Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Рак пищевода является одной из ведущих причин онкологической смертности. По последним оценкам Международного агентства по изучению рака, в 2022 году в мире было зарегистрировано 511 054 новых случая заболевания раком пищевода, а число умерших достигло 445 391 человек. В структуре мировой онкологической заболеваемости рак пищевода занимает 11-е место, в структуре смертности - 7-е место. Глобальные коэффициенты, стандартизированные по возрасту, демонстрируют следующее соотношение: заболеваемость - 5,0 на 100 тыс. населения, смертность - 4,3 на 100 тыс. населения; крайне высокая летальность - из пяти заболевших раком пищевода в течение года умирает более четырех человек [1]. В Российской Федерации в 2024 году было зарегистрировано 7258 новых случаев заболевания раком пищевода, при этом доля пациентов с III–IV стадиями составила 61,0%. Показатель одногодичной летальности, несмотря на устойчивую тенденцию к снижению, удерживается на уровне 50,9%, что количественно отражает ограниченные возможности существующих подходов к выявлению опухоли на ранних стадиях [2].

Эпидемиологической особенностью рака пищевода является выраженный половой диморфизм: соотношение показателей заболеваемости мужчин и женщин достигает 2,9:1 в сторону мужской популяции. Это подтверждается соотношением стандартизированных по возрасту показателей заболеваемости: 7,6 на 100 тыс. мужского населения против 2,6 на 100 тыс. женского населения [1].

Этиология рака пищевода демонстрирует выраженную гистологическую гетерогенность, определяющую специфичность факторов риска для двух основных морфологических типов [3]. Плоскоклеточный рак, преобладающий в странах Азии, Южной Америки и Юго-Восточной Африки, этиологически связан с воздействием табачного дыма, этанола, повторяющимися термическими травмами слизистой оболочки горячими напитками и алиментарным дефицитом свежих плодоовощных продуктов [4; 5]. Аденокарцинома пищевода, напротив, доминирует в экономически развитых странах, и ее основными факторами риска признаны гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, избыточная масса тела с абдоминальным типом распределения жировой ткани и пищевод Барретта [6; 7].

В крупном проспективном исследовании EPIC с участием 346 554 человек из десяти европейских стран и медианой наблюдения 8,9 года была установлена независимая связь антропометрических показателей с риском аденокарциномы пищевода. Наиболее сильным предиктором оказалась окружность талии [8]. Позднее, при расширенном анализе когорты с 14-летним периодом наблюдения и взаимной корректировкой показателей, было подтверждено, что именно абдоминальный тип распределения жировой ткани, а не общая масса тела, выступает ведущим антропометрическим фактором риска аденокарциномы пищевода, причем у женщин эта связь проявлялась особенно отчетливо [9].

При этом выраженный половой диморфизм в заболеваемости прослеживается вне зависимости от гистологического варианта опухоли, что указывает на потенциальную роль конституциональных особенностей и компонентного состава тела в ее развитии [10; 11]. Перспективным направлением для количественной оценки данных характеристик является биоимпедансный анализ (БИА) - неинвазивный метод количественной оценки компонентного состава тела, основанный на измерении электрического сопротивления биологических сред [12; 13].

Несмотря на подтвержденную информативность БИА, модели, интегрирующие антропометрические и биоимпедансометрические предикторы для стратификации риска рака пищевода с учетом полового фактора, остаются малоизученной областью [14].

Эти данные актуализируют поиск неинвазивных инструментов скрининга и подчеркивают важность раздельного подхода к моделированию рисков для мужской и женской популяций [15].

Цель исследования - построить дискриминантные модели прогнозирования рака пищевода для мужчин и женщин, основанные на морфофункциональных предикторах.

Материалы и методы исследования. Проведено поперечное (одномоментное) исследование, выполненное на клинических базах КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А. И. Крыжановского» (г. Красноярск) и ГБУЗ «Сахалинский областной клинический онкологический диспансер» (г. Южно-Сахалинск) в 2023-2024 гг. На проведение работы получено разрешение Локального этического комитета КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А. И. Крыжановского» (выписка № 33 из протокола заседания № 58 от 17 мая 2023 г.). Все участники исследования заполняли информированное добровольное согласие.

Критерии включения в исследование:

1. Наличие впервые выявленного рака пищевода без предшествующего противоопухолевого лечения.

2. Согласие пациента на участие в исследовании.

3. Возраст от 18 до 86 лет включительно.

Критерии исключения из исследования:

1. Нежелание пациента принимать участие в исследовании.

2. Состояние пациента по шкале ECOG ≥ 2.

3. Сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

4. Наличие кардиостимулятора (противопоказание к биоимпедансометрии).

5. Наличие беременности на момент включения в исследование.

В исследуемую группу вошли 110 пациентов с впервые диагностированной карциномой пищевода - 87 мужчин и 23 женщины, возрастной диапазон 35–86 лет. Всем участникам выполнена комплексная оценка физического статуса, включавшая антропометрию и биоимпедансный анализ состава тела.

Группу сравнения составили 488 соматически здоровых жителей Красноярского края (221 мужчина и 267 женщин), прошедших конституциональное обследование в сопоставимом возрастном диапазоне [16]. Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту и относились к европеоидной расе, что исключает влияние расовой принадлежности на изучаемые морфофункциональные параметры.

Рабочая гипотеза состояла в предположении, что конституциональные особенности, регистрируемые методами антропометрии и биоимпедансного анализа, обладают прогностической значимостью в отношении риска рака пищевода, а их выявление открывает возможность для персонификации диспансерного наблюдения и формирования групп повышенного риска.

Всем пациентам была установлена стадия заболевания согласно 8 изданию TNM (классификация злокачественных опухолей, 2017 г.): I стадия рака пищевода была диагностирована у 9 пациентов (7,9%), II стадия - у 34 пациентов (31,4%), III стадия - у 30 пациентов (27,4%), IV стадия - у 37 пациентов (33,3%).

По результатам гистологического исследования плоскоклеточный рак пищевода был выявлен у 100 пациентов (90,6%), аденокарцинома пищевода подтверждена у 10 больных (9,4%).

Для минимизации возможного влияния регионального фактора на результаты исследования был выполнен сравнительный анализ морфофункциональных показателей между красноярскими и сахалинскими пациентами, который не выявил статистически значимых межгрупповых различий ни по одному из включенных в модели предикторов (p > 0,05). Полученные данные позволяют рассматривать объединенную группу больных как однородную по изучаемым характеристикам и считать региональный фактор маловероятным смешивающим обстоятельством в построенных дискриминантных моделях.

Антропометрический блок обследования охватывал регистрацию продольных (длина тела), поперечных (диаметры плечевого пояса, грудной клетки, таза) и обхватных (талия, бедра) размеров, а также массы тела с использованием стандартного инструментария. Компонентный состав тела оценивали посредством биоимпедансного анализатора ABC01-036, который позволил определить следующие показатели: жировая масса (кг), безжировая масса (кг), активная клеточная масса (кг и % от общей), скелетно-мышечная масса (кг и %), общий основной обмен (ккал/сут.), удельный основной обмен (ккал/м²/сут.), общая вода организма (кг), объем внеклеточной жидкости (кг) и фазовый угол (градусы).

Поиск морфофункциональных параметров, значимо разграничивающих выборки больных раком пищевода и здоровых, осуществлялся посредством пошагового включения переменных в дискриминантную модель. Согласованность матриц ковариаций в сопоставляемых когортах проверяли посредством расчета многомерного критерия Бокса. Способность функции к достоверному разделению классов подтверждали с помощью коэффициента лямбда Уилкса.

Оценивая значимость отдельных параметров в итоговой дифференцировке, основывались на величинах стандартизованных коэффициентов и анализе корреляций, представленных в структурной матрице. В качестве практического инструмента идентификации рассчитывали линейные классификационные уравнения Фишера, представленные математическими выражениями, в которых каждая переменная умножается на собственный весовой коэффициент и суммируется с константой. Итоговое заключение выносилось в пользу того класса (наличие либо отсутствие рака пищевода), для которого численное значение функции оказывалось наибольшим.

Прогностическое качество моделей верифицировали методом ROC-анализа с вычислением площади под кривой (AUC), чувствительности и специфичности. Оптимальное пороговое значение определяли по координатам ROC-кривой как точку, обеспечивающую наилучший баланс между чувствительностью и специфичностью.

В настоящем исследовании для бинарной классификации использовался стандартный порог апостериорной вероятности, равный 0,5: пациент относится к той группе, для которой предсказанная вероятность превышает 0,5. При данном пороге получены указанные показатели чувствительности и специфичности. Смещение порога в сторону меньших значений позволит повысить чувствительность (что целесообразно для скрининга), в сторону больших - специфичность. Оптимизация порога для конкретных клинических сценариев является предметом дальнейших исследований.

Результаты исследования и их обсуждение. Применение процедуры пошагового включения предикторов в дискриминантный анализ на материале мужской подгруппы позволило из исходного массива морфофункциональных характеристик выделить четыре показателя, вносящих наибольший вклад в разделение наблюдений по статусу заболевания. Указанные переменные продемонстрировали статистически значимую связь с канонической дискриминантной функцией и были признаны ключевыми классификаторами. Количественные параметры полученной модели, а именно нормированные коэффициенты и величины канонических корреляций для каждого предиктора, систематизированы в таблице1.

Таблица 1

Нормированные коэффициенты дискриминантной функции и корреляции предикторов с канонической переменной у мужчин

Примечание. Составлено авторами по результатам исследования.

Коэффициент канонической корреляции достиг величины 0,662, что соответствует 43,8% объясненной вариации групповой принадлежности. Достоверность функции подтверждена значением лямбды Уилкса, равным 0,562 при χ² = 175,285, что подтверждает достоверность межгрупповых различий (p<0,001). Среди включенных в модель признаков доминирующую роль в разделении классов играли доля активной клеточной массы и обхват талии. Ковариационные матрицы сопоставляемых групп статистически значимо различались по многомерному тесту Бокса (p <0,001). Таким образом, полученная модель обладает удовлетворительной дискриминирующей способностью и может использоваться в качестве инструмента классификации. Весовые коэффициенты отобранных предикторов, на основе которых вычисляется групповая принадлежность мужчин, систематизированы в таблице 2. Для получения количественной оценки риска в формулы помещают фактические значения соответствующих параметров конкретного пациента, после чего определяют, какая из двух величин (D₁ или D₂) оказывается больше. Дальнейшее сопоставление итогового значения с порогом отсечения, установленным по ROC-кривой, позволяет принять решение о необходимости дополнительного эндоскопического обследования.

Таблица 2

Коэффициенты классификационных уравнений для разделения мужчин по признаку отсутствия/наличия рака пищевода на основе морфофункциональных характеристик

Примечание. Составлено авторами по результатам исследования.

Использование индивидуальных значений указанных параметров в следующих выражениях позволяет вычислить две величины, соответствующие вероятной групповой принадлежности. Итоговое решение принимается в пользу того класса, для которого результат расчета оказался выше.

Линейные дискриминантные функции, ассоциированные с отсутствием/наличием злокачественного новообразования пищевода у мужчин:

где D₁ - линейная дискриминантная функция, ассоциированная с отсутствием рака пищевода;

D₂ - линейная дискриминантная функция, ассоциированная с наличием рака пищевода;

x₁ - рост, см;

x₂ - диаметр грудной клетки (поперечный размер), см;

x₃ - окружность талии, см;

x₄ - доля активной клеточной массы, %.

На основании полученных дискриминантных функций была произведена итоговая классификация наблюдений. Специфичность модели (доля случаев отсутствия рака пищевода) составила 89,6%, чувствительность (идентификация рака) - 75,9%. Совокупная доля правильных ответов - 85,7%. Прогностическую ценность полученного решающего правила определяли методом ROC-анализа. Величина площади под ROC-кривой у мужчин достигла 0,896 ± 0,022 (95% доверительный интервал: 0,853–0,940; p<0,001). Согласно принятым экспертным градациям, такое значение AUC классифицируется как свидетельство очень хорошей разделительной способности модели в задаче выявления лиц с высокой вероятностью рака пищевода. Иными словами, построенный классификатор уверенно дифференцирует здоровых мужчин и пациентов с верифицированной карциномой, опираясь исключительно на антропометрические и биоимпедансометрические данные. Полученный результат дает основания рассматривать модель как пригодную для этапа предварительного скрининга.

На следующем этапе работы дискриминантный анализ был применен к женской выборке. Процедура пошагового отбора завершилась включением в итоговую модель трех морфофункциональных параметров, продемонстрировавших максимальную информативность для бинарной классификации (наличие либо отсутствие злокачественного новообразования пищевода). Значения коэффициентов и структурной матрицы для женской когорты обобщены в таблице 3.

Таблица 3

Нормированные коэффициенты дискриминантной функции и корреляции предикторов с канонической переменной у женщин

Примечание. Составлено авторами по результатам исследования.

Значение канонической корреляции для женской модели достигло 0,480, что позволило учесть 23,0% вариативности зависимой переменной. Статистическая достоверность функции подтверждена критерием лямбда Уилкса на уровне 0,770 (χ² = 74,992; p < 0,001). Приоритетными предикторами, обеспечившими максимальный вклад в дифференцировку групп, явились процент активной клеточной массы и абсолютная жировая масса. Проверка однородности ковариационных матриц с применением М-теста Бокса выявила достоверные межгрупповые различия (p<0,001).

Весовые коэффициенты отобранных предикторов, позволяющие рассчитать вероятность принадлежности женщины к группе с неоплазией пищевода или без неё, приведены в таблице 4. Каждому параметру соответствует числовой множитель в уравнении для двух исходов, что дает возможность формализовать процедуру принятия диагностического решения.

Таблица 4

Коэффициенты классификационных уравнений для разделения женщин по признаку отсутствия/наличия рака пищевода на основе морфофункциональных характеристик

Примечание. Составлено авторами по результатам исследования.

Подстановка индивидуальных значений предикторов в приведенные ниже выражения дает две количественные оценки, из которых выбирается наибольшая. Линейные дискриминантные функции, ассоциированные с отсутствием и наличием рака пищевода, записываются в следующем виде:

где D₁ - линейная дискриминантная функция, ассоциированная с отсутствием рака пищевода;

D₂ - линейная дискриминантная функция, ассоциированная с наличием рака пищевода;

x₁ - индекс полового диморфизма;

x₂ - жировая масса, кг;

x₃ - доля активной клеточной массы, %.

Полученная модель характеризуется точностью предсказания отсутствия рака пищевода, соответствующей 87,3%. Доля пациенток с верифицированной опухолью, корректно идентифицированных моделью, достигла 87,0%. Модель продемонстрировала общую прогностическую точность на уровне 87,2%.

С целью комплексной проверки прогностических характеристик женской модели был применен метод ROC-кривых. Площадь под ROC-кривой (AUC) достигла 0,922 ± 0,022 (95% доверительный интервал: 0,879–0,964; p<0,001), что превышает соответствующую величину, зафиксированную для мужской когорты. Данный результат соответствует категории «отличное качество» классификатора и указывает на более высокую разделительную способность модели именно в женской популяции.

Для оценки практической применимости моделей были рассчитаны прогностические ценности положительного и отрицательного результатов (PPV и NPV). В мужской подгруппе PPV составил 74,1%, NPV - 90,4%. Это означает, что при положительном заключении модели вероятность наличия рака пищевода составляет около 74%, а при отрицательном - вероятность отсутствия заболевания превышает 90%.

В женской подгруппе PPV оказался ниже (37,1%) при исключительно высоком NPV (98,8%). Данный дисбаланс объясняется низкой распространенностью рака пищевода среди женщин в исследуемой выборке (7,9%), что является типичной ситуацией для скрининговых инструментов: даже при высокой чувствительности и специфичности PPV снижается при малой доле заболевания в популяции. Высокий NPV женской модели (98,8%) позволяет с большой уверенностью исключать заболевание, что соответствует задаче первичного скрининга - надежно идентифицировать лиц, не нуждающихся в дополнительном обследовании.

Установлено, что женская модель демонстрирует лучшую прогностическую эффективность, несмотря на меньшее число включенных предикторов и более низкое значение канонической корреляции по сравнению с мужской. Данный феномен может объясняться несколькими факторами. Структура взаимосвязей между отобранными у женщин показателями, вероятно, оказалась более благоприятной для итоговой классификации, поскольку показатель AUC зависит не только от силы связи каждого отдельного предиктора с исходом, но и от характера их корреляции друг с другом. Кроме того, включенные в женскую модель параметры, отражающие компонентный состав тела и половой диморфизм, могут обладать большей специфичностью в отношении рака пищевода именно в женской популяции, что и обеспечило более высокую точность классификации.

Процентное содержание активной клеточной массы оказалось единственной переменной, выделенной дискриминантным анализом в группах обоего пола. В отличие от таких параметров, как рост, поперечный диаметр грудной клетки или окружность талии, которые вошли исключительно в мужскую модель, а также индекса полового диморфизма и жировой массы, специфичных только для женской выборки, данный биоимпедансометрический показатель продемонстрировал устойчивую связь с наличием злокачественного новообразования пищевода вне зависимости от пола. Необходимо отметить методологическое ограничение, связанное с применением линейного дискриминантного анализа. М-тест Бокса оказался статистически значимым (p < 0,001) как в мужской, так и в женской подгруппах, что формально указывает на неоднородность ковариационных матриц и нарушение одной из ключевых предпосылок проведения линейного дискриминантного анализа. По данным ряда исследований доказано, что линейный дискриминантный анализ демонстрирует достаточную робастность к умеренным отклонениям от предположения о равенстве ковариационных матриц, особенно в задачах, где приоритетом является точность бинарной классификации, а не проверка статистических гипотез [17; 18]. Итоговая точность моделей, подтвержденная ROC-анализом (AUC 0,896 для мужчин и 0,922 для женщин), косвенно свидетельствует о том, что нарушение данной предпосылки не привело к существенной деградации классификатора. Подобная универсальность позволяет интерпретировать долю активной клеточной массы как интегральный маркер неблагоприятных метаболических сдвигов, сопутствующих опухолевому процессу. Его редукция, регистрируемая у пациентов обоего пола, по всей видимости, отражает системные нарушения клеточного метаболизма, характерные для рака пищевода. С практической точки зрения, высокая информативность этого параметра дает основание рекомендовать его в качестве обязательного компонента при разработке универсальных скрининговых инструментов, ориентированных на оценку индивидуального риска рака пищевода у взрослого населения. Полученные модели требуют внешней валидации и не могут использоваться как самостоятельное основание для клинического решения о направлении на эндоскопическое обследование.

Заключение

Таким образом, проведенный анализ выявил половые различия в наборе морфофункциональных параметров, обладающих классификационной значимостью. У мужчин наиболее информативными предикторами оказались длина тела, поперечный диаметр грудной клетки, обхват талии. У женщин дифференцирующая роль принадлежала индексу полового диморфизма, жировой массе. Доля активной клеточной массы явилась общим классификационным признаком для мужской и женской выборок. Построенные на основе указанных показателей дискриминантные модели обеспечили общую точность распознавания 85,7% в мужской когорте и 87,2% в женской. Полученные результаты дают основание рассматривать разработанный алгоритм как вспомогательный неинвазивный инструмент, пригодный для предварительного выявления лиц с повышенной вероятностью рака пищевода на этапе скрининговых осмотров и диспансеризации.