Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Ретинопатия недоношенных (РН) продолжает оставаться одной из наиболее значимых проблем перинатальной офтальмологии [1]. Данное заболевание отличается высокой медико-социальной значимостью, являясь ведущей причиной слепоты и слабовидения в педиатрической популяции стран мира [2; 3], что определяет необходимость непрерывного совершенствования подходов к его диагностике и лечению [4; 5]. Тяжелые инвалидизирующие исходы при прогрессировании РН формируют долгосрочную нагрузку на систему здравоохранения и требуют поиска высокоэффективных и безопасных лечебных стратегий.

На протяжении нескольких десятилетий стандартом лечения активных стадий РН остается лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС) [6; 7]. Данный метод сохраняет свою ведущую позицию как наиболее изученный и прогнозируемый [8]. Фундаментальный механизм ЛКС заключается в селективной деструкции обширных ишемических зон аваскулярной сетчатки, которые служат основным источником патологических вазопролиферативных стимулов, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и других цитокинов, запускающих неоваскуляризацию.

Проведение сеанса лазерного лечения у недоношенного ребенка имеет ряд особенностей, особое место среди которых занимает работа в области демаркационного вала – зоны границы между васкуляризированной и аваскулярной сетчаткой. Она имеет индивидуально неповторимую, зачастую сложную геометрию у каждого пациента, что предъявляет повышенные требования к точности и адаптивности лазерной методики.

В клинической практике доказала свою эффективность и безопасность паттерновая ЛКС. Это автоматизированная методика лазерного воздействия, при котором коагуляты наносятся не по одному, а в соответствии с предустановленным геометрическим шаблоном (паттерном) [9]. Паттерн представляет собой упорядоченную матрицу из нескольких лазерных пятен и может иметь различную форму (квадратную, гексагональную, круговую и др.) и размеры, задаваемые хирургом.

Использование паттерновой ЛКС в активном периоде РН [7; 10; 11] является клинически обоснованным подходом для прецизионного воздействия на обширную аваскулярную область сетчатки. Кроме того, использование лазерных паттернов значительно ускоряет время сеанса лазерного лечения [10; 12], что принципиально важно для соматически тяжелых недоношенных младенцев. Однако при попытке равномерно заполнить коагулятами область вблизи границы васкуляризированной и аваскулярной сетчатки использование паттернов квадратной формы (матричной решетки) сопряжено с существенными ограничениями. Несоответствие между строгой геометрией шаблона и неправильной формой обрабатываемой зоны зачастую приводит к образованию некоагулированных участков или, напротив, к чрезмерно плотному наложению аппликатов с эффектом гиперкоагуляции. Для коррекции этих дефектов хирургу приходится прибегать к нанесению дополнительных одиночных коагулятов, что не только увеличивает продолжительность вмешательства, но и повышает вариабельность конечного результата.

В Калужском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» накоплен значительный клинический опыт применения паттернов гексагональной формы («сот») для проведения паттерновой ЛКС у недоношенных детей с активной РН [13; 14]. В ходе предыдущих исследований, результаты которых опубликованы в 2020 году, было математически доказано ключевое преимущество гексагонального расположения – его идеальная равномерность и равноправие расстояний между соседними аппликатами по сравнению с квадратной матричной решеткой [15]. Тем не менее для полного обоснования клинического превосходства данной методики требуется углубленное изучение специфических параметров, таких как фактическая плотность покрытия коагулятами аваскулярной зоны произвольной формы, а также обоснованный подбор оптимального межспотового расстояния в гексагональном паттерне.

Цель работы – предоставить математическое обоснование тканесберегающего эффекта паттерновой лазеркоагуляции сетчатки при активной ретинопатии недоношенных с применением паттернов гексагональной формы.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в три последовательных этапа.

Первый этап работы включал ретроспективный анализ данных цифровой регистрации глазного дна, выполненной на широкопольной педиатрической системе RetCam-3 (Massie Research Laboratories Inc., Дублин, Ирландия). В исследование вошли 118 недоношенных детей (118 глаз) с активной ретинопатией недоношенных (РН), у которых патологические изменения локализовались во II и III зонах сетчатки. Распределение по стадиям заболевания было следующим: неблагоприятное течение 2-й стадии диагностировано у 57 пациентов, 3-й стадии – у 61 пациента. На момент осмотра хронологический возраст детей составлял 5-7 недель; постконцептуальный возраст варьировал от 34 до 37 недель при 2-й стадии и от 36 до 38 недель – при 3-й стадии РН. Основным объектом анализа служила конфигурация границы васкуляризированной и аваскулярной сетчатки.

На втором этапе, для формализации задачи поиска оптимальной формы паттерна для проведения паттерновой ЛКС аваскулярной сетчатки, была разработана математическая модель границы аваскулярной зоны. На основе анализа клинических данных первого этапа граница была аппроксимирована фрагментарно заданной суммарной функцией y_∑(x), объединяющей наиболее типичные элементы. Путем попарного приравнивания функций были определены точки их пересечения и область суммарной функции. Вычислялась площадь аваскулярной зоны сетчатки.

На третьем этапе, для математического обоснования тканесберегающего эффекта паттерновой ЛКС гексагональными паттернами, проведен сравнительный анализ плотности покрытия аваскулярной зоны сетчатки паттерном квадратной формы и паттерном гексагональной формы («сота», Circle-filled), представленным в паттерновой лазерной системе Integre Pro Scan (Ellex, Австралия) [16]. Анализ выполнялся для двух наиболее часто применяемых в клинической практике межспотовых расстояний: 0.75 и 0.5 диаметра лазерного пятна.

Для сравнения показателей плотности покрытия при использовании квадратных и гексагональных паттернов применялся непараметрический критерий Манна - Уитни. Статистически значимыми считались различия при p<0,05. Обработка полученных данных проводилась с использованием статистического пакета Statistica (версия 13.3, разработчик Tibco Software Inc., США). Математические вычисления выполнены с использованием стандартных математических инструментов.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ конфигурации демаркационной линии/вала между васкуляризированной и аваскулярной зонами сетчатки, проведенный на первом этапе у 118 недоношенных детей (118 глаз) со 2-й и 3-й стадиями активной РН, продемонстрировал ее значительную вариабельность. С целью упорядочивания полученных данных было выделено два основных вида границы между сосудистой и бессосудистой сетчаткой: S-образный и V-образный. Каждый из них, в свою очередь, подразделялся на несколько подвидов (рис. 1).

а

б

в

г

д

е

ж

Рис. 1. Цветные фотографии глазного дна пациентов с активной РН с различными видами и подвидами конфигурации границы васкуляризированной и аваскулярной сетчатки: а – S-образный: б – округлый/овальный, в – волнообразный, г – кратерообразный; д – V-образный: е – зигзагообразный, ж – прямолинейный.

Составлено авторами по результатам данного исследования

В рамках S-образного вида выделены округлый, овальный, волнообразный и кратерообразный подвиды. V-образный вид включал зигзагообразный и прямолинейный варианты. Распределение и частота встречаемости описанных конфигураций границы сосудистой и бессосудистой сетчатки при неблагоприятном течении 2–3 стадий активной РН представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота встречаемости различных видов и подвидов конфигурации границы васкуляризированной и аваскулярной сетчатки у пациентов с неблагоприятным типом течения 2-й и 3-й стадии активной РН

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Как видно из таблицы 1, частота встречаемости S-образной конфигурации и ее подвидов составила 72% случаев (85 глаз), что значительно чаще, чем V-образной – 28% (33 глаза).

Клинический опыт проведения паттерновой ЛКС аваскулярной зоны сетчатки у недоношенных с активной РН [11; 16] свидетельствует о неодинаковой технической сложности процедуры в зависимости от вида границы. При V-образной конфигурации работа хирурга облегчается благодаря прямолинейности сопоставляемых структур, однако точное копирование линии границы остается проблематичным. Напротив, при S-образной конфигурации использование квадратных паттернов существенно затруднено из-за несоответствия форм: прямого паттерна и извитой границы (рис. 2).

 

Рис. 2. Схема выполнения паттерновой ЛКС вблизи границы васкуляризированной и аваскулярной сетчатки V-образной и S-образной конфигурации.

Составлено авторами по результатам данного исследования

На втором этапе исследования, в рамках поиска геометрической альтернативы квадратным паттернам для ЛКС с учетом индивидуально неповторимой конфигурации границы васкуляризированной и аваскулярной сетчатки, был построен график сложной функции, описывающей произвольную границу сосудистой и бессосудистой сетчатки на основе простых функций отдельных её участков с учетом наиболее часто встречающихся в клинической практике, согласно результатам первого этапа исследования.

В роли аппроксимирующих функций выступали следующие:

- на 1-м участке использовалась параболическая функция, ветви которой ориентированы вниз, соответствующее уравнение записывалось как:

у1 = f1(x) = - (x - 2.05)2 + 5 (1);

- на 2-м участке – параболическая функция, ветви которой ориентированы вверх:

у2 = f2(x) = (x-4.5)2 + 2 (2) (2);

- на 3-м участке – линейная функция:

y = kx + b, при k>0, если k> − b/x, у3 = f3(x) = 1x – 2.75 (3);

- на 4-м участке – также линейная функция, но описываемая уравнением (4):

y = kx + b, при k <0, если k <− b/x, у4 = f4(x) = - 0.5x + 8 (4).

Области значений каждой из перечисленных функций определялись посредством их попарного приравнивания.

В качестве функции, лимитирующей аваскулярную область снизу, выступает дуга окружности, заданная уравнением:

yдо=+ y0 (5)

Суммарная функция, аппроксимирующая аваскулярную область сетчатки, была получена после нахождения точек пересечения (по координате х) графиков у1–у4 с графиком функции Удо:

у1 = f1(x) = - (x - 2.05)2 + 5 = - x2 + 4.1x + 0.7975 при 0.40 ≤ х < 3.275

у2 = f2(x) = (x - 4.5)2 + 2 = x2 - 9x + 22.25 при 3.275 ≤ х < 5

y∑ = (6)

у3 = f3(x) = 1x - 2.75 при 5 ≤ х < 7.17

у4 = f4(x) = - 0.5x + 8 при 7.17 ≤ х ≤ 11.54

На рисунке 3 представлен график суммарной функции.

Рис. 3. График суммарной функции, описывающий границу аваскулярной и васкуляризированной зоны сетчатки (площадь аваскулярной сетчатки выделена серым). Составлено авторами по результатам данного исследования

В качестве новой формы паттерна авторами была выбрана гексагональная структура, а именно шаблон Circle-filled («сота»), предусмотренный в системе Integrе Pro Scan (Ellex, Австралия). Данный паттерн включает 7 лазерных аппликатов: шесть из них находятся в вершинах правильного шестиугольника, один - в его геометрическом центре.

Достоверное преимущество гексагонального паттерна перед квадратными матричными решетками, заключающееся в абсолютно равномерном расположении лазерных аппликатов, было обосновано авторами в более ранних работах [15]. Кроме того, ключевое преимущество гексагонального паттерна заключается в возможности равномерной укладки «сот» вблизи границы сетчатки любой формы без необходимости изменения их ориентации.

Третий этап работы заключался в сравнительном математическом анализе плотности коагуляции. Для этого на аваскулярную зону сетчатки (произвольной формы, с границей, заданной суммарной функцией, полученной на втором этапе) осуществляли укладку гексагональных и квадратных паттернов.

Вычисление площади аваскулярной зоны сетчатки производилось на основе суммарной функции, описывающей ее границу:

Sав зон = (7)

Sав зон =

Sав зон = + + + - =

= + + + -

= = 12.265

= = 4.104

= = 7.237

= = 14.519

= = 7.846

Sав зон = 12.265 + 4.104 + 7.237 + 14.519 - 7.846 = 30.279

Затем вычисляли отношение площади аваскулярной зоны сетчатки к площади, занимаемой квадратными паттернами (рис. 4, 6), а также к площади, занимаемой паттернами гексагональной формы (рис. 5, 7). Расчеты выполняли для наиболее часто используемых в клинической практике межспотовых расстояний – 0,75 и 0,5 диаметра пятна (спота) в шаблоне.

Рис. 4. Аваскулярная зона, заполненная паттернами квадратной формы с межспотовым расстоянием в паттерне 0.75. Составлено авторами по результатам данного исследования

Рис. 5. Аваскулярная зона, заполненная паттернами гексагональной формы с межспотовым расстоянием в паттерне 0.75. Составлено авторами по результатам данного исследования

Рис. 6. Аваскулярная зона, заполненная паттернами квадратной формы с межспотовым расстоянием в паттерне 0.5. Составлено авторами по результатам данного исследования

Рис. 7. Аваскулярная зона, заполненная паттернами гексагональной формы с межспотовым расстоянием в паттерне 0.5. Составлено авторами по результатам данного исследования

Результаты расчетов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Расчет отношения площади аваскулярной зоны сетчатки к площади, занимаемой паттернами квадратной и гексагональной формы

Показатель	Паттерны, вписанные в окружность 0.75		Паттерны, вписанные в окружность 0.5
	паттерны квадратной формы	паттерны гексагональной формы	паттерны квадратной формы	паттерны гексагональной формы
Количество паттернов	81	61	201	152
Площадь одного паттерна	0,281	0,365	0,125	0,162
Общая площадь паттернов	22,753	22,29	25,125	24,69
Отношение площади аваскулярной зоны к площади, занимаемой паттернами	1,33	1,36	1,21	1,23

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Результаты анализа продемонстрировали, что при одинаковом количестве элементов покрытие площади гексагональными паттернами (правильные шестиугольники, рис. 5, 7) в среднем в 1,3 раза превышает таковое для квадратных паттернов (рис. 4, 6). Различия статистически значимы (p=0,021572 по критерию Манна - Уитни).

С учетом того, что гексагональные паттерны обеспечивают в 1,3 раза большую плотность коагуляции по сравнению с квадратными, а базовый шаг в системе Integrе Pro Scan равен 0,25 диаметра коагулята, представляется возможным увеличить межспотовое расстояние в гексагональном шаблоне на 0,25 диаметра коагулята. При этом, несмотря на менее плотную упаковку (с шагом, увеличенным на 0,25 диаметра коагулята), гексагональные паттерны обеспечивают ту же площадь покрытия аваскулярной зоны сетчатки, что и квадратные.

Таким образом, вышеописанные расчеты подтверждают возможность проведения паттерновой ЛКС аваскулярной зоны сетчатки при активной РН паттернами гексагональной формы с увеличенным на 0,25 межспотовым расстоянием, то есть с сохранением большей площади интактной сетчатки, что является математическим обоснованием тканесберегающего эффекта паттерновой ЛКС за счет использования паттернов гексагональной формы.

Обсуждение

Паттерновая ЛКС при активной РН представляет собой безопасный и эффективный автоматизированный метод, при котором аппликаты наносятся упорядоченными геометрическими шаблонами, что позволяет сократить время вмешательства и обеспечить дозированное воздействие на аваскулярную зону сетчатки. Однако использование стандартных паттернов квадратной формы сопряжено с техническими сложностями, обусловленными несоответствием их строгой геометрии индивидуальной конфигурации границы между васкуляризированной и аваскулярной сетчаткой. Это делает очевидным необходимость эффективного альтернативного подхода.

Проведенное исследование направлено на оптимизацию методики паттерновой ЛКС при активной РН на основе математического моделирования и сравнительного анализа плотности упаковки паттернов квадратной и гексагональной формы на произвольной площади аваскулярной зоны сетчатки. Исследование включало три последовательных этапа.

Первый этап позволил выявить многообразие конфигурации границы между васкуляризированной и аваскулярной сетчаткой, которое было классифицировано авторами в два основных вида – S-образный и V-образный – с преобладанием сложных S-образных форм (72% случаев). Такое разнообразие создает технические сложности при попытке равномерно и с оптимальной плотностью заполнить приграничную зону стандартными квадратными паттернами, что может приводить либо к участкам без коагуляции, которые необходимо дорабатывать в режиме одиночного импульса, либо к гиперкоагуляции [17]. Важно подчеркнуть, что в некоторых источниках [6] сообщается о необходимости проведения повторных этапов лечения после выполнения ЛКС в режиме одиночного импульса при РН.

Разработанная на втором этапе математическая модель, аппроксимирующая типичную сложную границу аваскулярной зоны фрагментарно заданной функцией, послужила инструментом для объективного сравнения плотности расположения на площади аваскулярной сетчатки рассматриваемых в исследовании паттернов. Вычисленная площадь моделируемой зоны (30,279 усл. ед.) стала площадкой для последующего анализа.

Ключевым результатом третьего этапа настоящего исследования стало доказательство статистически значимого (p=0,021572) превосходства гексагональных паттернов в эффективности заполнения площади аваскулярной зоны сетчатки. При равном количестве шаблонов гексагональная упаковка покрывала площадь в среднем в 1.3 раза большую, чем квадратная. Этот феномен имеет геометрическое обоснование: гексагональная решетка (упаковка кругов) является наиболее плотной на плоскости, минимизирующей незанятое пространство между элементами [18]. Полученные данные подтверждают это теоретически обоснованное положение и конкретизируют его для задачи ЛКС сетчатки. Ранее авторами уже было показано преимущество гексагонального расположения паттернов по критерию равномерности распределения аппликатов [15; 19], а настоящее исследование математически доказало его более высокую эффективность по площади покрытия.

Важную практическую направленность имеет расчет, демонстрирующий возможность увеличения межспотового расстояния в гексагональном паттерне на 0,25 диаметра коагулята (с учетом дискретного шага настройки в системе Integre Pro Scan) без потери площади коагулированной аваскулярной зоны по сравнению с более плотно упакованным квадратным паттерном. Этот факт обосновывает тканесберегающий эффект методики ЛКС паттернами гексагональной формы: для достижения того же лечебного результата можно воздействовать на меньшую общую площадь сетчатки, сохраняя больше интактной ткани. Принцип минимизации лазерного воздействия является крайне важным в лечении РН, так как недозированная коагуляция сопряжена с риском развития осложнений в отдаленном периоде [20].

Проведенный сравнительный математический анализ убедительно демонстрирует, что применение гексагональных паттернов для ЛКС аваскулярной сетчатки при активной РН позволяет за счет более эффективной геометрической упаковки увеличить межспотовое расстояние. Это создает полноценные условия для снижения суммарной энергии лазерного воздействия на сетчатку и сохранения большей площади интактной сетчатки в зоне коагуляции. Это служит математическим и теоретическим подтверждением тканесберегающего эффекта паттерновой лазерной коагуляции сетчатки при использовании гексагональных шаблонов.

Заключение

Таким образом, полученные в ходе проведенного исследования данные математически подтверждают, что переход к использованию гексагональных паттернов («сот») при паттерновой ЛКС позволяет создает реальные предпосылки для снижения суммарной энергетической нагрузки на сетчатку и сохранения интактной ткани сетчатки, что составляет суть тканесберегающего эффекта методики лазерного лечения активной РН.