Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Оперативное пособие является основным методом лечения рака желудка (РЖ). Однако радикальность большинства стандартных операций носит условный характер в силу первичной распространенности процесса, в среднем у 75% больных. Отдаленная выживаемость при только хирургическом методе лечения составляет около 20-30% [1].

Дополнительное использование различных вариантов полихимиотерапии при выраженной токсичности не существенно, в среднем только на 10% улучшает результаты лечения [5]. Внутрибрюшинное введение химиопрепаратов (ВБХ) после условно радикальной операции позволяет увеличить 3-летнюю выживаемость до 36% [10].

Проведение дистанционной гамма-терапии (ДГТ) способствует улучшению 3-летних результатов лечения РЖ в среднем до 50%. Однако авторы отмечают значительный процент лучевых реакций и осложнений, с сохранением частоты и характера генерализации процесса. И считают целесообразность разработки менее токсичных и более эффективных режимов облучения с применением модификаторов, усиливающих повреждающее действие лучевого воздействия на опухоль [3].

Одним из перспективных и широко внедряемых в практическое здравоохранение методов является озонотерапия, обладающая, по мнению авторов, радиомодифицирующим воздействием, а в высоких концентрациях при парентеральном введении и противоопухолевым эффектом [6; 8].

Цель данного исследования: провести сравнительный со стандартом анализ числа и характера осложнений при проведении разработанного адъювантного варианта химиолучевого лечения больных раком желудка с использованием радиомодификаторов (препараты платины, озонотерапия).

Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 39 больных местнораспространенным РЖ T_3-4N_1-2M₀ стадий после операции в объеме гастрэктомии с лимфодиссекцией D2. По способу адъювантной терапии больные распределены на 2 сопоставимые по основным клиническим параметрам группы: 20 пациентов в основной и 19 в контрольной. Средний возраст составил 63,3±4,5 лет. В основной группе соотношение мужчин и женщин составило 1,1:1, а в контрольной 2:1, что соответствует данным литературы [2; 7]. С IIIA-B (T_2-4N_1-2M₀) стадией процесса в основной группе было 16 из 20 (80%) больных, в контрольной - 16 из 19 (84,2%). С IV (T₄N_1-2M₀) стадией соответственно - 4 из 20 (20%) и 3 из 19 (15,8%). Морфологически после операции аденокарцинома различной степени дифференцировки выявлена у 12 из 20 (60%) больных в основной группе и у 13 из 19 (68,4%) больных в контрольной. Перстневидноклеточный рак установлен у 8 из 20 (40%) и у 6 из 19 (31,6%) больных соответственно по группам.

В основной группе I этап адъювантного химиолучевого лечения (АХЛЛ) начинался через 2-3 недели после операции. В 1-й день в лимфатические сосуды нижних конечностей по стандартной методике вводилось 5 мг метотрексата. С 4-го дня после топометрической подготовки (система NUCLETRON) проводилась ДГТ на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования. Использовались трехпольное статическое облучение с тангенциальных прямоугольных полей и режим ускоренного фракционирования разовой очаговой дозой (РОД) по 1,2 Гр, подводимой дважды в день с интервалом между сеансами 5 часов. В 4, 8 и 12-й дни I этапа ДГТ через интраоперационно установленные микроирригаторы выполнялось внутрибрюшинное введение 50 мг/м² элоксатина, разведенного на 250,0 мл 5% раствора глюкозы, ex tempore озонированной в течение 20 минут на аппарате УФООК «Надежда-О» по стандартной методике. После достижения суммарной очаговой дозы (СОД) 22 изоГр проводился запланированный 2-недельный перерыв в лечении.

II этап лечения также начинался с эндолимфатического введения 5 мг метотрексата, а ДГТ проводилась РОД по 1 Гр дважды в день с интервалом между сеансами 5 часов. На фоне облучения 1 раз в 4 дня через микроирригаторы выполнялось внутрибрюшинное введение 50 мг/м² элоксатина на 250,0 мл - 5% раствора озонированной глюкозы.

В контрольной группе АХЛЛ включало ДГТ, методически аналогичную по плану и режиму фракционирования на обоих этапах, с 2-недельным плановым перерывом. За 7-10 дней до проведения ДГТ, а также в середине перерыва проводилось общепринятое внутривенное введение элоксатина по 85 мг/м², 5-фторурацила по 400 мг/м², лейковарина по 20 мг/м².

В обеих группах за полный курс лечения СОД составила 40 изоГр. В основной группе эндолимфатически введено 10 мг метотрексата и внутрибрюшинно введено 300 мг/м² элоксатина, в контрольной внутривенно введено 170 мг/м²элоксатина, 800 мг/ м² 5-фторурацила, лейковарина по 40 мг/м².

Результаты и обсуждение. Опрос больных, оценку характера жалоб больных, динамику гастроинтестинальной симптоматики, а также общих субъективных клинических признаков мы проводили постоянно, на каждом этапе ДГТ. В рамках данного сообщения представлен сводный анализ показателей в процессе всего курса химиолучевого лечения, когда все больные получили сопоставимые дозы ионизирующего излучения и лекарственных препаратов. Данные об изменениях гастроинтестинальной и общей симптоматики в группах больных представлены в таблице 1. Из данных таблицы 1 видно, что до лечения больные обеих групп предъявляли сходные по характеру и частоте жалобы. В среднем у каждого 3-го больного имела место тошнота, иногда (у 5% больных) рвота, связанная с приемом пищи. На неустойчивый стул, а также на умеренной интенсивности боли в животе обращал внимание почти каждый 4-й пациент в обеих группах.

Проведение ДГТ на зону желудочно-кишечного тракта всегда сопровождается симптомами интоксикации. Однако в основной группе больные переносили ДГТ заметно легче, чем в контрольной группе.

Жалобы на постоянную тошноту предъявляли 4 из 20 (20%) пациентов из основной группы и в 3 раза большее - 68,4% (р<0,05) число больных в контроле. При этом больных в контроле, страдавших 1-2-кратной рвотой и горечью во рту увеличилось соответственно в 6 и 5 раз (р<0,05) по сравнению с исходом. Мучительный метеоризм и боли по ходу кишечника на протяжении облучения имели место соответственно у 84,2% и 36,8% больных в контрольной группе и соответственно только у 30% и 10% (р<0,05) в основной. В контрольной группе в 2 раза - до 47,4% увеличилось число пациентов, жаловавшихся на неустойчивый стул, вплоть до диареи.

Таблица 1 - Изменение гастроинтестинальной и общей симптоматики в процессе химиолучевой терапии у больных основной и контрольной групп, абс. ч. (%)

* - достоверно при р ≤ 0,05 между данными групп на этапах лечения;

^ - достоверно при р ≤ 0,05 между данными по сравнению с исходом.

При проведении ВБХ на озонированной глюкозе местных побочных реакций практически не было. Но все же нужно отметить, что у 3 из 20 (15,0%) больных основной группы на следующие сутки после внутрибрюшинного введения элоксатина отмечалось появление вздутия, урчания в животе и умеренная диффузная болезненность в брюшной полости в зоне введения. Однако данные побочные реакции были нестойкими и легко купировались применением спазмолитиков.

Тем не менее, поскольку больным обеих групп проводилась методически идентичная ДГТ, возможно предположение, что определенное защитное действие с существенным снижением выраженности гастроинтестинальной симптоматики в процессе ДГТ больных РЖ оказывало использование озонированной глюкозы, как носителя химиопрепарата. Известны данные, свидетельствующие о прямом бактерицидном, противовоспалительном, дезинтоксикационом и радиомодифицирующем действии озона в терапии ранних и поздних осложнений, вызванном химиолучевым и комбинированным лечением [6; 8].

Из данных таблицы 1 видно, что одной из основных жалоб пациентов обеих групп до лечения было снижение аппетита у 14 из 20 (70%) в основной и у 13 из 19 (68,4%) в контрольной группе. В процессе и в конце лечения эту жалобу предъявляли только 3 из 20 (15%, р<0,05) больных в основной группе. В контрольной группе, напротив, число больных с ухудшением аппетита увеличилось - 17 из 19 (89,5%). Явления метеоризма беспокоили до лечения 13 из 20 (65%) и 12 из 19 (63,2%) соответственно в основной и контрольной группах. Уже к началу II этапа лечения симптомы метеоризма нивелировались у 7 больных (65% против 30% р<0,05). В контрольной группе их число несущественно, но увеличилось на 21% (84,2% против 63,2%).

Частым субъективным симптомом были общая слабость и головокружение соответственно в основной и контрольной группах у 80% и 65% больных и у 73,7% и 57,9% больных. В контрольной группе общая слабость и головокружение оставались наиболее частыми жалобами и сопровождали больных в течение всего курса лечения. В основной группе число больных с подобными жалобами уменьшилось практически вдвое.

При этом мы обратили внимание, что 17 из 20 (85%) пациентов основной группы отметили повышение аппетита, субъективное улучшение общего состояния, значительное уменьшение явлений общей слабости и головокружения, появление чувства «прилива сил», бодрости непосредственно на следующий день после эндолимфатического введения 5 мг метотрексата. Данное явление, связанное с эндолимфатическим введением малых доз метотрексата, было отмечено ранее [4]. Были представлены доказательства, что, помимо общеукрепляющего и иммуномоделирующего действия, «малые» дозы цитостатиков, введенные эндолимфатически, по противоопухолевому эффекту сопоставимы с действием больших доз химиопрепаратов. Это, кстати, и было основанием для включения эндолимфатического введения малых доз метотрексата в схему комплексного лечения больных основной группы.

Анализ показателей гематологической токсичности после проведения АХЛЛ (табл. 2) также показал преимущества разработанного варианта лечения. При равной степени числа случаев лейкопении и нейтропении I степени в обеих группах, в контрольной в 4 раза чаще (42,1% против 10,0%, р<0,05) возникало падение лейкоцитов ниже 2,9×10⁹/л, и в 1 случае зарегистрирована лейкопения III степени. Нейтропения II степени выявлена в контроле у 31,5% больных, а в основной группе только у 5% (р<0,05). До лечения традиционная для больных РЖ анемия I и II степени имела место у 16 из 20 (80%) и у 15 из 19 (78,9%) больных соответственно основной и контрольной групп. После АХЛЛ в основной группе отмечена определенная нормализация показателей крови. Сниженный уровень гемоглобина и содержания эритроцитов сохранились у 8 из 20 (40%) больных. В контрольной группе число больных с анемией I и II степени осталось на прежнем уровне - 73,7%.

Таблица 2 - Гематологическая токсичность химиолучевой терапии у больных основной и контрольной групп, абс. ч. (%)

* - достоверно при р ≤ 0,05 между данными групп.

С одной стороны, сохранение уровня гематологических показателей может свидетельствовать о низкой токсичности разработанного варианта АХЛЛ, с другой стороны - может являться залогом более высокой его эффективности, поскольку сохранение в конце лучевого лечения уровня эритроцитов и гемоглобина и лимфоцитов относят к прогностически благоприятным признакам [4; 9].

Курс АХЛЛ завершили все пациенты обеих групп. Однако в основной группе незапланированных перерывов и нарушения ритма или дозового объема ДГТ не отмечено. Вместе с тем у 9 из 19 (47,4%) пациентов контрольной группы требовалось прерывание курса лечения для купирования побочных реакций и осложнений.

Таким образом, первые результаты применения разработанного адъювантного химиолучевого лечения продемонстрировали его безопасность и хорошую переносимость. Сочетанное использование малых доз метотрексата, введенного эндолимфатически, внутрибрюшинное введение препаратов платины на озонированной глюкозе оказывают заметное протекторное действие, существенно купируя известную токсичность лучевого лечения. Целесообразно дальнейшее продолжение исследования в этом направлении.

Рецензенты:

• Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.
• Нестерова Ю.А., к.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, врач-педиатр отделения детской хирургии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт», г. Ростов-на-Дону.