В последние годы в условиях междисциплинарного подхода и полиэтиологичности урологических заболеваний активно развивается метаболическая концепция патогенеза заболеваний предстательной железы, включающая в себя метаболический синдром, симпатическую гиперактивность, системный оксидативный стресс, андрогенный дефицит и целый ряд других пока недостаточно изученных системных гормональных и метаболических механизмов [6-10]. Изучение обмена биологически активных веществ в ткани предстательной железы у больных в клинической практике по понятным причинам невозможно. Поэтому экспериментальные модели на лабораторных животных могут предоставить уникальные данные о начальных (клеточных) нарушениях метаболизма предстательной железы, которые, очевидно, являясь триггером, с течением времени могут способствовать инициации ее дальнейших повреждений и приводить уже к манифестации симптомов заболевания, что является крайне важным для врача-клинициста.
Цель исследования: изучить особенности обмена биогенных аминов и тестостерона у животных в условиях экспериментального стресса и провести параллели с клиническими находками у больных синдромом хронической тазовой боли / хроническим простатитом категории III (СХТБ/ХП-III) (по классификации NIH, 1995) для уточнения роли выявленных гормонально-медиаторных нарушений в патогенезе заболеваний предстательной железы.
Материал и методы. Экспериментальные исследования выполнены на 100 белых беспородных крысах - самцах весом 180-200 г. Поскольку клиницист имеет дело с весьма неоднородной популяцией людей, то большой интерес представляют именно беспородные животные, имеющие более широкую норму реакции, чем линейные особи. Это позволяет с большой точностью экстраполировать результаты эксперимента в соответствии с действующими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985). Все животные находились в одинаковых условиях обитания и кормления и были разделены на две группы: одной группе белых крыс выполнялась нефрэктомия - экспериментальная модель острого стресса (70 крыс), вторая группа животных явилась контрольной (30 крыс). В обеих группах до операции и на 7, 16 и 30-е сутки после нее в ткани простаты определяли уровни биогенных аминов (адреналин, норадреналин, дофамин, гистамин, серотонин, 11-оксикетостероиды (11-ОКС)), а в крови - уровень общего тестостерона. Расчет показателей биогенных аминов производился в мкг/мл и мкг/г, уровень тестостерона крови измерялся в нг/мл (радиоиммунный метод).
Клинические исследования выполнены у 250 больных СХТБ/ХП-III (средний возраст 43,7±4,5 лет), у которых определяли характер кожного дермографизма (маркер функционального состояния вегетативной нервной системы), протеолитическую активность плазмы крови (в у.е.) и уровень общего тестостерона в крови (радиоимунный метод) (нижний референт значений -3,46 нг/мл) (ISSAM, 2008). Группу клинического контроля составили 30 здоровых мужчин в возрасте 30-50 лет. Статистический анализ данных исследования проводился с использованием набора статистических стандартных программ Statistica for Window v.6.0. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности p<0,05. Корреляционный анализ проведен с использованием r-критерия Пирсона для непрерывных величин.
Результаты и их обсуждение. В предстательной железе стрессированных животных к 7-му дню эксперимента уровень адреналина падал в 3,2 раза, затем несколько повышался к 16-му дню (+60% к 7-му дню, но -48% к контролю) и выражено возрастал на 65% к окончанию эксперимента (p<0,05).
Концентрация норадреналина в ткани предстательной железы на 7-й день повышалась в 1,8 раза, а затем до конца эксперимента стабилизировалась на повышенном уровне +20% от интактного контроля (p<0,05). Кроме того, имелись тенденции к повышению уровня 11-ОКС на 7 и 16-е сутки эксперимента. Уровень дофамина в простате на 7-й день резко увеличивался в 3,2 раза, затем резко снижался к 16-му дню (-81% к 7-му дню и -43% к контролю) и нормализовался к 30-му дню. В предстательной железе дефицит дофамина в целом оказался не столь выраженным и длительным, как дисбаланс катехоламинов. Динамика обмена гистамина в ткани предстательной железы характеризовалась так называемыми патофизиологическими «качелями»: его уровень к 7-му дню достоверно падал на 31%, затем к 16-му дню поднимался в 2 раза и оставался достоверно высоким (+69% по отношению к контролю) к окончанию эксперимента (p<0,05).
Аналогичным образом был нарушен обмен серотонина в простате у стрессированных животных: его уровень на 7-й день повышался на 31%, затем к 16-му дню резко увеличивался в 3,2 раза и оставался достоверно более высоким (+132%) до конца эксперимента (p<0,05). На фоне острого стресса выявлено достоверное снижение уровня общего тестостерона в крови у животных уже на 7-й день эксперимента (-32% по сравнению с контрольной группой) (p<0,05). К 16-му дню эксперимента у испытуемых животных отмечалось дальнейшее прогрессирующее снижение уровня общего тестостерона по отношению к исходному на -38% (p<0,05). К концу эксперимента уровень эндогенного тестостерона в крови оставался достоверно ниже исходных показателей (-23%) (p<0,05). Отрицательная динамика уровня общего тестостерона крови положительно коррелировала с высокими уровнями гистамина (n=70; r=+0,34, p<0,05) и серотонина (n=70; r=+0,42, p<0,05). Проведенное экспериментальное исследование продемонстрировало существенную патофизиологическую роль медиаторов симпато-адреналовой системы в патогенезе нарушений органного кровотока в предстательной железе, которые оказались более выраженными на уровне ее микроциркуляторного русла. Острый стресс обладал выраженным ингибирующим эффектом на стероидогенез у крыс, особенно выраженным в течение первых 16 суток после введения крыс в состояние стрессированности. Это можно было расценивать как острый стресс-индуцированный функциональный андрогенный дефицит. Можно предположить, что инициируемый острым стрессом острый андрогенный дефицит может быть дополнительным сосудистым фактором риска развития сначала функциональных, а затем и органических нарушений метаболизма предстательной железы.
Клинические исследования выявили следующие особенности больных. При исследовании кожного дермографизма признаки системного гиперсимпатического тонуса выявлены в целом у 62,9% больных СХТБ/ХП-III, при этом указанный феномен чаще наблюдался у больных СХТБ/ХП-IIIB по сравнению с больными СХТБ/ХП-IIIA (68,6% против 57,3%, p<0,05). Анализ уровня депрессированности выявил недостоверное превалирование данной симптоматики также у больных СХТБ/ХП-IIIB (p>0,05).
При исследовании протеолитической активности плазмы крови у больных СХТБ/ХП-IIIA и СХТБ/ХП-IIIB получены данные, которые свидетельствовали о существенном повышении активности системы перекисного окисления липидов у больных второй группы в сравнении с первой (p<0,05). У больных обеих групп отмечалось достоверное повышение протеолитической активности плазмы крови в отношении группы контроля (p<0,05). У больных СХТБ/ХП-IIIA наблюдалось умеренное повышение протеолитической активности плазмы крови, а частота абсолютно высоких уровней показателя протеолитической активности плазмы крови у этих больных составила 40,0%. Для больных СХТБ/ХП-IIIB было характерно существенное повышение протеолитической активности плазмы крови, которое достоверно отличалось как от показателей первой группы, так и от группы контроля (p<0,05). При этом высокие абсолютные показатели протеолитической активности плазмы крови наблюдались у 65,0% больных данной группы (p<0,05). Результаты этих исследований позволили предположить, что клиническое течение СХТБ/ХП-IIIB происходило в условиях выраженной активации системы перекисного окисления липидов крови, которая носила преимущественно системный характер (системный оксидативный стресс). Корреляционный анализ продемонстрировал более высокие показатели протеолитической активности плазмы крови у больных СХТБ/ХП-IIIB с более выраженным ожирением (n=20; r=+0,108; p<0,05).
Частота андрогенного дефицита у больных СХТБ/ХП-III зависела от возраста больных, что в целом отражало общебиологические тенденции возрастного дефицита тестостерона. Так, в возрасте 20-30 лет признаки андрогенного дефицита имели 6,4% больных, в возрасте 31-40 лет - 16,3% больных, в возрасте 41-50 лет - 23,4% больных, в возрасте старше 51 года - 37,5% больных соответственно. Однако скорость возрастного снижения уровня общего тестостерона крови была более быстрой у больных СХТБ/ХП-IIIB. Между выраженностью ожирения (окружность талии) и уровнем общего тестостерона в крови была выявлена отрицательная корреляционная связь (n=250; r= -0,322; p<0,005), что подчеркивало теснейшие патогенетические связи между ожирением и андрогенным дефицитом у мужчин.
Заключение. Нарушения обмена биогенных аминов в ткани предстательной железы под воздействием острого стресса вызывали существенные гемодинамические и трофические нарушения в органе, реализуемые через сосудистые реакции вазоконстрикторного типа и посредством нарушений микроциркуляции. Индуцированный стрессом острый функциональный дефицит тестостерона мог быть как следствием указанных медиаторных нарушений преимущественно адренергического характера, так и, возможно, самостоятельным фактором метаболического дисбаланса в ткани предстательной железы, усугубляя индуцированные медиаторной «бурей» механизмы клеточного повреждения.
Проведенные параллели между экспериментальными и клиническими данными показали, что практически все патофизиологические реакции, выявленные у лабораторных животных в ткани предстательной железы, имели место и у больных СХТБ/ХП-III в виде различных клинико-лабораторных симптомов.
На основании проведенного исследования можно с высокой долей достоверности утверждать, что стресс-индуцированные гормонально-медиаторные нарушения являются одним из начальных (доклинических) этапов патогенеза заболеваний предстательной железы у человека. Для уточнения полученных предварительных данных необходимы дальнейшие углубленные исследования.
Рецензенты:
- Стрельников А.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской хирургии и урологии, проректор по научной работе ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия», г. Иваново.
- Сафаров Р.М., д.м.н., профессор, заведующий консультативным отделом ФГУ НИИ урологии МЗиСР РФ, г. Москва.