Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Лепра (болезнь Хансена) на протяжении тысячелетий остаётся одним из наиболее социально стигматизированных инфекционных заболеваний человека. Несмотря на то что внедрение многокомпонентной лекарственной терапии (МДТ) в 1980-х годах позволило сократить глобальную распространённость более чем на 99%, болезнь по-прежнему не устранена как проблема общественного здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 200 000 новых случаев, причём основное бремя сосредоточено в трёх странах - Индии, Бразилии и Индонезии, на долю которых приходится свыше 80% выявляемой заболеваемости [1]. Принятая ВОЗ «Дорожная карта по забытым тропическим болезням на 2021–2030 годы» ставит амбициозную цель - достичь нулевого уровня инвалидизации среди впервые выявленных пациентов детского возраста и снизить плотность новых случаев до менее одного на миллион населения [2; 3]. Достижение этих ориентиров требует не только масштабирования программ раннего выявления и лечения, но и глубокого понимания закономерностей распространения инфекции на популяционном уровне.

Уникальные биологические характеристики возбудителя - Mycobacterium leprae - существенно осложняют эпидемиологический анализ лепры традиционными методами. Медленная репликация микроорганизма обусловливает инкубационный период, составляющий в среднем от двух до пяти лет, а в отдельных случаях превышающий два десятилетия [4]. Значительная доля инфицированных лиц никогда не манифестирует клинически, формируя субклинический резервуар инфекции, объём которого остаётся предметом дискуссий [5]. Задержка между моментом заражения и постановкой диагноза, достигающая нескольких лет, делает крайне затруднительной прямую оценку силы инфекции и базового репродуктивного числа R₀ на основе рутинных данных эпидемиологического надзора [6]. В совокупности перечисленные особенности формируют методологический вызов, для преодоления которого классические описательные подходы оказываются недостаточными.

Математическое моделирование предоставляет инструментарий, позволяющий преодолеть эти ограничения. Формализуя ненаблюдаемые механизмы трансмиссии в виде математических структур, модели дают возможность оценивать ключевые эпидемиологические параметры, генерировать сценарии развития эпидемического процесса и количественно сопоставлять ожидаемую эффективность альтернативных стратегий контроля - профилактического лечения контактных лиц, расширения охвата МДТ, вакцинации БЦЖ. Начиная с пионерских работ Lechat и соавторов в 1970-х годах, математическое моделирование прочно вошло в методологический арсенал эпидемиологии лепры [7]. Детерминированные компартментные модели позволили проводить долгосрочный сценарный анализ и оценивать эффект программных вмешательств [8; 9]. Разработка агент-ориентированных симуляций обеспечила возможность учёта гетерогенности популяции и внутридомовой структуры передачи инфекции [10; 11]. Компартментные модели, адаптированные для отдельных эндемичных регионов, позволили учитывать локальную специфику эпидемического процесса [12]. Методы анализа временны́х рядов открыли возможности для краткосрочного прогнозирования заболеваемости по данным рутинного надзора. Каждый из перечисленных подходов обладает специфическими преимуществами и ограничениями в зависимости от поставленной исследовательской задачи.

Вместе с тем до настоящего времени в литературе отсутствует систематизированный сравнительный анализ применявшихся методологических подходов с позиций их адекватности биологическим особенностям лепры и соответствия конкретным задачам эпидемиологического исследования. Исследователи нередко воспроизводят ранее использованные модельные структуры без должного обоснования выбора, что ограничивает интерпретируемость и сопоставимость получаемых результатов [13].

Цель исследования - систематически проанализировать методологические подходы к математическому моделированию, применявшиеся в эпидемиологии лепры, критически оценить их достоинства и ограничения, а также предложить обоснованный алгоритм выбора типа модели в зависимости от исследовательского вопроса и доступных данных.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования. Проведён систематизированный обзор литературы с элементами систематического поиска отечественной и зарубежной литературы. Рассматривались проблемы математического моделирования в эпидемиологии инфекционных заболеваний. Акцент сделан на лепру. Использованы методы сравнительного анализа.

Источники данных и стратегия поиска. Поиск литературы проводился в базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus и Web of Science за период с 1970 по 2024 год с использованием терминов MeSH «leprosy», «Hansen disease», «mathematical model», «transmission model», «compartmental model», «time series», «ARIMA», «epidemiological model», «R0», «basic reproduction number» и их сочетаний; дополнительно анализировались списки литературы ключевых публикаций и доклады ВОЗ. Последний поиск выполнен 15 декабря 2024 г. Полные поисковые строки, использованные при систематическом поиске: для PubMed/MEDLINE: (leprosy[MeSH] OR "Hansen disease"[MeSH]) AND (mathematical model[MeSH] OR "transmission model" OR "compartmental model" OR ARIMA OR SARIMA OR "time series" OR "epidemiological model" OR "basic reproduction number" OR R0); для Scopus: TITLE-ABS-KEY ((leprosy OR "Hansen disease") AND ("mathematical model" OR "transmission model" OR "compartmental model" OR ARIMA OR SARIMA OR "time series" OR "reproduction number")); для Web of Science: TS=((leprosy OR "Hansen disease") AND ("mathematical model" OR "compartmental model" OR ARIMA OR SARIMA OR "time series" OR "R0" OR "reproduction number")).

Критерии отбора и анализ. Первоначально было идентифицировано 127 источников. После удаления дубликатов осталось 112 публикаций. Затем проведён анализ названий и аннотаций. Для углублённого изучения отобрано 86 работ. Критерии включения: оригинальность исследования, наличие чёткого описания методологии моделирования, релевантность теме эпидемиологии лепры или общая значимость для методологии прогнозирования инфекционных заболеваний. Критерии исключения: отсутствие достаточного описания математического аппарата; работы, не связанные с количественным моделированием инфекционного процесса; дублирующие публикации; публикации на языках, отличных от русского и английского. На следующем этапе выполнен анализ полных текстов. В окончательный список литературы настоящей статьи включено 32 источника.

Оценка качества включённых исследований. Для оценки качества включённых исследований применялся подход, адаптированный из руководства по оценке качества исследований в области математического моделирования инфекционных заболеваний. Каждое включённое исследование оценивалось по следующим критериям: (1) прозрачность описания модельной структуры и допущений; (2) обоснованность источников параметров и методов калибровки; (3) наличие анализа чувствительности и/или анализа неопределённости; (4) воспроизводимость результатов (доступность кода или детального математического описания); (5) внешняя валидация модели на независимых данных. По результатам оценки большинство включённых исследований (24 из 32) имели удовлетворительное или высокое качество по критериям 1–3; вместе с тем лишь 6 работ предоставляли программный код или исчерпывающее математическое описание, достаточное для полного воспроизведения, и только 4 исследования проводили внешнюю валидацию на независимых выборках. Эти ограничения учитывались при интерпретации и обобщении результатов.

Результаты исследования и их обсуждение

Эпидемиологические особенности лепры как основа для выбора модели

Лепра обладает несколькими уникальными эпидемиологическими характеристиками, которые напрямую влияют на выбор математического аппарата для моделирования и прогнозирования [6; 7].

Первая особенность - низкая контагиозность. Заражение требует длительного и тесного контакта с больным. Как следствие, распространение инфекции носит преимущественно семейно-очаговый характер [6]. Отсюда вытекает выраженная неоднородность риска.

Вторая особенность - наличие субклинических и латентных форм. Значительная часть инфицированных лиц никогда не развивает развёрнутой клинической картины, формируя скрытый резервуар возбудителя, который официальная статистика не фиксирует [5].

Третья особенность - полярность клинических форм. Выделяют многобациллярную (МБЛ) и малобациллярную (МЛБЛ) формы, различающиеся по контагиозности и иммунологическим характеристикам, что создаёт дополнительные сложности при моделировании [6].

Четвёртая особенность - длительный и вариабельный инкубационный период, составляющий от нескольких месяцев до 20 лет и более. Средние значения: 3–7 лет для туберкулоидной формы, 8–12 лет для лепроматозной [4]. Это вносит существенную стохастичность в эпидемический процесс.

Пятая особенность - спорадический характер заболеваемости в современных условиях, особенно на территории Российской Федерации, где ежегодно регистрируется от 0 до 6 новых случаев, что делает применение классических компартментных моделей проблематичным.

Обзор моделей, применявшихся в эпидемиологии лепры

Ранние детерминированные модели: работы Lechat (1970–1990-е годы)

Первая математическая модель лепры была разработана Lechat и соавторами в 1974 году и представляла собой детерминированную компартментную систему, описывающую динамику инфицирования в популяции при различных сценариях контроля [7]. Модель включала компартменты латентно инфицированных, клинически манифестных и пролеченных лиц и позволяла моделировать эффект монотерапии дапсоном, МДТ и вакцинации БЦЖ в долгосрочной перспективе. В 1981 году Lechat опубликовал методологическую рефлексию, описав как достоинства, так и принципиальные ограничения подхода, прежде всего - неопределённость в оценке параметра инкубационного периода и доли субклинически инфицированных [14]. Несмотря на упрощённые допущения об однородности популяции и постоянстве коэффициента трансмиссии, эти работы заложили концептуальный фундамент для всех последующих моделей лепры и впервые формально показали, что снижение заболеваемости, наблюдавшееся в ряде стран, может быть объяснено не только программными вмешательствами, но и изменением фоновой силы инфекции.

Модель SIMLEP: расширенная компартментная структура (Meima et al., 1999)

В 1999 году Meima и соавторы разработали новую модельную платформу SIMLEP, построенную на основе подхода Lechat, но существенно расширенную [8]. SIMLEP позволяла варьировать допущения относительно естественного иммунитета, длительности инкубационного периода и доли бессимптомной инфекции, а также включала задержки между заражением, появлением симптомов и постановкой диагноза. Модель была применена для анализа исчезновения лепры из Норвегии в XIX - начале XX века [15]. В 2004 году на основе SIMLEP был проведён сценарный анализ будущей заболеваемости лепрой в глобальном масштабе [9]. Ключевым ограничением SIMLEP оставалось отсутствие внутридомовой структуры передачи и невозможность моделировать гетерогенность восприимчивости на уровне домохозяйств.

Модель SIMCOLEP: индивидуально ориентированный стохастический подход (Fischer et al., 2010)

Для преодоления ограничений компартментных моделей Fischer и соавторы в 2010 году разработали индивидуально ориентированную микросимуляционную модель SIMCOLEP [10]. В последующем Blok и соавторы (2021) применили данную стохастическую микросимуляцию для прогнозирования долгосрочной динамики трансмиссии и определения объемов постконтактной профилактики (PEP), необходимых для полного прекращения передачи инфекции. Моделирование показало, что сочетанное внедрение активного выявления случаев и географически ориентированной профилактики позволяет радикально снизить глобальное бремя заболевания в эндемичных регионах [11]. В последующих работах SIMCOLEP была калибрована для штатов Бразилии [16], применена для моделирования динамики трансмиссии в эндемичных условиях [17], а также использована для оценки масштабов профилактического лечения: было показано, что для снижения глобальной заболеваемости на 90% в течение 22 лет потребуется охватить профилактикой более 40 миллионов человек [11].

Модель лепра–туберкулёз: анализ перекрёстного иммунитета (Lietman et al., 1997)

Особое место в истории моделирования лепры занимает работа Lietman, Porco и Blower (1997), в которой была формализована гипотеза о перекрёстном иммунитете между M. tuberculosis и M. leprae [18]. Авторы показали, что при достаточно высоком уровне перекрёстного иммунитета и относительно низком базовом репродуктивном числе лепры распространение туберкулёза теоретически могло способствовать исчезновению лепры из Западной Европы.

Компартментная модель для регионов Бразилии (Smith, 2016)

Smith (2016) предложила упрощённую компартментную модель непрерывного времени, специально адаптированную для региональных данных Бразилии [12]. Модель была откалибрована методом приближённых байесовских вычислений (ABC) и показала, что в трёх регионах с наибольшим бременем болезни элиминация потребует 44–45 лет при сохранении текущей политики выявления случаев.

Сравнительный анализ подходов к прогнозированию (Blok et al., 2017)

Blok и соавторы (2017) формально сопоставили четыре принципиально различных подхода к прогнозированию заболеваемости лепрой в четырёх штатах Бразилии [19]. Это исследование наглядно показало, что выбор модели критически влияет на долгосрочные прогнозы и на рекомендации в области политики здравоохранения.

Модели временны́х рядов (ARIMA/SARIMA) в эпидемиологии лепры

Gregório и соавторы (2021) применили модель SARIMA для анализа динамики выявляемости лепры в гиперэндемичном регионе Бразилии и показали, что SARIMA адекватно описывает нисходящий тренд с сезонными колебаниями и может служить практическим инструментом оперативного планирования [20]. Сравнительная точность SARIMA в разных регионах не установлена. Существенное ограничение подхода - неспособность оценить влияние вмешательств на трансмиссию и невозможность экстраполяции за пределы наблюдавшейся динамики [19].

Сравнительная характеристика математических моделей в эпидемиологии лепры представлена в таблице 1.

Таблица 1

Математические модели в эпидемиологии лепры: сравнительная характеристика

Примечание: ABM - агент-ориентированная модель; МЛБЛ - малобациллярная форма; МБЛ - многобациллярная форма; ABC - приближённые байесовские вычисления; R₀ - базовое репродуктивное число; ТБ – туберкулёз. Составлено авторами по результатам данного исследования на основе анализа литературы.

Специфические методологические проблемы моделирования лепры

Проблема занижения регистрации и задержки диагностики

Bailey и соавторы разработали байесовскую пространственную модель для оценки занижения регистрации лепры и показали, что в экономически депривированных районах реальная заболеваемость систематически превышает регистрируемую [21]. Применение байесовской иерархической модели к данным 557 бразильских микрорегионов позволило оценить, что в среднем 9,6% новых случаев оставались незарегистрированными [22]. Если данные наблюдения отражают лишь часть истинного потока случаев, калибровка модели по официальной статистике систематически занижает силу инфекции и приводит к недооценке R₀ [6].

Crump и Medley предложили метод обратного расчёта в байесовском контексте, позволяющий реконструировать историческую кривую инфицирования с явным учётом распределения задержек [23]. Применение метода к данным Таиланда показало, что общее число недиагностированных инфекций в 2015 году более чем вдвое превышало число зарегистрированных случаев.

Параметрическая неопределённость и идентифицируемость модели

Базовое репродуктивное число R₀ для лепры не может быть оценено стандартными серологическими методами ввиду отсутствия надёжного иммунологического маркера перенесённой инфекции, что делает оценку R₀ принципиально зависимой от модельных допущений [13]. Blok и соавторы показали, что модели, калиброванные по одним и тем же данным, но использующие разные структурные допущения, дают существенно расходящиеся прогнозы в долгосрочной перспективе [19].

Проблема зоонозного резервуара

Броненосцы (Dasypus novemcinctus) являются единственным известным природным нечеловеческим резервуаром M. leprae [24]. Аналогичные данные получены для Бразилии и Эквадора [24; 25]. По данным систематического анализа опубликованных моделей, ни одна из существующих популяционных моделей лепры не включала явного зоонозного компартмента [24; 25], что представляет собой актуальный методологический пробел, требующий дальнейшего изучения.

Гетерогенность популяции и восприимчивость хозяина

Генетическая детерминированность восприимчивости к лепре подтверждена идентификацией специфических геномных локусов риска в популяциях Западной и Южной Африки [26]. Fischer и соавторы продемонстрировали на модели SIMCOLEP, что различные механизмы гетерогенности восприимчивости дают принципиально различные предсказания в отношении кластеризации случаев внутри домохозяйств [10].

Пространственная гетерогенность и геостатистические подходы

Grantz и соавторы провели анализ пространственно-временных трендов заболеваемости в 604 районах Индии и показали, что общенациональные показатели маскируют существенную неоднородность на районном и штатовом уровне [27]. Пространственные модели, интегрирующие данные ГИС с социально-экономическими переменными, демонстрируют значительный потенциал для выявления приоритетных районов вмешательства [28].

Обоснование выбора модели: критерии и алгоритм принятия решений

Принцип соразмерности сложности модели исследовательскому вопросу

Фундаментальным принципом математического моделирования инфекционных болезней является соответствие структурной сложности модели конкретному исследовательскому вопросу и объёму доступных данных [29]. Излишняя сложность модели порождает проблему параметрической неидентифицируемости [30]. Для формального сравнения конкурирующих моделей используются информационные критерии AIC и BIC [31]; вместе с тем следует отметить, что данные критерии применимы не ко всем типам моделей и требуют сопоставимой вероятностной структуры сравниваемых моделей.

Критерии выбора в зависимости от исследовательской цели

Для оценки R₀ или реконструкции исторической кривой инфицирования оптимальны компартментные модели с методом обратного расчёта [23]. Для оценки эффекта вмешательств предпочтительны стохастические модели типа SIMCOLEP [11; 15]. Для краткосрочного прогнозирования методы временны́х рядов SARIMA обеспечивают сопоставимую точность при меньших требованиях к данным [20]. Сравнительный анализ Blok и соавторов подтвердил, что для краткосрочного прогноза все рассмотренные подходы давали схожие результаты, тогда как в долгосрочной перспективе механистические модели обнаруживали принципиальные расхождения [19].

Доступность данных как ограничивающий фактор

Применение ABC требует длинных, высококачественных временны́х рядов с клиническим расщеплением на МЛБЛ- и МБЛ-формы [12; 32]. Dankwa и соавторы показали, что структурная идентифицируемость компартментных моделей существенно зависит от типа данных, используемых в качестве калибровочной цели [30].

Рекомендуемая минимальная структура модели для лепры

Для большинства задач целесообразно рассматривать включение следующих компонентов: явный латентный компартмент (E) с гамма-распределённым временем пребывания [6]; компартмент субклинически инфицированных (A) [15]; раздельное моделирование МЛБЛ- и МБЛ-форм [9]; задержку диагностики как явный параметр [23].

Алгоритм принятия решений при выборе типа модели

На первом этапе необходимо сформулировать исследовательский вопрос и горизонт прогноза: краткосрочное прогнозирование обосновывает применение SARIMA [20]. На втором этапе следует оценить качество данных: при агрегированных данных оптимальны простые компартментные модели с обратным расчётом [23]; при наличии МЛБЛ/МБЛ-расщепления - модели типа Smith или SIMLEP [8; 12]. На третьем этапе: если цель - оценка эффекта вмешательства на уровне домохозяйств - необходима SIMCOLEP [10; 11]. На четвёртом этапе обязателен формальный анализ структурной идентифицируемости [30]. На пятом этапе финальный выбор модели формализуется с помощью AIC/BIC [31]. Предложенный алгоритм представлен в графическом виде на рисунке. Следует подчеркнуть, что данный алгоритм является авторской экспертной схемой, разработанной на основе систематического анализа литературы («основано на литературе»); он представляет экспертное предложение авторов и не прошёл внешнюю валидацию. Алгоритм не валидирован и требует проверки в независимых исследованиях перед применением в практике здравоохранения.

Алгоритм выбора математической модели для исследований в области эпидемиологии лепры (составлено авторами на основе литературных данных).

Примечание: АВМ - агент-ориентированная модель; МЛБЛ - малобациллярная форма; МБЛ - многобациллярная форма; AIC - информационный критерий Акаике;

ВІС - байесовский информационный критерий; PRCC - частичный ранговый коэффициент корреляции

Заключение

Настоящий обзор систематизировал полувековую историю математического моделирования в эпидемиологии лепры - от первых детерминированных компартментных схем Lechat до современных стохастических симуляций и методов анализа временны́х рядов.

Во-первых, ни один из рассмотренных модельных подходов не является универсальным: детерминированные компартментные модели наиболее целесообразны для оценки R₀ и долгосрочного сценарного анализа, стохастические модели - для количественной оценки эффекта вмешательств в гетерогенных популяциях, а модели класса SARIMA - для краткосрочного прогнозирования при наличии качественных временны́х рядов; однако данный вывод основан преимущественно на отдельных региональных исследованиях и требует подтверждения в разных эпидемиологических контекстах [17; 20]. Выбор подхода должен определяться исследовательским вопросом, горизонтом прогноза и объёмом доступных данных.

Во-вторых, уникальные биологические характеристики лепры - сверхдлинный инкубационный период, субклинический резервуар, выраженная гетерогенность восприимчивости - систематически нарушают допущения стандартных компартментных моделей и требуют явного включения соответствующих компонентов в структуру модели.

В-третьих, занижение регистрации случаев остаётся критическим методологическим препятствием: по оценкам байесовских моделей, в Бразилии незарегистрированными остаётся около 10% новых случаев, а реальное число субклинически инфицированных, по данным метода обратного расчёта, вдвое превышает число диагностированных.

В-четвёртых, результаты сравнительного анализа четырёх модельных подходов показали в рамках рассмотренных данных и допущений, что в краткосрочной перспективе различные методы дают сопоставимые прогнозы, тогда как в долгосрочной перспективе структурные допущения модели становятся определяющими.

В-пятых, применение предложенного алгоритма принятия решений - включающего последовательный анализ исследовательской цели, качества данных, структурной идентифицируемости и формального сравнения моделей по критериям AIC/BIC - позволит стандартизировать выбор модели и повысить воспроизводимость результатов.

Математическое моделирование продемонстрировало свой потенциал в решении ряда практических задач: прогнозы на основе SIMCOLEP показали, что страновые целевые показатели ВОЗ могут быть достижимы, однако в наиболее эндемичных субнациональных регионах проблема сохранится значительно дольше. Модельный анализ показал, что минимально необходимый 15-летний период наблюдения биологически обоснован. Планируемое масштабирование SDR-PEP потребует охвата более 40 миллионов человек - и именно модельные расчёты позволили количественно оценить этот масштаб.

Существенные пробелы остаются: ни одна из проанализированных моделей не включает явного зоонозного компартмента [24; 25]; интеграция данных геномной эпидемиологии в динамические модели остаётся нереализованной; отсутствует стандартизированная отчётность о моделях. Настоящий обзор имеет ряд ограничений. Во-первых, неполнота данных эпидемиологического надзора в эндемичных регионах ограничивает валидность рассмотренных моделей. Во-вторых, существует публикационное смещение: модели с положительными или статистически значимыми результатами публикуются чаще, что могло повлиять на представленность различных подходов в литературе. В-третьих, значительная неоднородность эндемичных регионов по социально-экономическим условиям, системам здравоохранения и эпидемиологическим характеристикам затрудняет прямое сопоставление результатов разных исследований. В-четвёртых, включённые исследования методологически слишком гетерогенны для проведения формального метаанализа количественных оценок, что ограничивает степень обобщения выводов. В-пятых, все модельные выводы, приведённые в настоящем обзоре, сопряжены с присущей математическому моделированию неопределённостью: неопределённостью параметров (включая латентный период, R₀ и долю субклинических случаев), зависимостью от качества калибровки, ограничениями структурной идентифицируемости и чувствительностью результатов к выбору модельных допущений. Эти ограничения должны учитываться при интерпретации любых количественных выводов.

Для исследователей: SARIMA-прогнозирование может быть использовано для краткосрочного планирования при наличии достаточных по длине и качеству временны́х рядов надзора; механистические модели могут быть применены для долгосрочной оценки вмешательств при наличии калиброванных данных - оба подхода требуют локальной валидации и не должны заменять эпидемиологическую экспертизу. Для менеджеров программ здравоохранения: результаты математического моделирования целесообразно рассматривать как вспомогательный инструмент для поддержки принятия решений, а не как прогноз с гарантированной точностью; любые практические выводы, основанные на моделях, должны сопровождаться анализом чувствительности и оценкой неопределённости параметров. Для органов ВОЗ: создание единой открытой базы проспективных когортных данных с МЛБЛ/МБЛ-расщеплением представляется целесообразным для повышения воспроизводимости результатов моделирования и обеспечения возможности внешней валидации моделей.

Математическое моделирование - инструмент, ценность которого определяется адекватностью выбора, прозрачностью допущений и честностью в отношении неопределённости. Именно такой подход способен внести реальный вклад в достижение цели элиминации лепры как проблемы общественного здравоохранения.