Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

QUANTITATIVE RATIOS STRUCTURE – ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY AMONG N-ATSILZAMESHCHYONNYKH OF ANTRANILOVY ACIDS ON THE BASIS OF IONIZATION CONSTANTS

Endaltseva O.S. 1 Korkodinova L.M. 1 Kremleva O.B. 1 Vizgunova O.L. 1
1 Perm State Pharmaceutical Academy, Perm
Определены константы кислотности и основности 10 соединений ряда N-ацилзамещённых антраниловых кислот методами потенциометрического титрования растворами калия гидроксида или кислоты хлорной. На основании полученных данных составлены 6 линейных и квадратичных корреляционных уравнений, связывающих противовоспалительное действие с константами ионизации веществ. Установлено, что константа кислотности оказывает более сильное влияние на степень выраженности противовоспалительного действия. Выбраны два наиболее статистически значимые двухпараметровые уравнения, учитывающие одновременно константы кислотности и основности. С целью проверки пригодности корреляционных уравнений синтезированы два новых соединения из ряда N-ацилзамещённых антраниловых кислот, определены их константы ионизации и рассчитана степень выраженности противовоспалительного действия. Теоретически рассчитанные значения противовоспалительной активности подтверждены результатами экспериментальных исследований. Полученные корреляционные уравнения могут быть использованы для ориентировочного прогнозирования степени выраженности ПВД в ряду N-ацилзамещённых антраниловых кислот.
Acidity and constants of compounds of series of N-acylsubstituted anthranilic acid were determined by the methods of potentiometric titration of solutions of potassium hydroxide and perchloric acid. Six linear and quadratic correlation equations, linking anti-inflammatory action with ionization acidity constant has a stronger influence on the degree of manifestation of anti-inflammatory action. Two of the most statistically significant two-parametric equations, considering at the same time constants of acidity and basicity, were chosen. To check the applicability of correlation equation, two new compounds of series of N-acyl-substituted anthranilic acid were synthesized, their ionization constants were measured and the degree of manifestation of anti-inflammatory action was determined. Theoretically calculated values of anti-inflammatory activity were confirmed by the results of experimental studies. The resulting correlation equations can be used for approximate prediction of degree of manifestation of anti-ihflammatory action of series of N-acyl-substituted anthranilic acids.
anti-inflammatory action.
correlation equation
ionizacions constants
N-acyl-substituted anthranilic acids
Введение

Установление количественной зависимости фармакологического действия от химической структуры и физико-химических свойств соединений является одним из перспективных путей решения проблемы поиска новых биологических активных веществ. Для выявления количественной закономерности в соотношениях структура - активность используется широкий спектр физико-химических параметров исследуемых веществ, как экспериментально определяемых (константы ионизации и липофильности), так и теоретически рассчитываемых (дипольный момент, молекулярная масса, заряды на атомах и т.д.) [2, 4]. Константы ионизации играют существенную роль при интерпретации механизма действия лекарственных веществ. Так, ионизация может способствовать избирательности действия, существенно влиять на адсорбцию веществ на рецепторной поверхности, проницаемость через биологические мембраны [1].

Целью работы является изыскание связи степени выраженности противовоспалительного действия (ПВД) N-ацилзамещённых антраниловых кислот с константами ионизации и составление соответствующих корреляционных уравнений, которые могут быть использованы для прогнозирования активности и направленного синтеза новых биологически активных веществ подобной структуры.

Синтез N-ацилзамещённых антраниловых кислот 110 и результаты изучения ПВД описаны в работах [3, 6, 8].

Для изучения количественной зависимости фармакологического действия от физико-химических свойств соединений экспериментально установлены величины констант ионизации. В N-ацилзамещённых антраниловых кислотах есть две ионогенные группы - карбоксильная и амидная, поэтому, в зависимости от реакции среды, вещества проявляют как кислотные, так и основные свойства. Это позволяет определять константы кислотности (pKa) и основности (pKв).

Определение проводилось методами потенциометрического титрования растворами калия гидроксида или кислоты хлорной в среде этанола [4]‚ результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1 Противовоспалительное действие и константы ионизации N-ацилзамещённых антраниловых кислот

R

ПВДэксп,%

pKa

pKв

ПВДрасч,%

 

1.

CH2Cl

33,5

6,20

14,94

28,60

2.

CH3

25,4

5,45

12,84

21,70

3.

COOC2H5

11,0

5,15

15,02

19,50

4.

CONHCH2CH=CH2

14,5

5,20

14,24

18,90

5.

CH2C6H5

24,9

5,85

14,60

21,60

6.

2,4-Cl2C6H3

52,2

6,80

15,16

57,40

7.

3-NO2C6H4

11,0

5,10

14,84

18,80

8.

2-OCH3C6H4

39,8

6,45

15,16

33,95

9.

Ad

61,2

8,30

14,04

66,45

10.

2,3-(CH3)2 C6H3

48,5

6,95

14,29

58,10

Взаимодействие веществ с раствором калия гидроксида проходит по карбоксильной группе.

При титровании раствором кислоты (HClO4) протонирование соединений происходит по атому кислорода амидной группы, так как частичный отрицательный заряд на этом атоме (δ3) выше, чем на атоме азота (δ1).Значения зарядов на атомах азота, кислорода и водорода (в электронных единицах), рассчитанные полуэмпирическим методом PM 3, приведены в таблице 2.

                                                                                                    Таблица 2

Заряды на атомах кислорода, азота и водорода в ряду N-ацилзамещённых антраниловых кислот

R

δ1N

δ2H

δ3О

1.

CH2Cl

-0,03636

0,11114

-0,33246

2.

CH3

-0,005554

0,15130

-0,344733

3.

COOC2H5

-0,04051

0,10177

-0,305239

4.

CONHCH2CH=CH2

-0,07689

0,12173

-0,229416

5.

CH2C6H5

-0,03533

0,08962

-0,315893

6.

2,4-Cl2C6H3

-0,04490

0,03287

-0,287021

7.

3-NO2C6H4

-0,02412

0,09341

-0,333304

8.

2-OCH3C6H4

-0,03244

0,11281

-0,332732

9.

Ad

-0,02786

0,09108

-0,310782

10.

2,3-(СН3)2C6H3

-0,04695

0,10692

-0,106917

Реакция исследуемых соединений с раствором кислоты хлорной проходит, вероятно, по следующей схеме:


Экспериментальные данные по противовоспалительному действию (ПВДэксп,%) веществ, представляющие процент торможения отека, вызванного каррагенином, приведены в таблице 1. Наибольшим противовоспалительным действием обладает соединение 9, содержащее в ацильном фрагменте адамантильный заместитель, а наименьшим - соединения 3 и 7, содержащие соответственно этоксикарбонильный и 3-нитрофенильный радикалы.

Исследование количественных соотношений структура - противовоспалительная активность проводилось методом математического моделирования Хенча [7] и методом включения переменных [5] с последующим сравнением статистических характеристик и выбором на этом основании оптимального уравнения связи ПВД с константами кислотности и основности. Мерой биологического отклика служил логарифм ПВД (lg ПВД). Полученные корреляционные уравнения приведены в таблице 3.

Таблица 3 Корреляционные уравнения связи противовоспалительного действия с константами ионизации исследуемых соединений

Корреляционные уравнения

R

S

F

 

1.

lg ПВД= 0,1352pKa+0,7192

0,83

0,09

1,10

2.

lg ПВД= 3,2547-0,1352pKв

0,37

0,28

0,87

3.

lg ПВД= 0,0095pKa2+1,1883

0,81

0,10

9,52

4.

lg ПВД= 3,2547-0,0053pKв2

0,37

1,95

0,87

5.

lg ПВД= 0,1322pKa +0,0246pKв+0,3886

0,86

1,10

11,71

6.

lg ПВД= 0,0093pKa2 +0,0011pKв2+0,9679

0,83

0,11

4,18

Для всех уравнений определены статистические характеристики:

R-коэффициент корреляции, S-среднеквадратичное отклонение, F-критерий Фишера, свидетельствующий о значимости регрессии.

Линейная корреляция между lg ПВД и константами кислотности представлена уравнением 1, которое имеет достаточно значимые величины R и F, соответственно равные 0,83 и 1,10.Зависимость lg ПВД от констант основности отражена уравнением 2, у которого коэффициент корреляции в два раза ниже (0,37), а критерий Фишера уменьшается до 0,87. Вероятно, константа кислотности оказывает более сильное влияние на степень выраженности противовоспалительного действия. При исследовании линейной зависимости lg ПВД одновременно от констант кислотности и основности получено двухпараметровое уравнение 5 с более значимыми статистическими характеристиками.

При сравнении корреляционного уравнения 3 квадратичной зависимости lg ПВД от констант кислотности, имеющего R= 0,81 и F=9,52, с уравнением 4, отражающим связь lg ПВД с константами основности, наблюдается резкое уменьшение статистических характеристик (R= 0,37 и F=0,87). Таким образом, и в этом случае основным показателем степени выраженности ПВД является константа кислотности. Для исследования влияния обеих констант ионизации одновременно было составлено квадратичное уравнение 6 с достаточно высокими статистическими характеристиками.Следовательно, двухпараметровые уравнения 5 и 6 являются наиболее значимыми и пригодными для прогнозирования степени выраженности ПВД.

С целью проверки пригодности уравнений в ряду N-ацилзамещённых антраниловых кислот были синтезированы соединения 11 и 12, определены их константы ионизации. Проведены расчеты значений предполагаемого ПВД по уравнениям 5 и 6. Результаты расчетов ПВД и данные, полученные экспериментально, приведены в таблице 4.

Таблица  4 Константы ионизации и противовоспалительное действие N-ацилзамещённых антраниловых кислот

№ п/п

R

рКа

рКв

ПВДрасч

%

Уравнение 5/6

ПВДэкс

%

11

CH2-CH2-СООН

4,95

14,19

24,56/26,15

23,00

12

CH2-CH2-СООCH3

5,95

14,49

34,12/33,75

32,70

Сравнение теоретических и экспериментальных значений ПВД не обнаруживает существенного различия между ними.

Таким образом, полученные уравнения могут быть использованы для ориентировочного прогнозирования степени выраженности ПВД в ряду N-ацилзамещённых антраниловых кислот.

Рецензенты:

  • Ярыгина Татьяна Ивановна, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической химии очного факультета Пермской государственной фармацевтической академии, г. Пермь.
  • Михайловский Александр Георгиевич, доктор фармацевтических наук, доцент, заведующий кафедрой неорганической химии очного факультета Пермской государственной фармацевтической академии, г. Пермь.