Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

LIGANDS OF OPIOID RECEPTORS IN THE FRAMEWORK OF CLINICAL GASTROENTEROLOGY

Kurzanov A.N. 1
1 Kuban State Medical University Krasnodar, Russia
The review offers the first systematization of data of the Russian and foreign researches on pharmpreparations - ligands of opioid receptors used in clinical gastroenterology. For each preparation, information is provided on its mechanism of action in terms of interaction with opioid receptors and effects on the digestive system, induced by the ligand-receptor interaction. The review gives information on indications of use for these pharmpreparations for different diseases of gastrointestinal tract, as well as on the effectiveness of their use in clinical gastroenterology.
opioids
gastroenterology
Совокупность опиоидных рецепторов (ОР) в различных органах и тканях, их лиганды и система путей их взаимодействия объединены в эндогенную опиоидную систему, которая в норме находится в состоянии относительного "покоя" и активируется лишь при действии "возмущающих" факторов, т.е. в ситуациях, когда нарушаются гомеостатические процессы.

ОР представляют собой специфические участки связывания, локализованные преимущественно на цитоплазматической мембране и способные образовывать с опиатами и опиоидами специфические комплексы, обеспечивающие исходную чувствительность реагирующих клеток-мишеней к соответствующим лигандам [22].

К числу лигандов ОР относятся, прежде всего, опиоиды и  опиаты, являющиеся агонистами, т.е. веществами, активирующими ОР. К лигандам ОР относятся и их антагонисты, т.е. вещества, обладающие свойством связываться с рецепторами и при этом блокировать их способность к активации. Взаимодействие лиганда с ОР активирует клетки-мишени, инициирует запуск характерного ответа и реализацию соответствующего эффекта.

Изменение свойств ОР, в том числе их интернализацию (лиганд-селективный эндоцитоз ОР), обуславливает развитие толерантности и многих побочных эффектов опиатов, включая нарушение пропульсивности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Изменение свойств ОР могут вызвать различные факторы и в том числе хирургическая агрессия. Доказано, что хирургические вмешательства в брюшной полости индуцируют мощный выброс эндогенных опиоидов, вызывающий значительное увеличение интернализации ОР в нейронах энтеральной нервной системы, что сопровождается существенным замедлением ЖКТ-транзита (56).

Очевидно, что к числу лигандов ОР, представляющих большой интерес для клинической гастроэнтерологии, прежде всего, относятся морфин и его производные. Многогранное действие опиатов, опосредованное как центральными ОР, так и периферическими ОР, вызывает эффекты как организменного уровня, так и оказывает  существенное влияние на функции органов ЖКТ. Однако, руководствуясь  постулатом "нельзя объять необъятное", мы в настоящем сообщении не рассматриваем огромный массив информации, которая посвящена гастроинтестинальным аспектам взаимодействия ОР с алкалоидами группы морфина и с синтетическими опиатами, имея своей задачей, прежде всего, анализ результатов исследований, посвященных изучению биологических и фармакологических эффектов опиоидов, как эндогенного происхождения, так и синтетических лигандов опиоидных пептидов (ОП), представляющих интерес для клинической гастроэнтерологии.

В семейство ОП входят группы энкефалинов, эндорфинов, динорфина, а также дельторфины, геморфины, киоторфины, синдифалин, а также группа параопиоидных нейропептидов.

Природные и синтетические опиоиды действуют через ОР, которые имеются как в центральной, так и в периферической нервной системе. Их описано несколько типов. Так, бета-эндорфин и морфин - активизируют мю-рецепторы, но могут активировать также дельта-рецепторы. Основные активаторы последних - это мет- и лей-энкефалины. Существует 2 подтипа мю-рецепторов - мю1 и мю2. Рецепторы подтипа мю1 опосредуют анальгетический эффект опиоидов. Блокада мю-рецепторов устраняет дыхательные расстройства и другие симптомы отравления опиоидами. Блокаторы ОР - налоксон и налтрексон - это синтетические аналоги оксиморфина, действующие преимущественно на мю-рецепторы. Они являются также слабыми блокаторами дельта-рецепторов. Каппа-рецепторы активизируются другими эндогенными ОП (например, динорфином). Существуют вещества (в частности, пентазоцин), которые одновременно стимулируют каппа-рецепторы и обладают слабым блокирующим действием на мю-рецепторы. Некоторые опиоиды являются частичными агонистами ОР. К ним относятся, например, бупренорфин (частичный агонист мю-рецепторов и блокатор каппа-рецепторов) и буторфанол (частичный агонист мю-рецепторов и стимулятор каппа-рецепторов).

Логические предпосылки применения ОП в клинической гастроэнтерологии основаны на понимании их роли в модуляции функций ЖКТ, а также представлениях о патофизиологии ряда заболеваний органов пищеварения. К их числу относятся язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), панкреатит, диарея, послеоперационный илеус, нарушения толстокишечного транзита и ряд других патологических состояний.

Представляется целесообразным представить материалы о влиянии ОП на функции органов ЖКТ и возможную роль опиоидергической системы в развитии заболеваний пищеварительной системы.

Установлено, что лей-энкефалин (ЛЭК) уменьшал расслабление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) при глотании у здоровых добровольцев [43]. Противоположный эффект ОП, т.е. усиление  расслабления   НПС с  большей вероятностью желудочно-пищеводного рефлюкса описан у человека и обезьяны [44]. Увеличение давления в НПС человека, вызванное введением налоксона, доказывает, что эндогенные ОП участвуют в его физиологическом расслаблении [47]. В пищеводе человека  мет-энкефалин (МЭК) налоксон-обратимо тормозит синтез ДНК в нормальных и неопластических тканях при гомеостатическом обновлении эпителиальных клеток, обеспечивая тоническое ингибиторное влияние на рост развивающихся, регенерирующих тканей [57]. Пептид участвует в клеточной репликации, дифференциации, миграции и выживании, а также в тканевой организации. Ведущими эффектами ОП в тонкой кишке является стимуляция непропульсивных сегментирующих сокращений кишечника и замедление пассажа кишечного содержимого, связанные с торможением сократительных волн [34]. Лиганды ОР оказывают существенное влияние на секрецию жидкости и электролитов в кишечнике. Считается, что часть антидиаррейного действия опиатов и опиоидов - следствие торможения кишечной секреции [50].

Эндогенные ОП оказывают неоднозначное действие на функциональное состояние поджелудочной железы (ПЖ). Введение МЭК людям с внешним дренажом протока ПЖ на фоне субмаксимальной стимуляции секретином и церулеином быстро и значительно увеличило секрецию бикарбонатов [40].

В толстой кишке обнаружено налоксон-зависимое двойное возбуждающе-ингибиторное (и наоборот) влияние различных ОП у животных и человека. Активация ОР стимулировала смешивающую сегментацию и подавляла движущиеся круговые сокращения мышц в прямой кишке здоровых добровольцев,  налоксонзависимо увеличивала давление во внутреннем анальном сфинктере и уменьшала расслабление этого сфинктера при ректальном растяжении, а также расслабление, вызванное стимуляцией крестцового нерва. Улучшение состояния больных хроническим идиопатическим запором при введении налоксона позволило предположить, что чрезмерная активность эндогенных ОП может быть причиной этого патологического состояния.

μ-ОР участвуют в контроле воспалительных процессов в ЖКТ. Вероятный механизм антивоспалительного влияния μ-ОР  в толстой кишке обусловлен регуляцией выработки цитокинов и Т-клеточной пролиферации, т.е. важнейших факторов развития воспалительных реакций. Полагают, что μ-ОР агонисты могут быть  новыми терапевтическими средствами терапии воспалительных заболеваний толстой кишки [49]. МЭК ингибирует рост опухоли при раке толстой кишки человека, тормозя клеточную пролиферацию. Действие пептида дозозависимое, обратимое, нецитотоксичное и опосредовано ОР. Эффект нивелировался антагонистом ОР налтрексоном [57].

В последние десятилетия предпринят ряд попыток создания на основе синтетических аналогов эндогенных опиоидов лекарственных средств. Создание лекарственного средства на основе эндогенных опиоидов обусловлено двумя основными требованиями: синтез стабильного аналога и его сродство к тому типу рецепторов, который обусловливает его биологическое действие.

В лаборатории синтеза пептидов Кардиологического научно-производственного комплекса был синтезирован гексапептид с аминокислотной последовательностью Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg, представляющий собой стабилизированный (резистентный к действию аминопептидаз вследствие включения D-аланина) аналог энкефалина, по ряду свойств существенно отличающийся от многих других эндогенных опиоидов и их структурных аналогов: он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает физической зависимости,  преимущественно взаимодействует с дельта-ОР, которые обеспечивают вегетативные и многие другие периферические эффекты опиоидов [19,48]. Этот  аналог ЛЭК  зарегистрирован и используется в качестве фармпрепарата "Даларгин" [26].

 В наблюдениях на волонтерах даларгин (синтетический аналог лей-энкефалина) ингибировал ЖС, стимулированную гистамином или пентагастрином. Торможение кислотопродукции железами желудка сопоставимо с изменением выделения в составе секрета пепсина и гастриксина [17]. Под влиянием даларгина происходит достоверное уменьшение частоты и продолжительности сокращений желудка [9]. Даларгин оказывает стимулирующее действие на процессы синтеза ДНК и митотическую активность в различных эпителиальных тканях [1,31]. Специфическое действие препарата на клеточное деление опосредовано через ОР и является примером того, что эндогенные ОП - важный компонент системы поддержания структурного гомеостаза [30,20].

Даларгин нашел многогранное применение в клинической гастроэнтерологии [28]. В работах С.И.Емельянова [10], Златкиной А.Р. и соавт. [11], Семеняченко В.Д. с соавт [24], Геллер Л.И. с соавт. [8], Иваникова И.О. [12], Кичева Г.С. с соавт. [14] приведены данные о применении даларгина для лечения панкреонекрозов, острого и хронического панкреатита, язвенного колита.

У пациентов с наружными панкреатическими свищами зафиксировано существенное даларгининдуцированное торможение панкреатической секреции (ПС), уменьшение дебита общего белка и ферментов, а также стимуляция регенераторных процессов в области свищевых каналов, что привело к их полному закрытию[18].  

Большой серией исследований продемонстрировано противоязвенное действие даларгина [21,27,6,2,4].

Эффективность пептида при лечении язвенной болезни сопоставима с таковой при применении циметидина, ранитидина, гастроцепина. Противоязвенный эффект даларгина по-видимому связан с усилением синтеза ДНК в клетках гастродуоденальной слизистой [29], стимуляцией репаративных процессов в слизистой оболочке ДПК [7,5]. Даларгин повышал резистентность слизистой желудка и ДПК путем активации продукции компонентов секрета эпителиоцитов, формирующих ее защитный барьер [17].

 Благоприятное действие на систему кровообращения малого и большого круга, отсутствие отрицательного воздействия на систему дыхания, а также выраженное антистрессорное действие препарата, его антиоксидантная активность, органопротекторные свойства в отношении ткани сердца, печени, ПЖ [15,23, 25] явились основанием для применений препарата в схеме многокомпонентной анестезии при операциях на органах брюшной полости [3],  на легких [16].

В последние годы на основе селективного антагониста m-ОР разработан препарат Алвимопан (Энтерег), предназначенный для лечения послеоперационного илеуса и замедленного толстокишечного транзита у больных после наркоза с использованием опиатов. Применение  препарата обеспечивает сохранение баланса нейромодуляторных и иммуномодуляторных механизмов при изменении гомеостаза ЖКТ эндогенными и экзогенными опиатами и, в частности, морфином и кодеином.

Алвимопан практически не всасывается из просвета ЖКТ и в этой связи отличается высокой терапевтической безопасностью. Ограниченная биодоступность препарата при пероральном приеме (»6 %) приводит к преобладанию его локализации в просвете ЖКТ и реализации алвимопан-индуцированных эффектов, прежде всего, в структурах ЖКТ. Период полураспада после перорального приема около 80 минут. В настоящее время он рассматривается как потенциальный препарат для устранения рвоты, вызванной анестезией, применение которого по данному показанию может быть экономически эффективным, поскольку пациентов можно кормить, а также раньше выписывать из больницы.

При пероральном приеме препарат оказывает выраженное прокинетическое действие и снимает опосредованную μ-ОР задержку ЖКТ-транзита. Алвимопан ускоряет кишечный транзит у здоровых людей [33]. Ускорение опорожнения восходящей ободочной кишки обычно сопровождается более жидким стулом или увеличением его веса [55] и приводит к эффективному лечению хронического или преобладающего запора при синдроме раздраженного кишечника [39].

Алвимопан отменял торможение ороцекального транзита, вызванное внутривенным введением морфина,  и влияние орального введения лоперамида на толстокишечной транзит [35]. Алвимопан может применяться при запорах, вызванных опиоидами. Синдром раздраженной кишки и идиопатический запор также могут быть показанием к применению алвимопана.

Эффективность алвимопана была исследована в стадии II на 75 пациентах: алвимопан дозо-зависимо увеличил число движений кишечника и вес стула, снижал его твердость и необходимость усиленно тужиться [53]. Алвимопан также ускорял  время  первого движения кишечника у пациентов с хронической болью, получающих опиаты [42,45]. Это снятие опиат-индуцированной дисфункции кишечника достигалось без торможения обезболивающего действия опиатов [46,38].

Алвимопан ускоряет выздоровление от послеоперационной непроходимости кишечника [54] без  противодействия опиоидному обезболиванию. Алвимопан, по сравнению с плацебо, ускорял восстановление ЖКТ и уменьшал время госпитализации у пациентов после лапаротомии.

В целом, недавние данные подтверждают, что алвимопан может быть полезен в терапии желудочно-кишечных осложнений после лечения опиатами постоперативной или хронической боли.

Агонист κ-ОР азимадолин влиял на висцеральную чувствительность и моторику ЖКТ у людей. В низких дозах он повышал потребление питательных жидких смесей, снижал тонус толстой кишки при голодании без действия на постпрандиальную моторику и транзит толстой кишки, снижал чувствительность желудка и толстой кишки при растяжении их газом. В высоких дозах азимадолин, напротив, вызывал повышение перцепции газа и боли при растяжении толстой кишки. Эффекты азимадолина, наблюдаемые у  человека, соответствуют представлениям о двойных модуляторных механизмах ОП [36].

m-Опиоидные антагонисты налоксон и аналоги типа метилнатрексона исследовались в работах по изучению синдрома раздраженного кишечника [41] или опиатной дисфункции кишечника; они оказались  более перспективными при опиатной дисфункции кишечника. Обнаружение опиатных рецепторов на энтеральных нейронах, выработки энкефалинов в энтероэндокринных клетках и клинической эффективности ингибиторов энкефалиназ  в лечении диареи [51,52] подтверждают, что эндогенные энкефалины могут  также влиять на моторику и сенсорные функции кишечника.

Препарат ацеторфан (Рацекадотрил), созданный на основе соединения, ингибирующего функцию энкефалиназ, строго говоря, не относится к лигандам ОР. В то же время его механизм действия безусловно опосредован ОР, т.к. модуляция функции энкефалиназ, регулирующих в организме уровень энкефалинов, в конечном итоге обеспечивает увеличение эндогенного пула лигандов ОР, вследствие чего реализуется противодиаррейное действие ацеторфана. Ацеторфан, препятствуя инактивации эндогенных энкефалинов,  уменьшал секрецию воды и электролитов в просвет кишечника [51]. В рандомизированном испытании E. Salazar-Lindo et al. [52] показали, что прием ацеторфана уменьшает объем и частоту стула, продолжительность диареи, не вызывая побочных эффектов. Терапевтический эффект был наиболее выраженным при инфекциях, вызванных ротавирусами и Escherichia coli, для которых характерна повышенная секреция воды и электролитов в просвет кишечника. При приеме ацеторфана диарея прекращается в течение 24-48 часов. Ацеторфан эффективнее октреотида при лечении диареи у больных ВИЧ-инфекцией.

В последние годы все большее применение в клинической гастроэнтерологии находит агонист периферических опиоидных мю-, каппа- и сигма-рецепторов энтеральной нервной системы тримебутин [13,37].

Препарат действует на энкефалинергическую систему желудочно-кишечного тракта, формируя координированную перистальтику верхних и нижних его отделов. Взаимодействуя как с рецепторами возбуждения, так и с рецепторами торможения моторики, оказывает стимулирующее действие при гипокинетических состояниях гладкой мускулатуры и спазмолитическое - при гиперкинетических. Тримебутин снижает тонус пищеводного сфинктера, усиливает эвакуаторную функцию желудка, перистальтику кишечника. Эффективен при лечении функциональной неязвенной диспепсии, дуоденальной гипертензии, запорах, билиарных дисфункциях, синдроме раздраженного кишечника. Препарат нормализует активность мускулатуры кишечника при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с нарушениями моторики. Тримебутин показан при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, абдоминальных болях и коликах, послеоперационной паралитической кишечной непроходимости, при подготовке к эндоскопическим исследованиям желудочно-кишечного тракта.

Вышесказанное позволяет заключить, что лиганды ОР опиоидной природы, вошедшие в категорию фармпрепаратов, относительно немногочисленны. В тоже время исследования большого числа синтетических аналогов, как агонистов, так и антогонистов ОР,  в целях создания новых лекарственных препаратов ведутся очень широко во многих странах. И это дает основания полагать, что арсенал фармпрепаратов - лигандов ОР - будет увеличиваться, а их применение в клинической гастроэнтерологии будет эффективным и безопасным.

Рецензенты:

Горькова А.В., д.м.н., профессор, ЗДН РФ, г. Саратов.

Работа получена 08.12.2011.