Введение
Пузырчатка (pemphigus) – аутоиммунный буллезный дерматоз, зачастую приводящий к смерти пациента [1]. В патогенезе заболевания лежит образование аутоантител к антигенам десмосом, белковым образованиям, создающим связь между клетками эпителия [2]. Нарушение межклеточных связей приводит к резкому снижению устойчивости ткани к физической нагрузке. В случае пузырчатки – к расслоению эпидермиса и образованию пузырей на коже, слизистых, на некоторых внутренних органах, что и отразилось в названии заболевания. Этиологический фактор, как у всех аутоиммунных заболеваниях, точно не известен [3]. Существуют вирусные теории, ряд ученых придерживаются мнения о генетической предрасположенности. Несмотря на значительные подвижки в изучении пузырчатки, определенного ответа на вопрос этиологии нет. Несомненно определено, что в патогенезе играет роль образование антител класса IgG к десмоглеину 1 и 3, содержащихся в десмосомах [3].
Принято выделять несколько видов пузырчатки: вульгарная, листовидная, вегетирующая, эритематозная. Чаще всего встречается пузырчатка вульгарная. При отсутствии адекватного лечения пузырчатка в ближайшем времени приводит к смерти пациента [4, 5]. В связи с этим в мировом медицинском сообществе идет непрерывный поиск новых эффективных препаратов и методов лечения.
Цель исследования – рассмотреть возможности консервативной терапии вульгарной пузырчатки в современной практике.
Материал и методы исследования
Поиск литературных источников проводился в базах данных PubMed и eLibrary, Cyberleninka с 2015 по 2025 г. Проанализировано 117 источников, в список литературы включены 27 статей.
Результаты исследования и их обсуждение
Встречаемость данной патологии в разных странах различная. В Российской Федерации по разным источникам частота встречаемости достигает 1,9 на 100 тыс. населения. Четких гендерных различий большинство исследователей не отмечают. Средний возраст манифестации заболевания 50–60 лет. При отсутствии адекватного лечения пузырчатка в ближайшем времени приводит к смерти пациента [1–3].
Клинически при вульгарной пузырчатке отмечают появление ненапряженных пузырей на коже, слизистых, на красной кайме губ. Пузыри тонкостенные, легко вскрываются, образуя ярко-красную эрозивную поверхность. Образовавшиеся язвы заживают крайне медленно или не заживают вовсе, не образуют грануляционной ткани, отсутствует краевая эпителизация. При бактериальном обсеменении содержимое пузырей и отделяемое эрозий становится гнойным и трудно поддается санации. Классическим симптомом пузырчатки принято считать симптом Никольского – появление эрозии после потирания здоровой кожи и увеличение отслойки эпидермиса при потягивании за покрышку пузыря [3]. Похожий симптом Асбо-Хансена – при надавливании на покрышку пузыря площадь его увеличивается. Из лабораторных методов наиболее доступен тест Цанка для выявления акантолитических клеток. Данный метод обладает низкой чувствительностью. Более информативными считаются реакция иммунофлуоресценции, иммуноферментный анализ и иммуноблоттинг, позволяющие определить иммуноглобулины класса G (IgG). Однако иммуноблоттинг не применяется в клинической практике [6].
С середины ХХ в. и по настоящее время общепризнанным препаратом выбора для терапии пузырчатки считаются глюкокортикостероиды. Гормональная терапия назначается по витальным показаниям как монотерапия, так и в комбинации с другими группами препаратов. Помимо выраженного противовоспалительного действия глюкокортикостероиды (ГКС) повышают количество α2-макроглобулина в сыворотке крови. Это ингибитор протеиназ, вызывающих акантолиз. Как правило применяют преднизолон в дозировании в соответствии с фазой и тяжестью заболевания [7]. За редким исключением необходим пожизненный прием препарата. Наряду с положительным действием существует ряд побочных эффектов. Во-первых, это нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – эзофагит, гастрит, стероидная язва желудка. Со стороны эндокринной системы – синдром Иценко – Кушинга, сахарный диабет. Кроме того, длительный прием ГКС приводит к развитию кандидоза, вплоть до развития грибкового сепсиса [8]. Это вызвало необходимость применения дополнительных препаратов, позволяющих при адекватном терапевтическом эффекте уменьшить дозу глюкокортикоидов.
В качестве адъювантной терапии применяют препараты из группы цитостатиков (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид). Цитостатики позволяют снизить дозу ГКС и назначаются также при резистентном течении к стероидной терапии [9]. Циклофосфамид из-за высокой токсичности применяется исключительно при тяжелом течении заболевания [10]. Стероидосберегающим препаратом, не относящимся к иммуносупрессорам, является препарат дапсон, который весьма эффективен для лечения листовидной и герпетиформной форм пузырчатки [11].
В контексте обзора традиционных методов лечения пузырчатки нельзя не упомянуть об экстракорпоральных методах, в частности о плазмаферезе. Несмотря на более чем тридцатилетний опыт применения плазмафереза, публикаций о его достоверной эффективности нет [12].
Клиническое лечение пузырчатки постепенно переходит от иммуносупрессивной терапии широкого спектра действия к терапии, направленной на В-клетки [13]. В частности, для лечения пузырчатки или в ходе клинических испытаний постепенно внедрялись и использовались таргетные методы лечения, направленные на патогенные иммунные пути, такие как моноклональные антитела к CD20 (кластер дифференцировки 20), ингибитор BAFF (B-cell activating factor – фактор активации B-клеток), ингибитор BTK (Bruton tyrosine kinase – тирозинкиназа Брутона), терапия CAAR-T (Chimeric AutoAntibody Receptor T-cells – Т-клетки с химерным аутоантитело-рецептором), антагонист FcRn (неонатальный Fc-рецептор) и ингибитор TNF-α (tumor necrosis factor alpha – фактор некроза опухоли альфа). Кроме того, теоретически перспективными методами лечения пузырчатки являются антитела к IL-4Rα (interleukin-4 receptor alpha – α-цепь рецептора интерлейкина-4), блокада IL-17 (interleukin-17 – интерлейкин-17), ингибитор пути mTOR (mechanistic target of rapamycin – мишень рапамицина), CTLA-4Ig (cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 immunoglobulin – иммуноглобулиновый белок, связанный с CTLA-4) и ингибиторы p38 MAPK [14].
Современные исследования патогенеза вульгарной пузырчатки неопровержимо доказывают наличие в очагах поражения лимфоцитарного инфильтрата. Кроме того, выявлена клональная экспрессия В-клеток в очагах поражения, которые могут циркулировать между очагами, лимфатическими узлами и периферической кровью. В-лимфоциты содержат трансмембранный антиген CD20, играющий ведущую роль в образовании комплекса антиген – антитело и вызывающий развитие патологического процесса. В очагах пузырчатки присутствовали центробласты, плазмобласты и плазматические клетки, которые воспроизводили различные стадии дифференцировки В-клеток [15]. Следовательно, для прерывания одного из путей патогенетической реакции необходимо блокировать CD20. Имеется целая группа препаратов, ингибирующих CD20 (Ацеллбия, Мабтера, Реддитукс). Действующим веществом во всех является ритуксимаб. Ритуксимаб представляет из себя химерное моноклональное антитело мыши или человека [15]. Он обладает способностью связываться с CD20, вызывая в конечном итоге лизис В-лимфоцитов. Помимо лизиса В-клеток происходит и гибель плазматических клеток, что в конечном итоге приводит к снижению аутоантител анти-Dsg-антител. Применение ритуксимаба возможно в качестве монотерапии при легких формах течения и при возникновении выраженных побочных действий ГКС. В комбинации с терапией ритуксимаб позволяет значительно уменьшить дозу ГКС, быстрее достичь терапевтического эффекта и удлинить период ремиссии заболевания. Несмотря на неоспоримые положительные стороны препарата, необходимо отметить наличие 20% пациентов, резистентных к данному препарату [15]. Это привело к разработке второго поколения блокаторов CD20 – офатумумаб, представляющий собой изотип IgG1, велтузумаб – новое гуманизированное антитело к CD20.
Ингибитор BAFF – B-cell activating factor (B-клеточный активирующий фактор) – применяется в качестве модулятора периода полувыведения аутоантител. BAFF вызывает активность и гиперактивность В-клеток и выработку аутоантител. Уменьшение количества активных В-лимфоцитов приводит к стимуляции BAFF, который, в свою очередь, стимулирует активность В-клеток, что приводит к созданию замкнутого патологического круга [16]. Для нейтрализации этого фактора существуют препараты – ингибиторы BAFF [17, 18]. В Российской Федерации зарегистрирован ланаделумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG, относящийся к группе иммуноглобулинов [19].
Еще одним важным звеном в патогенезе пузырчатки является Брутон-тирозинкиназа (BTK). Этот фермент играет ключевую роль во многих процессах, связанных с воспалением и аутоиммунитетом [20]. Поэтому BTK стала новой терапевтической мишенью для лечения ряда гематологических и аутоиммунных заболеваний. К ингибиторам тирозинкиназы относятся: рилзабрутиниб, ибрутиниб, акалабрутиниб. Рилзабрутиниб (PRN1008) – это новый, высокоэффективный и селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона. Многоцентровое исследование второй фазы недавно продемонстрировало эффективность и безопасность перорального приема рилзабрутиниба при вульгарной пузырчатке [21]. Рилзабрутиниб в монотерапии или в сочетании с гораздо более низкими дозами кортикостероидов, чем обычно, безопасен и быстро проявляет клиническую эффективность при вульгарной пузырчатке [22].
Выраженность клинических симптомов и время достижения ремиссии напрямую зависят от уровня циркулирующих в крови аутоантител. Одно из направлений терапии – ускорение периода полураспада антител. FcRn – неонатальный рецептор Fc-фрагмента IgG, регулирует период полураспада обоих этих белков в сыворотке за счет способности связывать IgG и альбумин [23]. Кроме того, FcRn играет важную роль в иммунитете на уровне слизистых оболочек. Ингибирование FcRn – это многообещающий новый подход к лечению вульгарной пузырчатки. Апробированный препарат эфгартигимод одобрен к применению в ряде стран. Лечение эфгартигимодом пациентов с пузырчаткой улучшило их состояние и оказало иммуномодулирующее действие, выходящее за рамки блокады рециркуляции IgG [24].
В качестве терапии вульгарной пузырчатки также рассматривается ингибитор TNF-α (ингибитор фактора некроза опухоли альфа) инфликсимаб. Однако доказательных публикаций о терапевтическом эффекте при данном заболевании не найдено.
Цитокин интерлейкин-4 доказанно играет важную роль в патогенезе пузырчатки. Одной из функций интерлейкина-4 является активация В-клеток [25]. Для подавления этой функции применяется дупилумаб (Дупиксент) [26].
Протеинкиназа mTOR активирует пролиферацию клеток, в том числе В- и Т-лимфоцитов, подавление активности которых является одной из важнейших задач в современной терапии пузырчатки. Ряд исследований свидетельствуют о тесной связи между активацией сигнального пути mTOR и нарушением баланса Th2/Treg-клеток в периферической крови пациентов с пузырчаткой. Ингибирование mTORC1 может помочь восстановить баланс Th2/Treg. Для блокирования указанного звена патогенеза применяется рапамицин [27]. Исследуется применение абатацепта, микофенолата мофетила и иммуноглобулинового белка, связанного с CTLA-4, в качестве агонистов иммунологических контрольных точек для уменьшения выработки аутоиммунных тел.
Заключение
В последнее десятилетие появились новые данные о патогенезе вульгарной пузырчатки. И, как следствие, большое количество уже применяемых или находящихся на стадии клинической апробации терапевтических препаратов для ее лечения, которые позволяют снизить дозу ГКС, отказаться от иммуносупрессоров, ускорить ремиссию, удлинить безрецидивный период или вообще избежать рецидива. Несмотря на это, не всегда лечение пузырчатки заканчивается успешно, и пузырчатка продолжает оставаться заболеванием с высоким уровнем летальности.