Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

В последние десятилетия парадигма понимания эозинофильных поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) претерпела значительные изменения. Заболевания, которые ранее часто ошибочно трактовались как преходящие функциональные расстройства, сегодня признаны самостоятельными хроническими органическими патологиями [1, 2]. Долгое время эозинофильный колит (ЭоК) считался казуистикой [3]. Однако недавние метаанализы показывают, что среди пациентов с хроническими гастроинтестинальными жалобами частота выявления неэзофагеальных эозинофильных поражений достигает 1,9% [4]. Примечательно, что эпидемиология имеет выраженные географические различия. Если в западных популяциях доминирует эозинофильный эзофагит (ЭоЭ), то новые мультицентровые исследования демонстрируют, что у детей в Азии неэзофагеальные формы эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта (EGID) встречаются значительно чаще (65,1%), чем ЭоЭ (34,9%); диагностированный ЭоК составил 7,9% [5]. Столь резкий контраст может свидетельствовать о гиподиагностике в первичном звене и диктует необходимость повышения настороженности практикующих врачей.

Цель исследования – систематизировать современные данные (2017–2026 гг.) об эпидемиологии, этиопатогенезе, клинической картине, алгоритмах диагностики и таргетных стратегиях лечения эозинофильного колита у детей.

Материал и методы исследования

Проведен нарративный обзор литературы. Поиск проводился в международных и российских электронных базах данных: PubMed/MEDLINE, Scopus, eLibrary.ru (РИНЦ). Глубина поиска составила 9 лет (с января 2017г. по февраль 2026г.). Для поиска использовались следующие ключевые слова и их комбинации на русском и английском языках: эозинофильный колит, эозинофильные заболевания желудочно-кишечного тракта, неэзофагеальные формы, дети, педиатрия, диагностическая задержка, транскриптом, гистопатология, биологическая терапия, воспалительные заболевания кишечника; eosinophilic colitis, eosinophilic gastrointestinal diseases, non-EoE EGID, children, pediatrics, diagnostic delay, transcriptome, histopathology, biological therapy, inflammatory bowel disease.

Критерии включения: 1) оригинальные когортные/мультицентровые исследования, систематические обзоры, международные консенсусы и репрезентативные клинические случаи (с учетом иерархии доказательности); 2) популяция – дети и подростки (0–18 лет), а также исследования смешанных когорт (дети и взрослые) с выделением педиатрических данных; 3) предмет исследования: клиническая, эндоскопическая и морфологическая диагностика, молекулярно-генетический профиль, а также таргетные стратегии лечения ЭоК и других неэзофагеальных форм EGID.

Критерии исключения: 1) исследования, посвященные исключительно изолированному ЭоЭ; 2) работы, описывающие вторичную тканевую эозинофилию (паразитарные инвазии, лекарственно-индуцированная эозинофилия); 3) экспериментальные работы на животных моделях.

Проведенный первоначальный поиск идентифицировал 184 зарубежные и отечественные публикации. В итоговый анализ включены 38 ключевых публикаций.

Результаты исследования и их обсуждение

Терминология и современная классификация

В настоящее время внедрена строгая двухуровневая номенклатура, закрепленная в первичном международном консенсусном документе 2022г. под эгидой CEGIR [6]. Изолированные и сочетанные формы объединены термином EGID (Eosinophilic Gastrointestinal Diseases). Официальные клинические рекомендации ESPGHAN/NASPGHAN (2024) отказались от термина «эозинофильный гастроэнтерит» в педиатрической практике [7]. Поражения классифицируются строго по анатомическому принципу: эозинофильный гастрит (ЭоГ), эозинофильный энтерит (ЭоН) и эозинофильный колит (ЭоК) [6, 7]. В зависимости от глубины органического поражения выделяют три типа ЭоК: слизистый, мышечный и серозный [8].

Этиология, иммунопатогенез и молекулярно-генетический профиль

Долгое время считалось, что все формы EGID имеют единый патогенез, основанный на Th2-иммунном ответе на пищевые аллергены. Однако мультицентровые исследования изменили это представление [9]. С помощью РНК-секвенирования биоптатов установлено, что ЭоК имеет уникальный молекулярный профиль (транскриптом), который практически не пересекается с транскриптомами ЭоЭ или ЭоГ [9].

Как подчеркивают T. Shoda и соавт., в то время как ЭоЭ и ЭоГ имеют общую природу (Th2-аллергический ответ), эозинофильный колит стоит особняком, а именно: он не всегда индуцируется Th2-воспалением. В случаях, когда заболевание все же сопряжено с Th2-типом иммунного ответа (а частота сопутствующих атопических заболеваний при неэзофагеальных формах EGID достигает, по разным оценкам, 40–60%), в патогенезе участвуют механизмы хронической пищевой сенсибилизации. Важным аспектом здесь выступают IgG4-зависимые реакции. Если при эозинофильном эзофагите массивная локальная продукция антиген-специфических IgG4 является доказанным ведущим механизмом, то при эозинофильном колите частота встречаемости изолированных IgG4-зависимых видов патологии на сегодняшний день изучена недостаточно и, судя по имеющимся транскриптомным данным, встречается реже. Тем не менее у подгруппы пациентов с выраженным атопическим фенотипом именно локальный IgG4-ответ на пищевые белки может вносить вклад в поддержание эозинофильного воспаления. В то же время у значительной части пациентов главными патогенетическими драйверами на молекулярном уровне при ЭоК выступают совершенно иные процессы: подавление клеточного цикла эпителия и усиление сигнальных путей апоптоза [9]. Кроме того, различаются механизмы хемотаксиса: если главным хемоаттрактантом для ЭоЭ является эотаксин-3 (CCL26), то для ЭоК более специфичен эотаксин-1 (CCL11) [10].

Новейшие транскриптомные исследования также указывают на активацию гена CCR9 (регулятор хемотаксиса) и изменение экспрессии EGR1 (фактор транскрипции, регулирующий выработку Th2-цитокинов, в частности ИЛ-4) [11]. Учитывая, что экспрессия EGR1 зависит от внутриклеточного уровня цинка, исследователи выдвигают гипотезу о том, что локальное нарушение гомеостаза цинка может вносить вклад в патогенез эозинофильного воспаления [11]. Эти транскриптомные особенности частично объясняют, почему рутинный поиск специфических IgE часто бывает неинформативным [12].

Эозинофильный колит – это иммуноопосредованное заболевание с генетической предрасположенностью. Более того, он может развиваться не только как изолированное заболевание, но и как проявление первичных иммунодефицитов [13]. Так, описано развитие ЭоК у ребенка с дефицитом X-сцепленного ингибитора апоптоза (XIAP) [13]. Данные национального регистра США (USIDNET) подтверждают, что неэзофагеальные формы EGID встречаются при широком спектре врожденных ошибок иммунитета, среди которых преобладают общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), характеризующаяся критическим снижением уровня IgG (43,2%), и комбинированные иммунодефициты (21,6%) [14].

Клиническая картина и педиатрические фенотипы

Клиническая картина обусловлена развитием стойкого органического поражения. У младенцев заболевание чаще манифестирует гемоколитом [1, 2]. У детей старшего возраста доминируют персистирующая диарея (до 40% случаев ЭоК) и абдоминальная боль [5, 12]. В педиатрической практике нередко развиваются тяжелые осложнения: задержка физического развития, железодефицитная анемия, а также гипопротеинемия вследствие белок-теряющей энтеропатии [15, 16, 17]. Глубокая инфильтрация мышечного слоя может имитировать острую хирургическую патологию [18]. Редкий серозный тип ЭоК ассоциируется с массивным асцитом и выраженной периферической эозинофилией [5, 8].

При наличии рецидивирующей лихорадки и лимфаденопатии упорное течение ЭоК должно настораживать клинициста в отношении первичных иммунодефицитов [13].

Отличительной чертой является феномен мультифокального поражения ЖКТ (overlap-синдром). По данным масштабного десятилетнего многоцентрового консорциума (2019) сочетанное поражение различных отделов ЖКТ (желудка, тонкой и толстой кишки) наблюдается у значительной части педиатрических пациентов, достигая в некоторых когортах 68% против 37% у взрослых (p <0,001) [18]. Заболевание склонно к рецидивирующему течению: частота рецидивов при ЭоК превышает 20% [5].

Поскольку крупные популяционные исследования, оценивающие время до постановки диагноза исключительно при педиатрическом изолированном ЭоК, на сегодняшний день отсутствуют, масштаб проблемы приходится оценивать на примере других неэзофагеальных EGID. В частности, как отмечают M. Chehade и соавт. (2024), при эозинофильном гастрите и дуодените диагностическая задержка достигает в среднем 3,6 года [19], а по данным Votto M, и соавт. (2023) – до двух лет [20]. Эта тревожная тенденция характерна для всей группы неэзофагеальных поражений, включая ЭоК. Длительное нераспознанное воспаление ведет к тяжелым нутритивным и психосоциальным последствиям: формированию социальной изоляции, тревожных расстройств, а также к медицински необоснованным рестриктивным диетам [19].

Важным аспектом является коморбидность EGID с расстройствами нервно-психического развития. Метаанализ доказал статистически значимую ассоциацию между эозинофильными поражениями ЖКТ и расстройствами аутистического спектра (РАС) [21]. Исследования Votto M и соавт. (2022) также подтвердили взаимосвязь EGID и РАС [17]. Гастроинтестинальные жалобы и пищевая избирательность у детей с РАС часто ошибочно трактуются врачами как поведенческие нарушения, являясь маской эозинофильного воспаления [21].

Алгоритмы диагностики и дифференциальный диагноз

Лабораторная диагностика ЭоК сопряжена с серьезными трудностями. Периферическая эозинофилия крайне слабо коррелирует с плотностью инфильтрации в слизистой оболочке толстой кишки [22]. У пациентов с коморбидным первичным иммунодефицитом выявляются достоверно более низкие уровни сывороточного IgG, что отражает синдром белок-теряющей энтеропатии [14]. Инновацией в неинвазивной диагностике EGID становится анализ мононуклеаров периферической крови методом scRNA-seq, который может стать альтернативой инвазивным биопсиям в будущем [11].

Трудности инструментальной диагностики усугубляются выраженным «эндоскопическим парадоксом». Как показано в оригинальном педиатрическом исследовании U. Grzybowska-Chlebowczyk и соавт., до 91,3% детей с гистологически подтвержденным ЭоК имеют нормальную макроскопическую визуальную картину слизистой оболочки толстой кишки при эндоскопии на фоне массивной тканевой инфильтрации [12, 23]. На компьютерной томографии для ЭоК характерны утолщение стенки кишки, а также специфические признаки подслизистого отека: симптом «ореола» (halo sign) и симптом «паучьих лапок» (araneid limb-like sign) [8].

Гистопатологическая диагностика ЭоК является строгим «диагнозом исключения» [24]. Золотым стандартом признана множественная щипцевая биопсия. Согласно новейшим клиническим рекомендациям ESPGHAN/NASPGHAN (2024) и российским экспертным обзорам, необходимо забирать не менее шести биоптатов из разных отделов толстой кишки, помещая их в отдельные контейнеры [7, 25]. При интерпретации критически важно учитывать физиологический феномен «крещендо-декрещендо» (нарастание плотности эозинофилов от желудка к слепой кишке и их убывание к прямой кишке). Установлены четкие сегментарные пороги для диагностики ЭоК у детей: в слепой и восходящей ободочной кишке – более 100 эозинофилов в поле зрения (при большом увеличении), в поперечной и нисходящей – более 80, в прямой и сигмовидной – более 60 [7]. Как отмечают эксперты, именно неэозинофильные структурные аномалии могут способствовать персистенции симптомов у пациентов даже тогда, когда биоптаты уже лишены эозинофилов [24].

Особого внимания заслуживает дифференциальная диагностика ЭоК и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Наличие выраженной эозинофильной инфильтрации у детей с ВЗК достоверно коррелирует с тяжестью эндоскопической картины и высокими уровнями фекального кальпротектина [26]. Уровни воспалительных маркеров, включая СОЭ и СРБ, были значительно выше у пациентов с ВЗК с тканевой эозинофилией по сравнению с пациентами без тканевой эозинофилии. При этом у пациентов с выраженной тканевой эозинофилией реже встречаются желудочно-кишечные кровотечения [26]. Кроме того, необходимо исключать вторичную лекарственную эозинофилию (на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств, такролимуса), которая чаще поражает левую половину ободочной кишки. Транскриптомный анализ доказал, что ЭоК и ВЗК – генетически разные заболевания [9]. В то же время ЭоК активно изучается как возможный ранний предвестник ВЗК [27]. У 20% детей с изолированным ЭоК обнаруживаются повышенные титры специфических антител ASCA и p-ANCA [12, 27]. Это диктует необходимость тщательного катамнестического наблюдения за такими детьми.

Терапевтические стратегии: от эмпирического подхода к таргетному воздействию

Современные терапевтические консенсусы направлены на купирование хронического воспаления [7, 28]. Диетотерапия является первой линией. Эмпирическая элиминационная диета превосходит по эффективности диету, базирующуюся на аллергопробах [29–31]. У младенцев может потребоваться перевод на аминокислотные смеси [1, 28]. Для индукции ремиссии при тяжелых формах применяются системные глюкокортикостероиды (преднизолон в дозе 0,5–1 мг/кг/сут, но не более 40 мг/сут). В качестве поддерживающей терапии используются топические препараты с локальным высвобождением в толстой кишке (будесонид CIR) по убывающей схеме 9–6–3 мг/сут [8, 31].

Биологическая (таргетная) терапия и перспективные методы

Биологическая терапия знаменует смену парадигмы в лечении тяжелых и стероидорезистентных форм EGID [32–34]. Однако крайне важно подчеркнуть, что в настоящее время в мировой литературе отсутствуют масштабные клинические исследования, оценивающие эффективность и безопасность моноклональных антител исключительно при изолированном эозинофильном колите у детей. Текущие перспективы таргетного лечения ЭоК базируются преимущественно на экстраполяции данных, полученных при лечении эозинофильного гастрита, дуоденита и энтерита, а также на описаниях немногочисленных клинических случаев.

Применение дупилумаба (анти-ИЛ-4/ИЛ-13) при экстраэзофагеальных формах EGID у детей описано в сериях клинических случаев и систематических обзорах (низкий уровень доказательности). Установлено, что он может приводить к клинической ремиссии и позволять отменить системные ГКС [35]. В настоящий момент применение препарата при изолированном ЭоК остается строго off-label, а его эффективность масштабно изучается в рамках клинических испытаний преимущественно для других локализаций [35].

Клинические испытания препаратов, истощающих эозинофилы (бенрализумаб [анти-ИЛ-5Rα] и лирентелимаб [анти-Siglec-8]), проводились у пациентов с эозинофильным гастритом и дуоденитом [36]. Их прямая экстраполяция на изолированный ЭоК неправомочна и требует отдельных исследований. Более того, при лечении эозинофильного гастрита и дуоденита этими препаратами был продемонстрирован парадоксальный эффект: полное истощение эозинофилов в тканях не всегда приводило к купированию симптомов [36]. Сохранение симптомов исследователи связывают с персистенцией эпителиальных структурных изменений (спонгиоз, гиперплазия), что свидетельствует о многофакторности патогенеза эозинофильного воспаления ЖКТ, где эозинофилы являются не единственным драйвером болезни [36].

Ведолизумаб (анти-α4β7 интегрин) селективно блокирует миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку ЖКТ. В ретроспективных исследованиях (H.P. Kim и соавт., 2018) показана его способность снижать стероидную нагрузку и улучшать гистологическую картину у пациентов с рефрактерным эозинофильным гастроэнтеритом [37]. Потенциал препарата при изолированном ЭоК у детей на данный момент носит теоретический характер, особенно в контексте дифференциальной диагностики и возможного перекреста с воспалительными заболеваниями кишечника.

Выводы

На основании проведенного анализа современной литературы можно сформулировать следующие выводы:

1. Существует проблема поздней диагностики ЭоК. Из-за неспецифичности симптомов диагноз часто устанавливается с большой задержкой, что ведет к тяжелым нутритивным нарушениям и формированию неадаптивных стереотипов пищевого поведения.

2. Эозинофильный колит – иммуноопосредованное заболевание с генетической предрасположенностью и уникальным транскриптомным профилем, а не только следствие классической Th2-аллергии.

3. Лабораторная диагностика (периферическая эозинофилия, IgE) обладает низкой прогностической ценностью. Нормальный анализ крови не исключает диагноз.

4. Приоритетное значение имеет гистологическая верификация: учитывая нормальную визуальную картину слизистой оболочки у подавляющего большинства пациентов, диагноз устанавливается на основании множественной биопсии (минимум 6 фрагментов) с использованием сегментарных пороговых значений.

5. Дифференциальная диагностика с ВЗК сложна (тканевая эозинофилия коррелирует с тяжестью ВЗК). Выявление маркеров ASCA/p-ANCA при ЭоК заставляет рассматривать эту патологию как возможный предвестник ВЗК.

6. При атипичном течении (рецидивирующие лихорадки, лимфаденопатия, низкий IgG) необходимо генетическое консультирование для исключения первичных иммунодефицитов (ОВИН, дефицит XIAP).

7. В лечении утвержден ступенчатый подход (эмпирическая диета, топические и системные стероиды). Критическим пробелом в современной гастроэнтерологии является отсутствие клинических исследований таргетной терапии, посвященных непосредственно педиатрическому эозинофильному колиту. Внедрение биологической терапии, активно изучаемой при эозинофильных гастритах и дуоденитах, открывает новые горизонты, однако прямая экстраполяция этих данных на ЭоК у детей требует проведения специализированных проспективных исследований.