Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и ожирение остаются главными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек (ХБП) и неалкогольной жировой болезни печени [1]. До недавнего времени арсенал лекарственных средств, одновременно влияющих на все эти состояния, был ограничен. Ситуация изменилась с появлением агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1). Помимо контроля гликемии, эти препараты продемонстрировали способность снижать частоту инфарктов, инсультов и смертность [2, 3]. Особый интерес вызывают семаглутид (подкожный и пероральный) и тирзепатид – первый двойной агонист рецепторов ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Цель исследования – на основе современных доказательств охарактеризовать плейотропные эффекты семаглутида и тирзепатида, выделив их значение для кардиологии, нефрологии, гепатологии и неврологии.

Материал и методы исследования

Был выполнен нарративный анализ литературы в базах PubMed и Scopus за период с 1 января 2016 г. по 1 мая 2025 г. Использовали ключевые слова: semaglutide, tirzepatide, GLP‑1 receptor agonist, cardiovascular outcomes, heart failure, chronic kidney disease, NAFLD, inflammation, neuroprotection, MACE, randomized controlled trial.

Для отбора публикаций использовали следующие критерии включения: рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с участием не менее 500 пациентов, метаанализы, систематические обзоры, а также исследования, в которых оценивались конечные точки, связанные с сердечно-сосудистыми, почечными, печеночными, нейропротективными, противовоспалительными и аддиктивными эффектами.

Критерии исключения: исследования на животных, отдельные клинические случаи, письма в редакцию, краткие сообщения без количественных данных по конечным точкам, а также исследования с размером выборки менее 500 пациентов (за исключением пилотных исследований новых направлений, например, влияния на алкогольную зависимость).

Схема отбора: на первом этапе проведен скрининг заголовков и аннотаций (n=87), на втором – оценка полных текстов на соответствие критериям включения (n=52). После исключения дублирующих и не соответствующих тематике работ в финальный список включены 38 публикаций. Оценка риска систематической ошибки (bias) проводилась для РКИ с использованием инструмента RoB 2 (Cochrane), для метаанализов – с учетом качества включенных исследований. Пост-хок анализы и обзоры использовались как источники гипотез и для интерпретации результатов, но не как основа для первичных выводов о причинно-следственных связях. Включение малых РКИ (например, по алкогольной зависимости и болезни Паркинсона) обусловлено их уникальностью и отсутствием более крупных исследований в этих областях; полученные данные трактуются как предварительные.

Результаты исследования и их обсуждение

Крупнейший метаанализ Кристенсена и соавт. (2019), охвативший 56004 пациента, показал снижение трехкомпонентного MACE (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) на 12% (HR 0,88) [2]. В более позднем метаанализе Sattar и соавт. (2021) с включением данных AMPLITUDE‑O относительная редукция MACE достигла 14% (HR 0,86) [4]. При этом эффект в отношении инсульта (HR 0,83) оказался более выраженным, чем в отношении инфаркта миокарда (HR 0,90). Авторы метаанализа также провели анализ подгрупп: не выявлено различий между больными с установленным сердечно-сосудистым заболеванием и без него, между ежедневным и еженедельным режимом дозирования, а также между препаратами на основе эксендина‑4 и человеческого ГПП‑1 [4].

В исследовании SUSTAIN‑6 3297 пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском получали семаглутид 0,5 или 1,0 мг/нед. Частота MACE снизилась на 26% (HR 0,74) за счет уменьшения нефатальных инсультов (HR 0,65) и инфарктов (HR 0,74) [2]. Исследование SELECT расширило эти данные на популяцию без диабета: 17604 чел. с ожирением (ИМТ ≥27) и установленным сердечно-сосудистым заболеванием получали семаглутид 2,4 мг/нед. Через 39,8 месяца MACE снизился на 20% (HR 0,80) [3]. Разница в частоте нефатальных инфарктов достигла 28% (HR 0,72), тогда как влияние на инсульт было незначимым (HR 0,93) – расхождение с метаанализом, возможно, связано с недостаточной мощностью подгрупп. SELECT подтвердило снижение MACE у пациентов с ожирением без диабета, но с установленным сердечно-сосудистым заболеванием; влияние на инсульт в этом исследовании не было статистически значимым [3].

Тирзепатид в исследовании SURPASS‑4, где участвовали 2002 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском, не выявил повышения частоты MACE по сравнению с инсулином гларгин (HR 0,74; 95% ДИ 0,51–1,08), что подтверждает безопасность [5]. В исследовании PIONEER‑6 оральный семаглутид также подтвердил сердечно-сосудистую безопасность (HR 0,79; 95% ДИ 0,57–1,11) по сравнению с плацебо [6].

Длительное время считалось, что ГПП‑1-агонисты не влияют на госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Метаанализ 2021 г. впервые показал снижение этого показателя на 11% (HR 0,89) за счет данных Harmony и AMPLITUDE‑O [4]. Прорывом стала программа STEP‑HFpEF. У 529 пациентов с ожирением и СН с сохраненной фракцией выброса (ФВ ≥45%) семаглутид 2,4 мг/нед улучшил опросник KCCQ‑CSS на 7,8 балла и увеличил дистанцию 6‑минутной ходьбы на 20,3 м (оба p<0,001) [7]. Участники с сопутствующим СД2 (исследование STEP‑HFpEF DM, n=616) показали сходную динамику симптомов, хотя потеря веса была скромнее (9,8% против 13,3% в группе без диабета) [8]. В эхокардиографическом субанализе STEP‑HFpEF отмечено уменьшение объема левого предсердия и размеров правого желудочка, что указывает на положительное структурное ремоделирование [7].

Тирзепатид в исследовании SUMMIT (n=731) превзошел ожидания: комбинированная конечная точка «сердечно-сосудистая смерть или ухудшение СН» снизилась на 38% (HR 0,62) [9]. Это первое доказательство влияния ГПП‑1-агониста на твердые исходы при СН с сохраненной ФВ. Снижение NT‑proBNP составило около 20% по сравнению с плацебо, а систолическое артериальное давление уменьшилось на 5–6 мм рт. ст. [9].

В противоположность этому, данные по сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (ФВ <40%) выглядят менее оптимистично. В исследовании LIVE (n=241, лираглутид) отмечено увеличение числа серьезных сердечно-сосудистых событий, включая случаи ухудшения СН и желудочковых аритмий, по сравнению с плацебо [10]. Метаанализ исследований FIGHT и EXSCEL показал, что у пациентов с ФВ <40% ГПП‑1-агонисты могут повышать риск госпитализации по поводу СН (HR 1,44) [10]. В то же время данные Шведского регистра сердечной недостаточности (n=17546) не подтвердили вреда, но и не показали пользы у пациентов с СНнФВ [11]. Таким образом, в настоящее время ГПП‑1-агонисты не рекомендуются для лечения СНнФВ, а их применение у таких пациентов должно быть осторожным, особенно при наличии желудочковых аритмий в анамнезе.

Способность ГПП‑1-агонистов уменьшать альбуминурию была продемонстрирована в крупных РКИ LEADER (лираглутид) и SUSTAIN‑6 (семаглутид) [2, 12, 13]. Однако твердые исходы (удвоение креатинина, терминальная почечная недостаточность) долго оставались недостижимыми. Ситуацию изменил FLOW – первое исследование, где первичной конечной точкой был почечный композит. У 3533 пациентов с СД2 и ХБП (СКФ 25–75 мл/мин/1,73 м², альбуминурия 100–5000 мг/г) семаглутид 1,0 мг/нед снизил риск первичного исхода на 24% (HR 0,76) [13]. Снижение альбуминурии составило 52%, а годовой наклон СКФ замедлился на 1,16 мл/мин/1,73 м² (p<0,001). Эффект был однородным во всех подгруппах, включая пациентов с исходной СКФ <30 мл/мин. В субанализе исследований STEP у лиц с ожирением без диабета семаглутид также уменьшал экскрецию альбумина, но влияние на СКФ было менее выраженным [14].

Помимо гистологических данных, полученных в РКИ Newsome и соавт. (разрешение НАСГ у 59% пациентов на семаглутиде 0,4 мг/сут) [15], в обзоре Nevola и соавт. обобщены результаты неинвазивной оценки фиброза. В исследованиях с лираглутидом и семаглутидом отмечено снижение индексов APRI, FIB‑4 и NAFLD fibrosis score, а также уменьшение жесткости печени по данным эластометрии [16]. Эти изменения коррелировали со степенью снижения веса, но у части пациентов были независимыми, что подтверждает прямое антифибротическое действие. Исследование ESSENCE (фаза 3) подтвердило эффективность семаглутида 2,4 мг/нед при метаболически-ассоциированном стеатогепатите: разрешение стеатогепатита без ухудшения фиброза достигнуто у 62,9% пациентов против 34,3% в плацебо (p<0,001), а улучшение фиброза без ухудшения стеатогепатита – у 36,8% против 22,4% [17].

Ожирение – ведущий фактор риска обструктивного апноэ сна (ОАС). Исследование SURMOUNT‑OSA (два РКИ, n=469) показало, что тирзепатид 10–15 мг/нед значительно уменьшает индекс апноэ-гипопноэ (AHI) через 52 недели. В первой части (пациенты, не использующие терапию постоянным положительным давлением (СИПАП)) разница в AHI составила -20,0 событий/ч в пользу тирзепатида, во второй (на фоне СИПАП) – -23,8 событий/ч [18]. Препарат также снижал гипоксическую нагрузку, артериальное давление и уровень hsCRP. У половины пациентов AHI снизился до <15 событий/ч, а дневная сонливость нормализовалась.

Центральные механизмы снижения аппетита включают активацию GLP‑1‑рецепторов в дугообразном ядре гипоталамуса и в области постремы, что приводит к подавлению NPY/AgRP-нейронов и усилению POMC-нейронов [19]. Тирзепатид, благодаря дополнительной активации GIP-рецепторов в тех же ядрах, вызывает более мощное анорексигенное действие, что объясняет его превосходство в снижении веса в прямых сравнительных исследованиях [20].

Данные реальной клинической практики подтверждают выводы РКИ. В анализе программы SURE (n=3505) у пациентов с СД2 снижение HbA1c на семаглутиде составило 1,1–1,3%, потеря веса – 4,2–5,7 кг [2]. Частота желудочно-кишечных нежелательных явлений была сопоставима с РКИ, отмена препарата не превышала 5–7%. В ретроспективном исследовании у 122 пациентов с СД2 и ХБП семаглутид за 12 месяцев снизил альбуминурию на 51% у лиц с макроальбуминурией [14]. В шведском регистре сердечной недостаточности (n=17546) применение ГПП‑1-агонистов у пациентов с СД2 и ХСН ассоциировалось с более низкой смертностью, чем у не получавших (HR 0,82), но это наблюдение требует подтверждения в РКИ [11].

Помимо хорошо известных желудочно-кишечных симптомов, у ГПП‑1-агонистов есть несколько специфических сигналов безопасности. В метаанализах CVOT не обнаружено увеличения риска острого панкреатита или рака поджелудочной железы [4]. GLP‑1‑рецепторы экспрессируются на С-клетках щитовидной железы у грызунов, что привело к развитию медуллярного рака в доклинических исследованиях. У человека такой зависимости не выявлено, но препараты противопоказаны при личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы, а также при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 типа. В исследовании SUSTAIN‑6 зафиксировано увеличение частоты осложнений диабетической ретинопатии (HR 1,76) [2], что связывают с быстрым и выраженным снижением HbA1c (>1,5% за 6 месяцев) у пациентов с исходно тяжелой ретинопатией. В исследованиях PIONEER‑6 и FLOW такого сигнала не наблюдалось. В SELECT отмечено повышение частоты холецистита (0,6% против 0,2% в плацебо) [3]. При снижении массы тела на 15–20% теряется не только жировая, но и мышечная ткань (около 25–30% от общей потери веса) [21]. Это требует контроля и физической активности, особенно у пожилых пациентов.

В 2024–2025 гг. появились противоречивые сообщения о возможной связи между приемом семаглутида и неартериитной передней ишемической нейропатией: одни источники указывали на повышенный риск, другие – не находили ассоциации [3, 12]. Причинно-следственная связь остается недоказанной; регуляторные органы признали это состояние очень редким побочным эффектом, требующим наблюдения, но не ввели ограничений на применение препарата [12]. Рекомендуется офтальмологический контроль перед началом терапии и при появлении симптомов нарушения зрения. Также обсуждался потенциальный риск суицидальных мыслей, что инициировало дополнительные исследования, однако убедительных доказательств на сегодняшний день не получено [12].

Помимо перечисленных нежелательных явлений заслуживают внимания и другие аспекты безопасности, которые могут влиять на приверженность терапии и качество жизни пациентов. Желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, запоры) возникают у 20–50% пациентов в первые недели лечения, но, как правило, уменьшаются со временем [22]. В программе STEP частота отмены препарата из-за этих явлений не превышала 7% [22]. Важно подчеркнуть, что медленное титрование дозы и прием препарата во время еды снижают риск тошноты и рвоты. Влияние на аппетит и вкусовые предпочтения также может быть существенным: в исследованиях с семаглутидом пациенты сообщали о снижении тяги к жирной и сладкой пище, что способствует долгосрочному соблюдению диетических рекомендаций [22]. Тем не менее у небольшой части пациентов (около 3–5%) сохраняются стойкие желудочно-кишечные симптомы, что требует индивидуального подхода к выбору препарата или коррекции дозы.

Отдельного обсуждения заслуживает влияние ГПП‑1-агонистов на качество жизни, особенно у пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью. В исследованиях STEP‑1, STEP‑3 и STEP‑4 отмечено значимое улучшение физического функционирования по шкале SF‑36, а также снижение болевого синдрома, связанного с ожирением [22]. В STEP‑HFpEF и STEP‑HFpEF DM улучшение KCCQ‑CSS, которое превышало 7 баллов, превышало порог клинически значимого изменения (5 баллов) и сопровождалось уменьшением потребности в диуретиках и госпитализациях [7, 8]. Эти данные подтверждают, что плейотропные эффекты напрямую отражаются на самочувствии пациентов и их способности выполнять повседневную активность.

Что касается почечной защиты у пациентов без диабета, здесь данные пока менее убедительны. В исследовании Apperloo и соавт. (2025) у 101 пациента с ожирением, ХБП (СКФ 25–75 мл/мин) и альбуминурией, но без диабета, 24-недельный курс семаглутида 2,4 мг привел к снижению альбуминурии на 52% по сравнению с плацебо [14]. Однако влияние на долгосрочную динамику СКФ не оценивалось и твердые почечные исходы не изучались. Это указывает на необходимость проведения специализированных исследований почечных исходов в популяции без диабета, особенно с учетом широкого распространения ассоциированной с ожирением ХБП.

Интересные данные получены в отношении комбинации ГПП‑1-агонистов с новыми классами препаратов, в частности с нестероидным антагонистом минералокортикоидных рецепторов финереноном. Отдельного упоминания заслуживает потенциальная комбинация ГПП‑1-агонистов с нестероидным антагонистом минералокортикоидных рецепторов финереноном. В экспериментальных моделях добавление семаглутида усиливало эффекты финеренона – снижение альбуминурии и замедление фиброза почек – по сравнению с монотерапией. Насколько эти данные воспроизведутся у людей, пока неизвестно: клинических исследований комбинации не проводилось. Тем не менее, с учетом патогенетической обоснованности, это направление выглядит перспективным и заслуживает изучения [12].

Расширение показаний к применению ГПП‑1-агонистов сопровождается изучением их влияния на другие органы и системы. Отрывочные сведения о благоприятном влиянии ГПП‑1-агонистов на течение псориаза появлялись и в небольших клинических наблюдениях, и в пострегистрационных отчетах. Авторы этих сообщений связывают наблюдаемый эффект с системным противовоспалительным действием и снижением экспрессии провоспалительных цитокинов в коже. Однако систематических исследований в этой области не проводилось, и обсуждать терапевтический потенциал препаратов при псориазе можно лишь с большой долей осторожности [23]. Еще одна малоизученная область – влияние ГПП‑1-агонистов на кишечную микробиоту. В экспериментальных работах отмечено, что на фоне приема семаглутида возрастает доля бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, в частности Akkermansia muciniphila. Высказывается предположение, что такие сдвиги могут вносить вклад в метаболические эффекты препарата. Однако, во-первых, эти данные получены преимущественно в доклинических моделях, а во-вторых, причинно-следственные связи остаются недоказанными [24]. Наконец, в контексте быстрой потери веса необходимо мониторировать состояние костной ткани: хотя данные о повышении риска переломов отсутствуют, у пациентов с остеопенией или остеопорозом целесообразно контролировать минеральную плотность костей и обеспечивать адекватное потребление кальция и витамина D [21].

Механизмы плейотропного действия разнообразны и включают не только классическую активацию цАМФ/ПКА-пути, но и эпигенетические эффекты. Активация GLP‑1‑рецепторов в эндотелии повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, улучшая вазодилатацию и снижая экспрессию молекул адгезии (VCAM‑1, ICAM‑1) [25]. В кардиомиоцитах через активацию PKA и Epac уменьшается апоптоз и улучшается сократимость. В почках ингибирование натрий-водородного обменника NHE3 в проксимальных канальцах усиливает натрийурез и снижает внутриклубочковое давление [26]. В гепатоцитах через АМФК-зависимый путь подавляется липогенез и стимулируется β‑окисление жирных кислот [16]. В центральной нервной системе ГПП‑1-агонисты снижают активацию микроглии и выработку провоспалительных цитокинов, а также модулируют дофаминовую передачу в прилежащем ядре [19]. Комплексный анализ этих и других эффектов, а также ключевых аспектов безопасности (включая риски панкреатита и рака щитовидной железы) представлен в обзоре Д. Друкера [27]. В экспериментальных работах последних лет показано, что семаглутид улучшает митохондриальную биогенезу в скелетных мышцах и сердце, снижая продукцию активных форм кислорода. Тирзепатид дополнительно активирует рецепторы ГИП, которые обильно представлены в адипоцитах, поджелудочной железе и головном мозге. Согласно данным доклинических исследований, ГИП усиливает липолиз, улучшает захват глюкозы жировой тканью и потенцирует анорексигенное действие GLP‑1 [20].

При сопоставлении двух препаратов обращает на себя внимание ряд ключевых различий. Тирзепатид благодаря двойной агонистической активности обеспечивает более значительную редукцию массы тела. В SURMOUNT‑1 потеря веса на дозе 15 мг/нед составила 20,9% против 14,9% при семаглутиде 2,4 мг/нед [21]. В прямом сравнении SURPASS‑2 тирзепатид 15 мг/нед снижал HbA1c на 0,45% больше, чем семаглутид 1 мг/нед [20]. По влиянию на почечные исходы, инсульт и когнитивные функции прямых сравнительных исследований нет. Профиль безопасности сходен, но тирзепатид чаще вызывает холецистит (≤0,6% против 0,2% в плацебо) [3]. Семаглутид, в свою очередь, способен снижать MACE у пациентов с ожирением без диабета, но с установленным сердечно-сосудистым заболеванием; влияние на инсульт в этом исследовании не было статистически значимым (исследование SELECT), а также способен оказывать доказанное влияние на твердые почечные исходы (FLOW). Выбор между препаратами должен основываться на индивидуальных целях терапии: приоритет снижения веса и более жесткого гликемического контроля склоняет чашу весов в пользу тирзепатида, тогда как при высоком риске инсульта или ХБП семаглутид имеет более убедительные доказательства.

Обнадеживающие, хотя и нуждающиеся в подтверждении результаты получены при изучении эксенатида у пациентов с болезнью Паркинсона. В пилотном РКИ через 60 недель терапии разница по шкале MDS‑UPDRS part 3 достигла 3,5 балла (p=0,0318) в пользу активного препарата, а при визуализации дофаминовых транспортеров наметилась тенденция к замедлению их деградации [28]. Однако масштаб эффекта и небольшое число участников не позволяют сделать окончательных выводов – результаты требуют воспроизведения в более крупных исследованиях. В поисковом субанализе REWIND дулаглутид ассоциировался со снижением риска клинически значимого когнитивного снижения на 14% (HR 0,86) [29]. Однако, поскольку когнитивные исходы не были первичной конечной точкой, эти данные следует рассматривать как генерирующие гипотезу, а не как доказательство нейропротективного эффекта. Совсем недавно появились первые данные о влиянии семаглутида на аддиктивное поведение. В пилотном РКИ с участием 48 пациентов с алкогольной зависимостью низкие дозы препарата снижали лабораторно измеряемое потребление алкоголя (β -0,48, p=0,01) и субъективную оценку тяги (β -0,39, p=0,01), а у курящих участников уменьшалось и число выкуриваемых сигарет (β -0,10, p=0,005) [30]. Насколько эти результаты воспроизводимы и имеют ли они клиническое значение – покажет время; на данный момент говорить о применении ГПП‑1-агонистов при аддикциях преждевременно.

Метаанализ 40 РКИ показал, что ГПП‑1-агонисты снижают уровень высокочувствительного С‑реактивного белка (hsCRP) в среднем на 0,54 мг/л, уменьшают TNF‑α и малоновый диальдегид [31]. У семаглутида редукция hsCRP достигает 25–43% по сравнению с плацебо [32]. Медиационный анализ показал, что от 20 до 60% этого эффекта не объясняется снижением гликемии или массы тела, указывая на прямое противовоспалительное действие, возможно, через NF‑κB и JNK-пути [25, 31].

Детальный анализ типов инсульта проведен в post-hoc анализах исследований SUSTAIN‑6 и PIONEER‑6. Семаглутид снижал риск инсультов, вызванных окклюзией малых сосудов (лакунарных), в большей степени, чем инсультов по атеротромботическому механизму (HR 0,51 против 0,78) [33]. Это позволяет предположить, что антитромботический и противовоспалительный эффекты препарата могут быть особенно важны для микроциркуляторного русла. Важно отметить, что снижение риска инсульта было консистентным у пациентов с СД2 и без него, за исключением пациентов с фибрилляцией предсердий в анамнезе, где эффект не достиг значимости, что указывает на различную этиологию тромбоэмболических событий [33].

В метаанализах 2025 г. показано, что семаглутид ассоциируется со снижением риска фибрилляции предсердий на 21–27% (RR 0,73–0,79) по сравнению с контролем [34]. Эффект был сходным для пероральной и подкожной форм и не зависел от наличия диабета. Исследование методом менделевской рандомизации также подтвердило связь: генетическая прокси активации GLP‑1R ассоциировалась со снижением риска фибрилляции предсердий (OR 0,78). Однако после поправки на ИМТ и СД2 этот эффект исчезал, что указывает на ключевую роль снижения веса и улучшения гликемии в антиаритмическом действии. Вместе с тем полностью исключать прямое влияние на электрофизиологию предсердий (уменьшение постнагрузки, снижение давления в левом предсердии) тоже не стоит [34].

Кроме того, существуют данные о применении ГПП‑1-агонистов при синдроме поликистозных яичников, однако они ограничены небольшими исследованиями [35]. Результаты исследования AMPLITUDE‑O с эфпегленатидом подтвердили ренопротективные свойства этой группы препаратов [36]. Влияние семаглутида на структурное ремоделирование сердца у пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью изучено в работе Solomon и соавт. В рамках исследования STEP‑HFpEF авторы показали, что на фоне терапии семаглутидом отмечалось уменьшение объема левого предсердия и размеров правого желудочка, что свидетельствует о положительном структурном ремоделировании [37]. В преспецифицированном анализе исследования SELECT, проведенном Deanfield и соавт., подтверждено снижение MACE у пациентов с ожирением без диабета, но с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, однако влияние на инсульт в этом исследовании не было статистически значимым [38].

Стоит отметить, что среди проведенных исследований наиболее высокий уровень доказательности имеют данные крупных РКИ и метаанализов по MACE, ХБП, СНсФВ и МАСГ/НАСГ; данные post-hoc анализов, регистров, малых РКИ и доклинических работ следует рассматривать как гипотезогенерирующие.

Хотя основное внимание уделено ГПП‑1-агонистам, важно сопоставить их с ингибиторами SGLT2. Согласно данным метаанализов и обзорных работ, ингибиторы SGLT2 более эффективно снижают госпитализации по поводу СН (относительное снижение около 30%) и замедляют прогрессирование ХБП, особенно у пациентов с альбуминурией. В свою очередь, ГПП‑1-агонисты лучше предотвращают инсульт и обладают более широким противовоспалительным действием. Комбинация двух классов, по данным наблюдательных исследований и post-hoc анализов, дает аддитивный эффект в отношении MACE и смертности [4]. Выбор должен основываться на преобладающем риске: при высоком риске инсульта предпочтительнее ГПП‑1-агонисты, при застойной СН или выраженной альбуминурии – ингибиторы SGLT2. При сочетании этих рисков может рассматриваться комбинированная терапия.

Заключение

Семаглутид и тирзепатид, изначально разработанные как сахароснижающие средства, обладают широким спектром плейотропных эффектов, подтвержденных в крупных РКИ. Они достоверно снижают риск инфаркта и инсульта, замедляют прогрессирование ХБП, улучшают клиническое течение СН с сохраненной ФВ, способствуют разрешению НАСГ, а также оказывают противовоспалительное действие. Тирзепатид обеспечивает более выраженную редукцию массы тела и впервые продемонстрировал снижение твердых исходов при СН с сохраненной ФВ. Имеющиеся данные поддерживают применение семаглутида и тирзепатида для комплексной кардио-рено-метаболической защиты у пациентов с ожирением, СД2 и сочетанными коморбидными состояниями в рамках утвержденных показаний. Предварительные данные о нейропротективных, аддиктивных и других эффектах, не входящих в текущие показания, требуют дальнейшего изучения в специализированных исследованиях.