Введение
Хронический тонзиллит (ХТ) у детей с бронхиальной астмой (БА) является значимой проблемой в практике оториноларингологов и пульмонологов. Несмотря на высокую распространенность этой коморбидной патологии и потенциальное влияние длительной терапии ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) на течение хронических воспалительных заболеваний ротоглотки, данный вопрос недостаточно освещен в современной медицинской литературе.
Миндалины являются важным органом местного иммунитета верхних дыхательных путей, входящим в состав мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT, НALT) [1]. Они служат площадкой для индукции продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA), который является ключевым элементом защиты слизистых оболочек ротоглотки и дыхательных путей за счет нейтрализации патогенов и предотвращения их адгезии к эпителию [2]. Играя основную роль в иммунологическом барьере верхних дыхательных путей, sIgA не только обеспечивает агглютинацию микроорганизмов и нейтрализацию вирусов, но и способствует клиренсу бактерий через слюну, что критично в предотвращении инфекций ротоглотки и снижении частоты обострений хронического тонзиллита [3–5]. При воспалительных заболеваниях ротоглотки наблюдаются многофакторные морфофункциональные изменения, включая снижение продукции sIgA, что приводит к ослаблению местного иммунитета и повышению восприимчивости к рецидивирующим инфекциям верхних дыхательных путей [6]. Согласно современным представлением, хронический тонзиллит является следствием дисбиоза слизистой небных миндалин [7]. Длительная персистенция микроорганизмов в небных миндалинах происходит на фоне общих и локальных нарушений иммунитета [8]. Таким образом, в основе патогенеза заболевания лежит неразрывная связь двух факторов: экзогенного (персистенция патогенной микрофлоры) и эндогенного (снижение иммунологической реактивности организма), которые взаимно отягощают друг друга.
Показано, что у детей, страдающих БА, вероятность развития хронических тонзиллитов значительно выше – по причинам нарушения мукоцилиарного клиренса, частых воспалительных процессов и нарушения местного иммунитета [9]. Длительное использование ИГКС может влиять на показатели местного иммунитета, в первую очередь на снижение продукции секреторного sIgA, тем самым увеличивая восприимчивость к инфекциям ротоглотки и изменяя клинические признаки хронического воспаления [10, 11]. Также выявлена статистически значимая связь между снижением или отсутствием уровня sIgA и наличием респираторных заболеваний, особенно у детей с астмой и хроническими инфекциями верхних дыхательных путей [12]. Более того, длительное применение ингаляционных глюкокортикостероидов дополнительно снижает продукцию sIgA, усиливая локальный иммунодефицит и предрасположенность к хроническому тонзиллиту и другим воспалительным заболеваниям верхних дыхательных путей. Сывороточный IgA, напротив, реже изменяется при длительной терапии ИГКС, однако его снижение позволяет судить о выраженности иммунодефицита и прогнозе осложнений: стойкий дефицит сывороточного IgA ассоциирован с тяжелым течением хронических воспалительных заболеваний ротоглотки [13].
Таким образом, локальный дефицит sIgA на слизистых ротоглотки является существенным патогенетическим фактором развития и хронизации тонзиллита у пациентов с бронхиальной астмой. Контроль и коррекция иммунного статуса, включая методы иммуностимуляции и оптимизацию терапии глюкокортикостероидами, представляют собой важное направление профилактики рецидивирующих воспалений верхних дыхательных путей и улучшения клинических исходов у данной группы пациентов
Цель исследования – оценить особенности иммунитета у детей с хроническим тонзиллитом на фоне бронхиальной астмы при длительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС).
Материал и методы исследования
В исследование на базе Краевой детской клинической больницы г. Ставрополя было включено 138 пациентов в возрасте от 3 до 17 лет с верифицированным диагнозом хронический тонзиллит. Было сформированы три группы: исследуемая (основная) группа – 63 ребенка с хроническим тонзиллитом и бронхиальной астмой, которые получали длительную терапию ИГКС; контрольная группа 1 – 41 ребенок с ХТ и БА без терапии ИГКС; контрольная группа 2 – 33 ребенка с ХТ без БА. Всем участникам определяли уровни IgA в сыворотке крови методом ИФА реактивами ELISA Kit for Immunoglobulin A (IgA) SEA546Hu (производитель КНР), sIgA в слюне и сыворотке крови реактивами ELISA-Kit-for-Secretory-Immunoglobulin-A-(sIgA)-SEA641Hu (производитель КНР). Статистический анализ выполнен в StatTech v.4.9.5 (ООО «Статтех», Россия). Нормальность распределения количественных данных проверяли критерием Шапиро – Уилка (n<50) или Колмогорова – Смирнова (n≥50). При ненормальном распределении данные выражены медианой и квартилями (Me [Q1–Q3]). Категориальные данные представлены абсолютными значениями и процентами с 95% доверительными интервалами по Клопперу – Пирсону. Сравнение трех и более групп с ненормальным распределением проведено критерием Краскела – Уоллиса, апостериорно – критерием Данна с поправкой Холма. Для многопольных таблиц применяли критерий хи-квадрат Пирсона с поправкой Холма. Значимость различий при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ полученных данных выявил ряд особенностей иммунного статуса и клинических проявлений у сравниваемых групп. Средний возраст детей был сопоставим (13,0 лет в группе исследования, 12,0 лет в контроле 1 и 10,0 лет в контроле 2, p=0,246, используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса). В исследуемой группе мальчиков было 65,1% (41), девочек 34,9% (22), в контрольной группе 1 (ХТ+БА) мальчики составили 73,2% (30), а девочки 26,8% (11), в контрольной группе 2 (ХТ без БА) мальчиков было 58,8% (20), девочек – 41,2% (14); при сравнении пола в зависимости от группы выявить статистически значимых различий не удалось (p=0,419, используемый метод Хи-квадрат Пирсона).
Секреторный и сывороточный IgA
Наиболее выраженные различия между группами были получены по уровню секреторного sIgA в слюне. Значение секреторного sIgA в слюне оказалось достоверно ниже у детей с БА и ХТ, получающих ИГКС (23,8 [16,6; 33,3] пг/мл), по сравнению с контрольной группой 1 (46,8 [31,2; 67,6] пг/мл, p=0,007, используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса) и контрольной группой 2 (78,4 [50,3; 104,2] пг/мл, p<0,001, используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса) (рисунок).
Уровни секреторного sIgA в слюне, пг/мл.
Примечание: составлен авторами по результатам данного исследования
Таким образом, уровни sIgA в слюне снижались по мере нарастания «нагрузки» на иммунную систему: от детей с изолированным хроническим тонзиллитом к детям с сочетанием ХТ и бронхиальной астмы, достигая минимальных значений у пациентов, длительно получающих ИГКС (рисунок). Снижение секреторного sIgA подчеркивает влияние ИГКС на местный иммунитет ротоглотки, уменьшение мукозальной защиты и потенциальное усиление колонизации слизистой условно‑патогенными микроорганизмами.
Полученные данные согласуются с результатами современных исследований, демонстрирующих снижение sIgA в слюне у детей с бронхиальной астмой, особенно на фоне ингаляционной стероидной терапии. У детей с бронхиальной астмой уровни sIgA в слюне достоверно ниже по сравнению со здоровыми сверстниками, что трактуется как проявление локальной иммунной дисфункции на слизистой полости рта и верхних дыхательных путей [14].
В проведенном авторами исследовании снижение sIgA в слюне у детей с ХТ и БА, получающих ИГКС, по сравнению не только со здоровой популяцией, но и с «внутренними» контрольными группами (ХТ + БА без ИГКС и ХТ без БА) позволяет предположить, что именно сочетание хронического воспаления миндалин, астмы и стероидной терапии имеет кумулятивный эффект на локальный иммунитет ротоглотки. Полученные различия между контрольными группами 1 и 2 (46,8 против 78,4 пг/мл) также указывают на то, что сама по себе бронхиальная астма, даже без ИГКС, ассоциирована с некоторым снижением sIgA, что согласуется с данными о локальной иммунной дисфункции у детей с астмой.
Уровень сывороточногo IgA у всех обследованных детей был одинаково низким – медиана 0,01 пг/мл [0,01; 0,01] во всех трех группах, существенных межгрупповых различий не выявлено. Это свидетельствует о том, что на фоне выраженных сдвигов в системе мукозального иммунитета ротоглотки системный IgA‑ответ в проведенном авторами исследовании остается относительно сохранным и не отражает имеющиеся локальные нарушения.
При анализе секреторного sIgA в сыворотке крови статистически значимых различий между группами также не получено: медиана составила 14,78 [13,87; 16,2] пг/мл в основной группе, 15,17 [14,40; 15,94] пг/мл – в контрольной группе 1 и 16,14 [14,53; 16,85] пг/мл – в контрольной группе 2 (p=0,355, критерий Краскела – Уоллиса) (таблица).
Анализ секреторного sIgA в сыворотке крови
|
Группа |
|
p, используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса |
|||
|
Me |
Q₁ – Q₃ |
||||
|
Исследования |
14,78 |
13,87–16,2 |
0,355 |
||
|
Контроль 1 |
15,17 |
14,40–15,94 |
|||
|
Контроль 2 |
16,14 |
14,53–16,85 |
|||
Примечание: составлена авторами на основе полученных данных в ходе исследования
Отсутствие заметных межгрупповых различий по секреторному sIgA в сыворотке, аналогичное результатам для общего сывороточногo IgA, подчеркивает преимущественно локальный характер нарушений иммунного ответа у детей с ХТ и БА, особенно на фоне ИГКС‑терапии. Таким образом, системные показатели IgA могут оставаться в пределах нормы, тогда как местный дефицит sIgA в слюне создает условия для хронизации воспаления и рецидивирующих инфекций.
Особого внимания заслуживает сопоставление данных с современными представлениями об иммунологических изменениях при хроническом тонзиллите у детей. В недавних работах показано, что у пациентов с рецидивирующим тонзиллитом могут наблюдаться как повышение, так и относительное снижение уровней IgA в слюне и сыворотке, что отражает сложный баланс между компенсаторной активацией и истощением мукозального иммунитета [15].
Для понимания клинических последствий выявленных изменений sIgA необходимо учитывать, что секреторный sIgA является первой линией защиты слизистых от патогенных антигенов, а снижение его уровня облегчает их адгезию к эпителиальным клеткам и способствует хронизации инфекций.
Заключение
Данные, полученные в исследовании, свидетельствуют о сложном характере иммунных изменений у детей с сочетанием ХТ, БА и длительной терапией ИГКС. Наиболее выраженное влияние ИГКС отмечено на уровень sIgA в слюне, в то время как системные иммунные показатели (сывороточный IgA и sIgA в сыворотке крови) изменяются менее выраженно. Это подтверждает отрицательное воздействие ИГКС на местный иммунитет ротоглотки, что важно учитывать при оценке рисков развития вторичных инфекций и обострений хронического воспаления у данной категории пациентов и позволяет рассматривать sIgA как чувствительный маркер локальной иммунной недостаточности ротоглотки в условиях сочетанной патологии и ингаляционной стероидной терапии.
Полученные данные позволяют рассматривать длительную терапию ИГКС у детей с ХТ и БА как независимый фактор, влияющий на течение хронического тонзиллита через супрессию местного иммунитета (sIgA-дефицит).