Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Первичная (спорадическая) ангиосаркома молочной железы (МЖ) – это редкое агрессивное злокачественное новообразование (ЗНО) сосудистого происхождения, возникающее в МЖ без установленных предрасполагающих факторов (de novo) в возрасте 30–50 лет. Она составляет около 0,1% всех ЗНО МЖ и около 3–5% всех сарком [1–3]. Помимо первичной ангиосаркомы МЖ выделяют вторичную – радиоиндуцированную, возникающую через 4–7 лет после предшествующей лучевой терапии по поводу других опухолей МЖ, а также ассоциированную с хроническим лимфостазом (синдром Стюарта – Тривса) и развивающуюся в более позднем возрастном периоде: в 61–70 лет [2, 4, 5]. Более редко ее возникновение связывают с воздействием ионизирующей радиации, а также ряда химических веществ. Данное ЗНО характеризуется агрессивным течением, быстрым и ранним метастазированием и плохим прогнозом, напрямую зависящим от степени злокачественности и митотической активности опухоли [5–7], поскольку иммунофенотип опухоли вариабелен: Brentani et al. описывают наличие экспрессии рецепторов эстрогенов и глюкокортикоидов в опухоли, в то время как другие авторы пишут о гормонально негативном статусе ангиосарком [5, 8]. Клиническая картина ангиосарком МЖ не имеет специфических признаков и, как правило, манифестирует с жалоб на плотное, быстро растущее образование, которое редко вызывает изменения кожи из-за своего глубокого расположения. Вторичная ангиосаркома обычно локализуется в зоне предшествующего оперативного и лучевого лечения, часто поражает кожу с ее утолщением и изменением цвета до багрово-синюшного, иногда сопровождаясь тромбоцитопенией и, как следствие, склонностью к кровотечениям. Данное состояние получило название синдрома Касабаха – Меррита [5, 9]. В зависимости от классификации ангиосаркомы разделяют либо на три степени дифференцировки – низкую, умеренную и высокую, либо на две – высоко- или низкодифференцированные [10–12]. При этом, вне зависимости от степени дифференцировки, они являются опухолями высокой степени злокачественности.

Цель исследования – представить клинический случай первичной (спорадической) ангиосаркомы молочной железы низкой степени злокачественности у пациентки 48 лет и продемонстрировать ключевую роль иммуногистохимического исследования в верификации диагноза.

Материал и методы исследования

Рассмотрены история болезни пациентки (информированное добровольное согласие на публикацию обезличенных клинических данных и изображений получено), гистологические образцы операционного материала, протоколы прижизненного патологоанатомического исследования операционного/биопсийного материала, статьи за 10 лет в наукометрических базах PubMed, Medline, Google Scholar.

Результаты исследования и их обсуждение

Пациентка 48 лет обратилась в ноябре 2024 г. в поликлинику по месту жительства с жалобами на дискомфорт и тянущие боли в области левой МЖ. Около 1 года назад после травмы груди прощупала у себя образование, в последующем неоднократно делала ультразвуковое исследование молочной железы (УЗИ МЖ), в том числе с пункционно-аспирационной биопсией (ПАБ). Цитологическое заключение: «Клетки крови, элементы воспаления, кубический эпителий с дистрофией». Через 9 месяцев с момента травмы (в августе 2024 г.) проходила маммографию: «Картина аденоза молочных желез, BI-RADS 2». При последнем УЗИ за 1 месяц до обращения над ареолой молочной железы выявлен гипоэхогенный участок ткани размером 3.0*1.4*0.8 см удлиненной формы, с неровными контурами, с внутренней структурностью, не соответствующий опухолевой перестройке, с дистальным псевдоусилением. Был выставлен диагноз: «Диффузный фиброаденоз. Образование в левой МЖ (вероятно соответствует посттравматическому участку липодистрофии)».

При осмотре пациентки молочные железы симметричные, пальпаторно в левой железе визуально определялось опухолевидное образование до 4 см в диаметре, немного болезненное при надавливании. Пациентка была направлена в онкологический диспансер, где ей было проведено повторное УЗИ, при котором в верхнем квадранте левой молочной железы на фоне повышенной эхогенности окружающей ткани был выявлен гипоэхогенный, с нечетким контуром линейный участок размером 26 х 9 мм. Помимо этого, в верхненаружном квадранте был обнаружен участок нарушенной архитектоники диаметром 8 мм. Из обоих участков была выполнена пункционная биопсия (core-биопсия) с последующим гистологическим исследованием, где обнаружены фрагменты кожи без особенностей, а также участки фиброзно-жировой ткани с пролиферацией сосудов капиллярного типа без достоверных признаков злокачественного роста. После обсуждения на мультидисциплинарном консилиуме было принято решение выполнить оперативное вмешательство в объеме секторальной резекции левой молочной железы.

Для гистологического исследования были доставлены два объекта. Первый объект в виде многократно рассеченного кусочка жировой ткани с белесыми прослойками и очаговыми кровоизлияниями диаметром 7 см. Второй объект представлен фрагментом жировой ткани диаметром 4 см, на разрезе с белесыми прослойками и участком кровоизлияния. Из обоих фрагментов взяты кусочки в стационарную проводку, а из второго один кусочек отправлен для проведения интраоперационной цитобиопсии с полученным заключением «липогранулема».

При гистологическом исследовании после стационарной проводки в предоставленных препаратах определяются структуры мягкотканной опухоли с диффузным инфильтративным ростом в жировую клетчатку и дольки МЖ, с разрушением последних. В толще опухоли определяются редкие замурованные неизмененные протоки. Опухоль образована множественными солидными пластами и гнездами из мелких и средних полигональных эпителиоподобных клеток, формирующих сосудистые щели. В отдельных участках хаотично расположенные клетки веретенообразной формы (рис.1, 2), инфильтрируют жировую клетчатку и дольки железы, располагаясь по всему срезу. Заключение: подозрение на ангиосаркому, резекция по опухоли, оба резецированных участка идентичного строения. Материал направлен на иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с антителами к панцитокератину, десмину, гладкомышечному актину (SMA), CD 31, CD 34, CD 68, Ki-67, bcl-2 и белку S-100. При ИГХ исследовании выявлена отрицательная экспрессия с антителами к панцитокератину (рис.3), десмину, bcl-2 и белку S-100. Реакция с CD 68 выявила гранулярную реакцию в клетках, инфильтрирующих опухоль. Положительная реакция опухолевых клеток обнаружена с CD 31, CD 34 (рис.4, 5). Положительная гранулярная и линейная умеренно выраженная экспрессия SMA выявляется в перицитах, выстилающих вновь образованные опухолевые петли и каналы, а также в миоэпителиальных клетках предсуществующих сосудов стромы молочной железы, что отражает эндотелиальное, а не миогенное происхождение опухолевых клеток, и является закономерным для сосудистых опухолей. Отсутствие экспрессии гладкомышечного актина в опухолевых клетках имеет важное дифференциально-диагностическое значение и позволяет исключить миофибробластическую ангиосаркому, лейомиосаркому, миоэпителиальные опухоли молочной железы, для которых характерна диффузная экспрессия гладкомышечного актина. Индекс пролиферации установлен на уровне 18%. По результатам морфологического и иммуногистохимического исследования диагностирована первичная ангиосаркома молочной железы низкой степени злокачественности (low grade / GI). Стеклопрепараты консультированы в МРНЦ им.А.Цыба– филиале ФГБУ «НМИРЦ» МЗ РФ. Диагноз первичной ангиосаркомы был подтвержден. После консультации выставлен следующий клинический диагноз: «Ангиосаркома молочной железы St IB pT3(m)N0M0, G1, состояние после оперативного лечения от 16.01.25 резекция левой молочной железы; 24.01.25 онкопластическая резекция левой молочной железы, кл гр III». Рекомендована явка в Федеральный центр с результатами компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии с внутривенным контрастированием. Информация о результатах дальнейшего обследования и лечения отсутствует, биологический материал выдан пациентке на руки. Период активного наблюдения составил 3 месяца.

Первичная ангиосаркома молочной железы развивается чаще у женщин в возрасте 30–50 лет без каких-либо предрасполагающих факторов. Диагностика заболевания сложна, в том числе из-за его редкости и отсутствия достоверных клинических и лабораторных проявлений. Рентгенологическое исследование молочной железы не обладает достаточной специфичностью для достоверной верификации ангиосарком, часто выявляя образования в виде асимметричных теней или узлов неоднородной плотности с четкими бугристыми контурами, где могут присутствовать кальцифицированные участки. Приблизительно у одной трети пациентов могут быть получены ложноотрицательные результаты при исследовании с использованием молибденового усиления, возможно, из-за плотной железистой структуры [13]. При ультразвуковом исследовании также нет четких признаков, характерных для ангиосаркомы: выявляются образования в виде гипоэхогенных, гиперэхогенных или гетерогенных образований [14]. Таким образом, основным в диагностике данной патологии является комплексное обследование, с обязательными гистологическим и иммуногистохимическим исследованием, позволяющим поставить окончательный диагноз [15–17]. Ключевыми маркерами в диагностике являются маркеры эндотелиальной дифференцировки CD31 и CD34, а также подопланин (D2-40), при отрицательной реакции с антителами к панцитокератину, десмину, S-100, CD68 [12]. ERG является ядерным транскрипционным фактором семейства ETS, экспрессируется в эндотелии сосудов любого типа и считается одним из самых чувствительных и специфичных маркеров эндотелиальной дифференцировки [16]. SMA-позитивные перицитарные/стромальные элементы могут отражать особенности сосудистой стромы опухоли; вопрос о связи с эндотелиально-мезенхимальным переходом (EndMT – процесс, при котором эндотелиальные клетки утрачивают часть эндотелиальных маркеров и приобретают мезенхимальные) требует дополнительного молекулярного подтверждения [18]. Часть ангиосарком, имеющих эпителиоидную дифференцировку, может экспрессировать цитокератины, в связи с чем их изолированное применение не рекомендовано [19].

Рис.1. Первичная ангиосаркома молочной железы: пролиферация атипичных эндотелиальных клеток, проникающих в паренхиму железы и жировую клетчатку

(черная стрелка). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×100.

Примечание: составлен авторами по результатам данного исследования

Рис.2. Пролиферация атипичных эндотелиальных клеток овальной

или округлой формы, местами формирующих участки солидного роста и имеющих веретеновидную форму (черная стрелка). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×200.

Примечание: составлен авторами по результатам данного исследования

Рис.3. Участок солидного роста ангиосаркомы: 1 – панцитокератин-негативные клетки опухоли, 2 – панцитокератин-позитивный эпителий протоков молочной железы

с выраженной цитоплазматической реакцией, которая выглядит как мембранная. Иммуногистохимическая окраска с антителами к панцитокератину. Ув. ×200.

Примечание: составлен авторами по результатам данного исследования

Рис.4. CD31-позитивные клетки опухоли (черные стрелки) демонстрируют диффузную выраженную цитоплазматическую и мембранную экспрессию (слева) клетки опухоли. Диффузная выраженная цитоплазматическая и мембранная экспрессия CD34 (справа). Иммуногистохимическая окраска с антителами к CD31. Ув. ×200.

Примечание: составлен авторами по результатам данного исследования

Для дифференциальной диагностики первичных и постлучевых ангиосарком МЖ можно использовать антитело MYC, экспрессия которого в первых выявляется в единичных случаях, в то время как последние экспрессируют MYC практически в 100% случаев, что свидетельствует о фундаментальных патогенетических различиях между ними, морфологически неразличимых между собой [20].

Заключение

Первичная ангиосаркома молочной железы является редким заболеванием, которое должно быть включено в дифференциально диагностический ряд у пациентов с подозрением на мягкотканные опухоли данной локализации. Ее диагностика сложна в связи с низкой встречаемостью и способностью маскироваться под другие заболевания и опухоли, а также неопухолевые поражения, включая атипическую сосудистую пролиферацию. На первое место в морфологической диагностике выходит гистологическое исследование и иммуногистохимическое экспрессии специфичных эндотелиальных маркеров к CD31 и CD34. Индекс пролиферации определяется по экспрессии маркера Ki-67, что отражает пролиферативную активность опухоли и может учитываться вместе с морфологическими критериями при оценке биологического поведения опухоли. Появление экспрессии SMA отражает изменение биологических свойств опухоли, наличие новых характеристик, наличие эпителиально-мезенхимальной трансформации и требует дальнейшего изучения.