Введение
Статья содержит понятие эмфиземы легких (ЭЛ), последовательное современное изложение причин развития, форм заболевания, дополняет имеющийся взгляд о патофизиологических механизмах формирования, методах диагностики, предикторах развития и степени тяжести патологии, описывает тактику лечения с выбором консервативного, эндоскопического или хирургического способа.
ЭЛ – это необратимое расширение дыхательных путей дистальнее терминальных бронхов (альвеол) вследствие разрушения альвеолярных стенок [1]. Развитие ЭЛ может быть обусловлено как эндогенными, так и экзогенными факторами: наследственными детерминантами, курением, вдыханием загрязняющих веществ, работой на «вредных» производствах, болезнями и состояниями, не связанными с курением, такими как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гиперчувствительный пневмонит, пороки развития легких. Нередко ЭЛ развивается как осложнение основного заболевания. ЭЛ обычно встречается у людей старше 40 лет, чаще всего поражает пожилых мужчин, женщины заболевают в 2 раза реже. ЭЛ может формироваться у некурящих лиц, не как самостоятельная болезнь, а как сопутствующий синдром другой патологии. По данным M. Gjerdevik и соавт. [2] более низкий уровень образования (начальное) пациентов по сравнению со средним и высшим был связан с увеличением ЭЛ у взрослых с ХОБЛ. У небольшого, но значимого процента пожилых людей без респираторных симптомов наблюдалась ЭЛ, этиологическими факторами которой были курение, наследственная предрасположенность к заболеваниям бронхолегочной системы и низкий индекс массы тела [3]. Профессиональное воздействие паров, газов, пыли и гари может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья дыхательной системы и вызвать хронические респираторные заболевания, в том числе ЭЛ [4].
Общеизвестно, при гистологическом исследовании различают несколько форм ЭЛ: центрилобулярную (центриацинарную), панлобулярную (панацинарную), локализованную (парасептальную, дистальную ацинарную, буллезную эмфизему (БЭ)), перифокальную (иррегулярную). В отдельную форму выделяют БЭ, характеризующуюся развитием участков деструкции размером более 1 см, которая может быть исходом любой формы ЭЛ. Вокселы ЭЛ – это элементы объемного изображения, соответствующие БЭ.
Изменения в структуре мелких дыхательных путей с нарушениями периферической вентиляции могут предшествовать образованию ЭЛ, предоставляя уникальную возможность выявить заболевание на ранней стадии [5].
Цель исследования – сбор, анализ, обобщение литературных данных о современных методах диагностики и лечения эмфиземы легких.
Материал и методы исследования
По ключевым словам: «эмфизема легких», «биомаркеры», «диагностика», «лечение», «уменьшение объема легких» – были проведены поиск, сбор, анализ и обобщение зарубежной и отечественной литературы, отвечающей требованиям доказательной медицины. Использованы открытые базы научной литературы (PubMed, ResearchGate, MEDLINE, Cochrane Library, Elibrary, Elsevier) в период с 2015 по 2025 г. Рассмотрены материалы 249 научных трудов, из которых были отобраны 48 источников. Для достижения поставленной цели применен метод систематического обзора литературы с использованием протокола Preferred Reporting Items for Systematic Reviewsand Meta-Analyses (PRISMA) [6].
Результаты исследования и их обсуждение
Согласно клиническим рекомендациям [7] пациентам с ЭЛ целесообразно проводить пульсоксиметрию, определение активности альфа-1-антитрипсина в крови, прицельную рентгенографию органов грудной клетки в прямой проекции, компьютерную томографию (КТ) органов грудной полости, рентгеноденситометрию, исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов, бодиплетизмографию и исследование диффузионной способности, всем лицам с клиническими признаками дефицита альфа-1-антитрипсина – определение фенотипа и генотипа в сыворотке крови.
В соответствии с представленными источниками литературы и исследований ниже описаны современные методы диагностики и лечения ЭЛ.
Для точности диагностики ЭЛ используется радиальная базисная функциональная сеть (тип искусственной нейронной сети) с применением классификации компьютерных томографических изображений легких с высоким разрешением по трем категориям: нормальная эмфизема тканей, парасептальная и центрилобулярная [8]. A.A. Diaz предположил, что недостаточность перфузии легких может привести к воспалительной реакции, вызывающей парасептальную эмфизему [9].
БЭ характеризуется буллами на фоне диффузной эмфиземы. Причинами развития булл служат курение табака, марихуаны, недостаточность альфа-1-антитрипсина, врожденные дефекты соединительной ткани [10]. Также в формировании БЭ важную роль играют перенесенные заболевания легких, например туберкулез. В частности, у 36-летнего некурящего мужчины c прогрессирующей одышкой в течение одного года выявлена трансмогрификация легкого, являющаяся чрезвычайно редкой патологией, связанной с гигантской БЭ, что в дальнейшем потребовало пневмонэктомии [11]. У пациентов с БЭ отмечается достоверно более низкое соотношение коллагена I и III типов в легких. Установление относительного содержания коллагена I и III типов в микропрепаратах легкого посредством применения поляризационной микроскопии имеет значительную информативность в верификации БЭ как одного из проявлений дисплазии соединительной ткани [12]. Развитие БЭ сопровождается цирротическими и инфильтративными изменениями легочной ткани, фиброзом, инфильтрацией, дегенеративными изменениями стенки бронхов и бронхиол, метаплазией эпителия, деструкцией стенок бронхиол и межальвеолярных перегородок [13].
Распространенность, тип и локализация ЭЛ, выявляемой на КТ, не отличается у курильщиков только табака от лиц, курящих табак и каннабис. Однако у курильщиков табака и каннабиса данное заболевание возникает в более молодом возрасте [14].
ВИЧ связан с повышенным риском развития ЭЛ. ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) – это фермент, участвующий в ремоделировании легочной ткани, связанный с ЭЛ. ВИЧ и сигаретный дым вызывают окислительный стресс в альвеолах и, таким образом, повышают активность ММР-9 [15]. Например, у 42-летнего мужчины, в прошлом заядлого курильщика табака, употреблявшего метамфетамин и марихуану, с ранее диагностированным ВИЧ, при визуализации грудной клетки случайно был обнаружен синдром исчезающих легких – редкое заболевание, характеризующееся идиопатической гигантской БЭ, в результате которой при рентгенологическом сканировании легкие кажутся аномально маленькими. Основными инструментами диагностики данного синдрома являлись рентгенография легких и КТ высокого разрешения. Лечение синдрома исчезающих легких зависит от нескольких факторов, включая функциональное состояние пациента, размер и локализацию булл, при этом варианты лечения варьируются от консервативных подходов до хирургических вмешательств [16].
ЭЛ может развиваться у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом независимо от фактора курения и прогрессирует медленнее, чем фиброз [17].
Окислительный стресс вызывает преждевременное старение клеток, что может способствовать развитию ЭЛ. МикроРНК регулируют экспрессию генов, поддерживают гомеостаз клеток альвеолярного типа II, а нарушение их регуляции способствует развитию ЭЛ. Они также служат биомаркерами заболеваний легких и потенциальными терапевтическими средствами [18]. Являющаяся циркулярной РНК circADAMTS6 (circRNA), происходящая от гена ADAMTS6, стабилизируя CAMK2A (ген, кодирующий кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу II альфа (CAMK2A)), расположенный в хромосоме человека 5q32), участвует в развитии ЭЛ, вызванной курением, стимулируя поляризацию макрофагов M2. У курильщиков и лиц, страдающих ХОБЛ, повышение циркадного показателя circADAMTS6 отрицательно коррелирует с функцией легких. Исследование раскрывает новый механизм поляризации макрофагов М2, обусловленной circADAMTS6, при ЭЛ, связанной с курением, и предполагает, что circADAMTS6 может служить диагностическим и терапевтическим маркером ЭЛ, связанной с курением [19].
Полиморфизм rs6726395 в гене NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-Related Factor 2) может способствовать развитию ЭЛ, связанной со старением, у курильщиков. Однонуклеотидный полиморфизм SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) гена NRF2 может быть прогностическим фактором при ЭЛ, вызванной курением, а генотипирование SNP гена NRF2 служить биомаркером профилактики ЭЛ [20]. Чем ниже уровень экспрессии гена NRF2, тем тяжелее проявления ЭЛ. В комплексном исследовании глубокого секвенирования гена SERPINA1 (Serpin family A member 1, ген, отвечающий за синтез фермента альфа-1-антитрипсина) с концентрацией альфа-1-антитрипсина у активных курильщиков и пациентов с ХОБЛ было подтверждено влияние гетерозиготного генотипа PI Z (вариант мутации гена SERPINA1, ответственного за синтез альфа-1-антитрипсина) и сложного гетерозиготного генотипа. Также было продемонстрировано совокупное влияние нескольких вариантов SERPINA1 на дефицит альфа-1-антитрипсина, функцию легких и ЭЛ, что значительно увеличивало частоту вариаций SERPINA1, связанных с респираторными заболеваниями, у курильщиков из группы риска [21]. Мутации в гене SERPINA1 приводят к нарушению структуры и дефициту альфа-1-антитрипсина. Экспрессия CEACAM6 (Carcinoembryonic Antigen Cell Adhesion Molecule, гликопротеин семейства раково-эмбриональных антигенов (CEA), продукт гена человека CEACAM6), определяет чувствительность hAEC2 (human Amnitic Epithelial Cells2, человеческих альвеолярных эпителиальных клеток II типа) к нитрозативному/окислительному стрессу, вызывающему развитие ЭЛ у восприимчивых курильщиков [22]. R. Suryadevara и соавторы с помощью транскриптомных и протеомных анализов крови выявили многочисленные пути воспаления и дифференцировки клеток, связанные с ЭЛ, а также новые потенциальные биомаркеры этого заболевания в крови. Медиаторный анализ показал: 74% дифференциально экспрессируемых генов и 62% ассоциированных белков опосредуются через индекс массы тела, это означает, что связь биомаркеров крови с ЭЛ в значительной степени отражает общие биологические процессы с данным индексом [23]. Дифференциальный анализ экспрессии генов выявил значительно повышенную экспрессию генов сборки транскриптомных сигнатур лимфоидных фолликулов (профилей экспрессии генов, характерных для клеток лимфоидных фолликулов в различных состояниях) и маркеров В-клеток у пациентов с тяжелой формой ЭЛ. Степень центрилобулярной эмфиземы была в значительной степени связана с генами, участвующими в созревании В-клеток и выработке антител. Нецелевая активация В-клеток при транскриптомных сигнатурах лимфоидных фолликулов связана с аутоиммунно-опосредованным патогенезом ЭЛ [24].
N. Bordag и соавт. [25] составили многоуровневую иммуновоспалительную характеристику пациентов с ХОБЛ с использованием проточной цитометрии, профилирования цитокинов, одноклеточной или пространственной транскриптомики в сочетании с алгоритмами машинного обучения. Была выделена подгруппа больных с ХОБЛ с отчетливым иммунным профилем, характеризующимся увеличением количества антигенпрезентирующих клеток, тучных клеток и CD8+-клеток, а также циркулирующих интерлейкина 1 (IL-1), бета (ген IL1B) (IL-1β), интерферона-β (IFN-β) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), что было связано с увеличением тяжести ЭЛ и снижением параметров газообмена. Результаты свидетельствовали о том, что объективное иммунное профилирование может уточнить классификацию заболеваний и выявить подтипы заболеваний, вызванных воспалением, которые могут иметь значение для прогноза и стратегий лечения.
NR3C1+ (Nuclear Receptor subfamily 3, group C, member 1) и CXCR6high (C-X-C Chemokine Receptor type 6high) – это высокоэффективные группы памяти CD4-Т-клеток, определяющие иммунопатофизиологические особенности ЭЛ пациента. Авторы исследования предполагают, что воздействие на соответствующие подгруппы Т-клеток при ЭЛ может открыть новые терапевтические возможности [26]. NR3C1+ является подсекцией CD4 Т-клеток, при ЭЛ наблюдаются взаимодействия между макрофагами и данными клетками через сигнальный механизм CXCL ((C-X-C chemokine ligand) – процесс, при котором хемокин (CXCL) взаимодействует с рецептором CXCR, приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей), чего не происходит при других формах хронических обструктивных заболеваний легких и в норме. CXCR6high – относительное обилие Т-клеток памяти эффекторов CD4, которое положительно коррелирует с сохраненной функцией легких при ЭЛ.
Изменения легочного микроциркуляторного русла вовлечены в патогенез ЭЛ. Более низкий уровень объема крови в легочных микрососудах был связан с более высоким процентом ЭЛ по данным КТ. Связь была более выраженной у курящих больных со стажем курения 10 и более лет, имевших обструкцию воздушного потока, но также присутствовала у никогда не куривших пациентов, не имевших ограничений воздушного потока, и была специфична для подтипа диффузной ЭЛ [27]. По данным B.E. Kaddouri и соавт. [28] характер паренхиматозной эмфиземы при исходной КТ был независимым предиктором последующего прогрессирования ЭЛ у нынешних и бывших курильщиков с ХОБЛ и без нее. Количественная оценка ЭЛ при КТ в основном сосредоточена на расчете процента легочной ткани, которая считается аномальной, на основе стратегии определения пороговой плотности [29].
Индекс ЭЛ – показатель, отражающий степень тяжести поражения легочной ткани при ЭЛ. Индекс ЭЛ дополняет стандартную спирометрию возможностью определить, является ли ЭЛ преобладающим механизмом обструкции дыхательных путей [30]. Чем выше индекс ЭЛ, тем меньше снижение остаточного объема. Использование ингаляционных глюкокортикостероидов, индекс ЭЛ и пол являются клиническими параметрами ухудшения результатов эндоскопического уменьшения объема легких (УОЛ) [31]. Перцентильный показатель является важным денситометрическим показателем для оценки ЭЛ.
Системы автоматического анализа ЭЛ в настоящее время высокоспецифичны (100%) в выявлении патологических газосодержащих изменений легких. Применение стандартизированного порога плотности легочной ткани для оценки ЭЛ – 950HU (рекомендации Fleischner Society) не позволяет достигнуть адекватной сегментации зон ЭЛ при автоматическом анализе. Необходима индивидуальная настройка порога под конкретные параметры сканирования [32].
Рентгенография грудной клетки (РГК) в темном поле позволяет непосредственно визуализировать тяжесть и региональное распределение ЭЛ по сравнению с обычной РГК у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина. Благодаря сверхнизкой дозе облучения по сравнению с КТ, РГК в темном поле может быть важна для длительного наблюдения за этими пациентами [33]. ЭЛ приводит к снижению интенсивности сигнала на РГК в темном поле, что показывает потенциал метода в качестве диагностического инструмента при оценке заболеваний легких [34]. РГК в темных полях являются характеристиками сигналов при вдохе и выдохе у здоровых пациентов и с ЭЛ.
Импульсная осциллометрия используется в качестве надежного метода исключения ЭЛ [35].
Расчет объема перфузируемой крови в легких продемонстрировал умеренную корреляцию с данными сцинтиграфии, но без существенной корреляции со степенью деструкции паренхимы, оцененной с помощью полуавтоматического программного обеспечения, и сцинтиграфии легких у пациентов с ЭЛ средней и тяжелой степени тяжести, которые могут рассчитывать на УОЛ [36]. Пульмоносцинтиграфия применяется при планировании объема хирургических вмешательств у пациентов с гигантскими буллами.
Предоперационная оценка ЭЛ с помощью кластерного анализа может указывать на «уязвимость» оперированного легкого и может быть новым фактором прогнозирования легочных осложнений после торакоскопической лобэктомии [37].
В.В. Бойко и соавт. [38] рекомендуют применять показатель деструктивного индекса как надежный диагностический и прогностический морфологический критерий оценки состояния легочной паренхимы у пациентов с БЭ, позволяющий подобрать наиболее эффективную тактику хирургического лечения, что значительно улучшает качество жизни больных. Впервые термин «индекс легочной деструкции» был введен в 1980 г. W. Thurlbeck для оценки степени тяжести поражения легочной ткани у курильщиков.
Консервативное лечение ЭЛ включает отказ от курения, прием бронхолитиков, глюкокортикостероидов, заместительную терапию альфа1-протеиназы ингибитором (человеческим), кислородотерапию, антибактериальные препараты системного действия; в некоторых случаях, как сказано выше, показано резекционное хирургическое вмешательство.
Российские специалисты в зависимости от форм ЭЛ, тяжести течения заболевания рекомендуют проведение различных хирургических методов лечения: сублобарную атипичную резекцию легких, лобэктомию, хирургическое УОЛ. На сегодняшний день для УОЛ применяют эндоскопическую клапанную бронхоблокацию. При тяжелом течении ЭЛ рассматривают вопрос о трансплантации легких.
Фармакологическая терапия ЭЛ дает хорошие долгосрочные результаты, однако ее возможности небезграничны. Хирургические методы при ЭЛ сопряжены с высоким риском послеоперационных осложнений, а трансплантация легких, помимо противопоказаний к ней, имеет ряд факторов, делающих ее менее доступной. Очень часто новые эндоскопические методы становятся «мостом» к трансплантации легких, давая пациентам время в ожидании донора [39].
Показатель ОФВ1 недостаточно отражает патофизиологию легких, особенно у пациентов с предоперационной ЭЛ и обструкцией дыхательных путей. В настоящее время неизвестна прогностическая способность спирометрических параметров при выборе хирургического подхода с точки зрения продления срока иссечения. Спирометрические данные всегда должны быть связаны с бодиплетизмографией и показателями распределения вентиляции, чтобы улучшить оценку функциональных характеристик у пациентов, перенесших операцию на легких [40].
Бронхоскопическая операция по УОЛ для лечения ЭЛ была первоначально разработана в начале 2000-х гг. как малоинвазивная альтернатива хирургическому вмешательству по УОЛ. Эндобронхиальные клапаны для данной операции являются передовым методом лечения запущенной ЭЛ. Установка небольших односторонних клапанов в сегментарные или субсегментарные дыхательные пути может вызвать долевой ателектаз пораженных участков легкого. Это приводит к уменьшению гиперинфляции, а также к улучшению кривизны и отклонения диафрагмы [41]. Операция по УОЛ может значительно улучшить качество жизни правильно отобранных пациентов, у которых наблюдаются симптомы, несмотря на максимальное медикаментозное лечение ЭЛ. Это требует наличия хорошо сформированной многопрофильной команды (включая специалистов по трансплантации) для обследования и лечения таких больных [42]. Методы УОЛ, включая хирургические и бронхоскопические (эндобронхиальные клапаны и спирали), направлены на уменьшение гиперинфляции и улучшение исходов. Бронхоскопические методы являются более безопасными и эффективными альтернативами, особенно в отношении улучшения симптомов и функционального состояния [43]. S. Li и соавт. [44] в Китае провели исследование REACH для оценки безопасности и эффективности клапанной системы Spiration®, представившее новый подход к лечению тяжелой ЭЛ, с клинически приемлемым соотношением риска и пользы. Спирационный клапан – небольшой односторонний клапан в форме зонтика, помещаемый в дыхательные пути одного легкого, для перенаправления воздуха из менее здоровых частей легких в более здоровые. Это помогает уменьшить чрезмерную инфляцию и может улучшить общую функцию легких и качество жизни людей, живущих с эмфиземой. Бронхоскопическое УОЛ является безопасной методикой, включающей установку односторонних эндобронхиальных клапанов, термическую паровую абляцию и эндобронхиальные спирали. Эта процедура может привести к потенциально опасным для жизни осложнениям. Поэтому адекватное послеоперационное ведение пациента имеет решающее значение [45]. У тщательно подобранных пациентов с ЭЛ хирургическое вмешательство по УОЛ снижает отдаленную смертность и повышает физическую активность по сравнению с максимальной медикаментозной терапией, особенно у больных с ЭЛ верхних долей и низкой физической активностью до лечения [46]. Эндоскопическая клапанная бронхоблокация – высокоэффективный малоинвазивный метод лечения больных сразличной патологией легких. Применение клапанной бронхоблокации для борьбы с утечкой воздуха по дренажам из плевральной полости после торакоскопических вмешательств позволяет избежать повторного оперативного вмешательства и уменьшить сроки госпитализации пациентов [47].
Результаты исследования Е.А. Дробязгина и соавт. [48] показали быструю послеоперационную реабилитацию и лучшее качество жизни пациентов с БЭ, оперированных с применением видеоторакоскопических технологий.
Заключение
ЭЛ остается одной из распространенных патологий респираторной системы. Причины развития болезни могут быть как внешними, так и внутренними.CircADAMTS6 и однонуклеотидный полиморфизм SNP гена NRF2 могут служить диагностическими и прогностическими маркерами ЭЛ, связанной с курением. Экспрессия CEACAM6 определяет чувствительность hAEC2 к нитрозативному/окислительному стрессу, приводящему к развитию ЭЛ у восприимчивых курильщиков. Мутации в гене SERPINA1 вызывают нарушения структуры и дефицит альфа-1-антитрипсина. Иммунное профилирование позволяет оценить тяжесть ЭЛ. NR3C1+ и CXCR6high являются высокоэффективными группами памяти CD4-Т-клеток, определяющими иммунопатофизиологические особенности ЭЛ. Связь биомаркеров крови с ЭЛ в значительной степени отражает общие биологические процессы с индексом массы тела. Лабораторные, функциональные, инструментальные методы диагностики позволяют выявлять ЭЛ, мониторировать динамику заболевания, определять стратегию и тактику лечения, подбирать пациентов и метод хирургического вмешательства. Лечебные мероприятия больных с ЭЛ могут быть медикаментозными и хирургическими. Бронхоскопическое УОЛ с помощью эндоскопической клапанной бронхоблокации является эффективным и безопасным методом терапии пациентов с запущенной формой ЭЛ. Данный метод лечения приводит к улучшению функцию легких и повышению качества жизни.