Введение
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) – пятое по распространенности злокачественное новообразование в мире, ежегодно выявляется у 500 тыс. – 1 млн чел., преимущественно в регионах с высокой распространенностью хронических вирусных гепатитов и афлатоксиновой нагрузки [1]. Смертность от ГЦК достигает 500 тыс. – 600 тыс. случаев в год, что делает ее второй по частоте причиной онкологической смертности [2]. Печень является основной мишенью для метастазов колоректального рака (мКРР): у 20–25% пациентов метастазы в печени выявляются при постановке диагноза, а у 30–50% – развиваются в течение болезни. Таким образом, как первичные, так и вторичные опухоли печени представляют серьезную проблему онкологии [3, 4].
Транскатетерная артериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) является стандартом локально-регионарной терапии нерезектабельных опухолей печени. Методика основана на селективной доставке химиотерапевтических агентов (доксорубицин, цисплатин, иринотекан и др.) с последующей эмболизацией артерий, кровоснабжающих опухоль, что потенцирует ишемическое и цитотоксическое воздействие [5]. Эффективность ТАХЭ подтверждена при лечении как ГЦК, так и мКРР, однако ее роль в неоадъювантном режиме при резектабельной ГЦК остается предметом дискуссий [6–8].
Наиболее частым осложнением ТАХЭ является постэмболизационный синдром (ПЭС), регистрируемый у 80–90% пациентов. Клиническая манифестация ПЭС наблюдается в течение 1–3 суток и включает лихорадку [9, 10], абдоминальный болевой синдром, тошноту и повышение активности печеночных ферментов. Несмотря на тенденцию к спонтанному разрешению, ПЭС пролонгирует сроки госпитализации и может нарушать планируемый лечебный алгоритм [11]. Патогенез ПЭС связывают с развитием системного воспалительного ответа на опухолевый некроз, однако предикторы его развития и особенности течения при различных нозологиях изучены недостаточно [12].
Цель исследования – выявить факторы, влияющие на развитие ПЭС после ТАХЭ, установить причинно-следственные связи между ними и определить возможные факторы риска или профилактики этого осложнения у пациентов, проходящих лечение методом ТАХЭ.
Материал и методы исследования
Проведен ретроспективный анализ 333 пациентов (181 мужчина и 152 женщины), проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава РФ (г. Ростов-на-Дону) в течение двух лет – с 2023 по 2024 г. В исследование вошли 93 случая гепатоцеллюлярной карциномы (C22.0 по МКБ-10) и 240 случаев метастатического поражения печени при колоректальном раке (C78.7 по МКБ-10). Возрастной диапазон пациентов – от 19 до 83 лет, со средним возрастом 60,1±0,55 года. Всем участникам исследования была выполнена ТАХЭ. Более подробная клиническая характеристика пациентов представлена в таблице.
Распределение пациентов по клиническим параметрам
|
Стадии заболевания |
Общее число пациентов (n=333) |
|
|
Гепатоцеллюлярная карцинома (n=93) |
Метастатический очаг КРР в печени (n=240) |
|
|
II стадия |
n=8 (8,6%) |
n=37 (15,4%) |
|
III стадия |
n=64 (68,8%) |
n=61 (25,4%) |
|
IV стадия |
n=21 (22,6%) |
n=142 (59,2%) |
|
Число пациентов в зависимости от размера опухоли |
||
|
Т2 |
n=13 (14%) |
n=9 (3,8%) |
|
Т3 |
n=80 (86%) |
n=152 (63,3%) |
|
Т4 |
– |
n=79 (32,9%) |
|
Число пациентов с поражением в региональных лимфатических узлах |
||
|
Не выявлены |
n=64 (68,8%) |
n=183 (76,2%) |
|
Выявлены |
n=29 (31,2%) |
n=57 (23,8%) |
|
Число пациентов с обнаруженными метастазами в отдаленные органы |
||
|
Не выявлены |
n=72 (77,4%) |
n=0 (0%) |
|
Выявлены |
n=21 (22,6%) |
n=240 (100%) |
|
Число пациентов с проведенной таргетной терапией |
||
|
n=81 (87,1%) |
n=82 (34,2%) |
|
Примечание: составлена авторами на основе полученных данных в ходе исследования
Критерии включения пациентов в исследование следующие:
- гистологически верифицированные опухоли;
- невозможность выполнения радикальных оперативных вмешательств;
- пациенты с прогрессированием процесса (ГЦК и КРР с метастазами в печень) на фоне проведенных курсов системной ПХТ;
- подписанное информированное согласие.
Критерии исключения пациентов из исследования следующие:
- неотложные состояния (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии);
- острая печеночная недостаточность;
- наличие декомпенсированного цирроза печени;
- тромбоз воротной вены;
- нарушение свертывающей функции крови;
- экстрапеченочное метастазирование;
- желтуха любого генеза;
- напряженный асцит;
- гиповаскулярность опухоли по данным инструментальных методов исследования;
- возраст младше 18 лет;
- отказ от участия в исследовании.
Лабораторные исследования выполнены на автоматизированных анализаторах. Концентрация воспалительных маркеров, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и прокальцитонин, определялась на иммунохимическом анализаторе Cobas Е411 (Япония). Биохимические показатели, а именно: уровень альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), измерялись на анализаторе Vitros 5600 (США).
Для статистического анализа результатов исследования использовалась программа STATISTICA 10 (StatSoft Inc., США), данные представлены в виде среднего ± ошибка среднего.
Проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации, одобрено независимым этическим комитетом Национального медицинского исследовательского центра онкологии (Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63), протокол № 32 от 14 сентября 2023 г.
Все пациенты подписали письменное информированное согласие на публикацию данных в медицинском журнале, включая его электронную версию.
Результаты исследования и их обсуждение
На предоперационном этапе оценивалась прогностическая значимость биохимических параметров. У всех пациентов регистрировались признаки хронической печеночной недостаточности I–II степени (класс A–B по Чайлд-Пью). Помимо абсолютных значений АЛТ и АСТ, анализировалось их соотношение (АСТ/АЛТ), как более точный индикатор повреждения гепатоцитов.
Ретроспективный сравнительный анализ пациентов с развившимся ПЭС и без него выявил, что до проведения ТАХЭ в группе с последующим ПЭС исходный уровень альбумина был достоверно ниже (p=0,046), а соотношение АСТ/АЛТ – достоверно выше (p=0,048). Регрессионный анализ Кокса подтвердил ассоциацию низкого исходного уровня альбумина (p=0,049) и высокого соотношения АСТ/АЛТ (p=0,051) с повышенным риском развития ПЭС.
Однако ROC-анализ показал ограниченную прогностическую ценность этих исходных параметров. Для соотношения АСТ/АЛТ пороговое значение составило 2,53. Его превышение до ТАХЭ позволяло предсказать высокий риск ПЭС с чувствительностью 57,3% и специфичностью 82,4%. Площадь под ROC-кривой составила AUC = 0,702 ± 0,132 (p = 0,003) (рис. 1).
Рис. 1. ROC-кривая прогноза развития ПЭС после ТАХЭ у пациентов по соотношению АСТ/АЛТ
Примечание: составлен авторами по результатам данного исследования
Для альбумина критическое значение составило 34 г/л. Снижение концентрации ниже этого уровня предсказывало риск ПЭС с чувствительностью 81%, но специфичностью всего 44,8%. Площадь под ROC-кривой была AUC = 0,626 ± 0,092 (p = 0,034) (рис. 2). Таким образом, несмотря на статистическую значимость, исходные значения обладают недостаточной диагностической точностью для надежного прогнозирования.
Рис. 2. ROC-кривая прогноза развития постэмболизационного синдрома после трансартериальной химиоэмболизации у пациентов по концентрации альбумина в сыворотке крови
Примечание: составлен авторами по результатам данного исследования
На следующем этапе анализировалась динамика показателей после ТАХЭ. На 1-е и особенно 3-и сутки отмечался резкий рост активности АЛТ, АСТ, ЩФ и соотношения АСТ/АЛТ, а уровень альбумина достоверно снижался (p < 0,001). При сравнении пациентов с ПЭС и без него на 3-и сутки выявлены значимые различия: у пациентов с ПЭС активность всех ферментов была значительно выше (p < 0,001), а альбумин – ниже (p = 0,008).
ROC-анализ на 3-и сутки выявил следующие пороговые значения: АЛТ ≥ 109,2 Е/л (чувствительность 77,4%, специфичность 72,8%), АСТ ≥ 374,4 Е/л (84,5% и 82,1%), АСТ/АЛТ ≥ 2,96 (87,5% и 88,3%), ЩФ ≥ 156,6 Е/л (70,3% и 71,4%), альбумин ≤ 28 г/л (90,5% и 89,4%). Наибольшую прогностическую информативность продемонстрировали альбумин, АСТ/АЛТ и АСТ.
Параллельно оценивалась роль системного воспаления. Исходные уровни ИЛ-6 и прокальцитонина не различались между группами (p > 0,9). Однако уже на 1-е сутки после ТАХЭ наблюдался резкий рост обоих маркеров: ИЛ-6 увеличивался с 7,2 до 9,6 нг/мл, прокальцитонин – с 0,021 до 0,14 нг/мл. К 3-м суткам ИЛ-6 достигал 16,7 нг/мл, а прокальцитонин – 0,30 нг/мл (p < 0,001). Это свидетельствует о выраженной системной воспалительной реакции.
ROC-анализ на 3-и сутки установил пороговые значения: ИЛ-6 ≥ 12,7 нг/л (чувствительность 74,8%, специфичность 79,1%) и прокальцитонин ≥ 0,30 нг/л (71,7% и 74,5%) как предикторы высокого риска ПЭС.
Таким образом, исходные биохимические параметры имеют статистически значимую, но клинически ограниченную прогностическую ценность. В то же время их динамика на 3-и сутки после ТАХЭ – особенно снижение альбумина, рост АСТ/АЛТ и воспалительных маркеров – является высокоинформативной. Упомянутые ROC-кривые (рис. 1 и 2) наглядно подтверждают умеренную прогностическую силу исходных показателей. Мониторинг предложенного комплекса биохимических и воспалительных маркеров в раннем послеоперационном периоде позволяет своевременно идентифицировать пациентов высокого риска и назначать превентивную или симптоматическую терапию.
В ходе исследования получены данные, уточняющие патогенетические механизмы и улучшающие прогнозирование постэмболизационного синдрома – наиболее распространенного осложнения транскатетерной артериальной химиоэмболизации, возникающего у 80–90% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой или метастатическим колоректальным раком [13]. Показано, что исходные значения сывороточного альбумина (<34г/л) и соотношения АСТ/АЛТ (> 2,53) обладают статистически значимой, но клинически ограниченной прогностической способностью вследствие низких чувствительности и специфичности. Наибольшую диагностическую значимость продемонстрировали динамические изменения лабораторных параметров на 3-и сутки после ТАХЭ: снижение альбумина до ≤ 28 г/л (чувствительность 90,5%, специфичность 89,4%), повышение АСТ≥374,4 Е/л и соотношения АСТ/АЛТ ≥ 2,96, что отражает выраженность острого повреждения гепатоцитов и угнетения синтетической функции печени [14]. Кроме того, установлено, что развитие ПЭС сопряжено со значительной активацией системного воспалительного ответа: к 3-м суткам наблюдается достоверный рост уровней интерлейкина-6 (≥ 12,7 нг/л) и прокальцитонина (≥ 0,30 нг/л), подтверждающий асептическую, опухолево-некроз-индуцированную природу воспаления [15]. Отмечена сопоставимость частоты и патофизиологических механизмов ПЭС у пациентов с ГЦК и мКРР, что свидетельствует о доминирующей роли реакции печеночной паренхимы на ишемию и цитотоксическое воздействие, независимо от гистогенеза опухоли [16, 17]. Таким образом, комбинированный мониторинг указанных биохимических и воспалительных маркеров в раннем послеэмболизационном периоде позволяет надежно стратифицировать риск тяжелого ПЭС и своевременно инициировать превентивные меры. Ограничениями работы являются ретроспективный характер исследования и относительно небольшой размер подгруппы пациентов с ГЦК (n=93), что обуславливает необходимость проведения проспективных многоцентровых исследований для валидации предложенных пороговых значений.
Заключение
Проведенное исследование установило, что ключевое значение для прогнозирования постэмболизационного синдрома после ТАХЭ имеет не исходный уровень, а динамика лабораторных маркеров в раннем послеоперационном периоде. Наиболее информативными являются показатели на 3-е сутки: снижение альбумина ≤ 28 г/л, повышение АСТ ≥ 374,4 Е/л и соотношения АСТ/АЛТ≥2,96, обладающие высокой диагностической точностью (чувствительность и специфичность ~85–90%). Значительный прирост воспалительных маркеров (ИЛ-6, прокальцитонин) подтверждает ведущую роль системного воспалительного ответа в патогенезе ПЭС. Частота и характер ПЭС сопоставимы при гепатоцеллюлярной карциноме и метастатическом колоректальном раке, что указывает на общность патогенетических механизмов, связанных с реакцией печеночной паренхимы.
Практической имплементацией результатов работы является обоснование алгоритма раннего послеоперационного мониторинга, основанного на оценке комплекса биохимических и воспалительных маркеров на 3-и сутки после ТАХЭ. Данный подход позволяет осуществлять стратификацию пациентов по риску развития тяжелого ПЭС и своевременно инициировать превентивные или симптоматические лечебные мероприятия, минимизируя негативное влияние синдрома на общие результаты лечения.