимости ацикловира на 66,7 % по сравнению с неизмельченной субстанцией, что подтверждает необходимость введения стадии супрамикроструктурирования субстанции и солюбилизаторов для обеспечения повышения растворимости исходного вещества для разработки состава и технологии глазных капель противовирусного действия на основе ацикловира.

Работа выполнена в рамках Задания Министерства образования и науки РФ НИУ БелГУ № 3.2473.2011 по теме «Технологические аспекты разработки новых составов инновационных лекарственных форм на основе супрамикро/наноструктурированных субстанций».

Рецензенты:

  • Новиков О. О., доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии НИУ БелГУ, г. Белгород.
  • Тохтарь В. К. доктор биологических наук, профессор кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии, НИУ БелГУ, г. Белгород.