Введение
Одним из наиболее тяжелых заболеваний дыхательной системы является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). За последние 2 года в России количество заболевших ХОБЛ увеличилось до 10 млн чел. [1, 2]. Бронхиальная астма (БА) также является тяжелой патологией, имеющей высокую степень распространенности и приводящей к потере трудоспособности и инвалидности среди молодого населения. Показатели варьируются в зависимости от региона. ХОБЛ и БА отличаются высокой распространенностью, значительным влиянием на качество жизни пациентов и дорогостоящим длительным лечением, что представляет значительные проблемы для системы здравоохранения и ведет за собой финансовые потери.
Эти заболевания имеют хронический характер и вызывают морфологические изменения легочной ткани, ухудшение функции дыхания. Данные процессы вызывают активацию различных типов иммунных клеток и выделение медиаторов альтерации, экссудации.
Основной проблемой являются сочетанные формы хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. В настоящее время нет общеустановленного понятия синдрома перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. В отечественной терминологии отсутствует единый термин для обозначения данного понятия (ACOS – синдром, Астма – ХОБЛ, ХОБЛ – БА, overlap-синдром). Основная сложность заключается в дифференциальной диагностике данной патологии, а основные подходы лечения основываются на методах лечения каждого заболевания в отдельности [2].
Цель исследования – изучение и анализ литературных источников по вопросам морфологических и патофизиологических изменений при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких и их сочетанной формы, а также механизмам их взаимодействия и особенностям клинических проявлений.
Материал и методы исследования
В данной статье проводится многоаспектный анализ литературных источников таких заболеваний, как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, а также синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Поиск данных проводился по ключевым словам «хроническая обструктивная болезнь легких», «бронхиальная астма», «синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких», «ремоделирование ткани» за период с 2013 по 2025 г. по базам PubMed, MEDLINE, eLibrary, MedВaseGeotar, РИНЦ, Scopus. Ключевым аспектом для изучения является взаимосвязь между воспалительными процессами и ремоделированием легочной ткани. В ходе исследования анализируются процессы, вызывающие морфологические изменения в легочной ткани. Для изучения вопросов морфологических и патофизиологических изменений легочной ткани при ХОБЛ и БА используется метод сравнительного анализа данных 105 литературных источников за последние 12 лет, из которых 25 включены в список литературы. Исследование проводится на основе анализа работ как российских, так и зарубежных авторов.
Результаты исследования и их обсуждение
При заболеваниях ХОБЛ и БА возникают воспалительные процессы и ремоделирование легочной ткани. П.Г. Свист, Н.В. Торчинский, С.Н. Авдеев, Н.И. Брико в своем исследовании наиболее подробно описывают данный воспалительный процесс, который начинается активацией эпителиальных клеток и альвеолярных макрофагов. Эти клетки выступают первыми индикаторами повреждения или активизации инфекционных агентов, они продуцируют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Эти медиаторы привлекают к месту воспаления иммунные клетки – нейтрофилы и эозинофилы, которые, в свою очередь, усиливают воспаление и способствуют повреждению тканей, выделяя активные молекулы, такие как протеазы и реактивные формы кислорода. Авторы обращают внимание на активацию системы комплемента при усилении иммунного ответа, что способствует привлечению дополнительных клеток к очагу воспаления и увеличивает его интенсивность. При этом в случаях хронического или волнообразного течения может формироваться антипод активного иммунитета – иммунологическая толерантность [1]. Сложность природы воспалительного процесса заключается во включении как активных, так и пассивных механизмов.
Более подробно особенности иммунного ответа рассматривает в своей работе В.А. Козлов. Клеточный и молекулярный состав воспалительного ответа в легочной ткани включает разнообразные элементы врожденного и приобретенного иммунитета. Клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, макрофаги, естественные киллеры) распознают патогены через Toll-подобные рецепторы, что инициирует воспалительный процесс и способствует выделению медиаторов воспаления. Например, при бронхиальной астме наиболее активными являются цитокины и хемокины. Данные молекулы способствуют привлечению эозинофилов, однако они могут приводить к гиперреактивности дыхательных путей. Кроме того, значительное влияние оказывают такие воспалительные медиаторы, как лейкотриены и простагландины. Они воздействуют на центры терморегуляции, ускоряют миграцию клеток воспаления в легочную ткань, увеличивают проницаемость капилляров, обостряя воспалительный процесс [3].
Несмотря на сходство механизмов воспалительного процесса в патогенезе БА и ХОБЛ ключевую роль играют эозинофилы. Эти клетки выделяют ряд цитокинов, таких как IL-5, IL-4, IL-9 и IL-13, способствующих выделению эозинофилов в бронхиальном эпителии, и провоцируют бронхиальную гиперреактивность [4, 5]. Однако в 2019–2020 гг. проводился ряд исследований, в которых рассматривалась роль нейтрофилов при заболевании БА. А.Г. Приходько, А.Б. Пирогов, Ю.М. Перельман в своем исследовании выявили у большинства пациентов с аллергическими заболеваниями повышение содержания IL-8 в периферической крови. Учеными отмечено, что содержание IL-8 непосредственно связано с тяжестью заболевания [6].
Из проведенных в 2023 г. исследований стало известно об участии нейтрофилов, В-лимфоцитов, Т-хелперов в формировании фиброза при ХОБЛ. Л.А. Акулкина, А.А. Щепалина, И.С. Зубарев выявили, что повышенное содержание нейтрофилов способствует интенсификации деструкции бронхиального эпителия и как результат – ремоделированию бронхов. С другой стороны, результаты исследования показывают, что увеличение содержания оксида азота и α-дефензинов в периферической крови больных бронхиальной астмой также способствует прогрессированию воспалительного процесса [7]. Исходя из этого, можно сделать вывод, что нейтрофилы и эозинофилы являются основными клетками, участвующими в патогенезе ХОБЛ и БА соответственно, что подчеркивает различия в механизмах воспаления при этих заболеваниях [8].
Ф.Т. Малыхин и И.В. Косторная очень подробно описывают характер морфологических изменений легочной ткани при ХОБЛ, в основе которого лежит хроническое преимущественно нейтрофильное воспаление. Характерными морфологическими нарушениями являются деструктивные изменения паренхимы, чаще всего приводящие к эмфиземе и фиброзу мелких бронхов. Существует также и сосудистая теория возникновения эмфиземы при ХОБЛ, в соответствии с которой причиной возникновения морфологических изменений в легких могут быть микротромбозы мелких ветвей легочной артерии и капилляров межальвеолярных перегородок [9]. За последние 5 лет большинство исследований были посвящены частоте обострений и тяжести заболевания пациентов с ХОБЛ, причиной которых являются сложности профилактики, ранней диагностики и лечения данной патологии [10, 11].
Морфологические изменения при БА рассматривал выдающийся ученый ГУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН академик РАН М.Т. Луценко. Во время заболевания БА у больных также наблюдаются структурные изменения легочной ткани, такие как деструктивные изменения эпителиальных клеток, гиперплазия бокаловидных клеток, утолщение базальной мембраны, увеличение количества тучных клеток, объема лимфоцитов и т.д. Данные изменения в последующем приводят к гипоксии ткани слизистой оболочки бронхов, включая эпителиальную, соединительную ткани и гладкомышечные элементы, и дальнейшему усилению обструкции дыхательных путей [12].
В настоящее время количество пациентов с тяжелой БА заметно выросло, особенно у пациентов с сопутствующими патологиями: артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, хроническая сердечная недостаточность и др. Согласно исследованиям 2024 г. Л.Б. Постниковой, М.А. Симулина, Н.И. Кубышевой, Н.Ю. Григорьевой, В.А. Погребецкой около 30% пациентов старше 40 лет с клиническими проявлениями респираторных заболеваний, а именно удушьем, кашлем, свистящими хрипами, и коморбидностью могут иметь вероятную позднюю БА [13]. З.Р. Айсанов, О.М. Курбачева, А.В. Емельянов, Г.Л. Игнатова и др. в своем исследовании обозначают другие сопутствующие заболевания, такие как аллергический ринит, желудочно-кишечные заболевания, болезни почек, ревматологические заболевания и др. [14].
При оценке малых дыхательных путей у больных с ХОБЛ и БА наблюдается гипертрофия слизистой эпителиальной ткани, гиперплазия гладкомышечных клеток, утолщение базальной мембраны и увеличение межклеточного матрикса. Также наблюдаются увеличение числа бокаловидных клеток в бронхиальном дереве, особенно в бронхиолах, увеличение индекса Квела до 0,6, в то время как в норме он составляет 0,25 [15].
Исходя из вышесказанного можно сделать вывод, что при ХОБЛ и при БА у больных наблюдаются структурные изменения легочной ткани: фиброз и утолщение стенок дыхательных путей, что значительно ухудшает дыхательную функцию, затрудняет вентиляцию легких и способствует нарушению газообмена. Это является основной причиной снижения объема форсированного выхода воздуха за первую секунду (ОФВ1).
В основе терапии ХОБЛ и БА лежит расслабление гладких мышц дыхательных путей, однако имеющиеся на сегодняшний день схемы воздействия на морфологические изменения ремоделированных тканей не имеют стойкого положительного ответа [16–18].
Сочетание ХОБЛ и БА привело к возникновению нового синдрома перекреста БА и ХОБЛ (СПБАХ), что значительно усложняет терапевтическое воздействие. При ХОБЛ у больных наблюдается нарушение целостности стенок альвеол, ухудшение вентиляционно-перфузионного соотношения, нарушение газообмена, морфологическая перестройка бронхолегочных структур, фиброзные изменения, возникновение эмфизематозных булл. Нередко на 3 и 4 стадиях заболевания возникает бронхоэктазия [19, 20].
Несмотря на четкие диагностические различия иногда в ряде случаев бывает довольно сложно разграничивать данные заболевания. Известно, что оба заболевания характеризуются активацией иммунных клеток, однако при ХОБЛ речь идет преимущественно о нейтрофилах с активацией макрофагов и Т-лимфоцитов, в то время как при БА характерно эозинофильное воспаление с активацией CD4+, CD8+ лимфоцитов [21, 22]. Эти различия обусловливают базовую стратегию терапии: при ХОБЛ основой лечения являются бронходилататоры и ингибиторы воспаления, однако при астме базовым средством являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Тем не менее в ряде случаев при тяжелой форме БА может наблюдаться обструкция легочной ткани и низкая эффективность стероидных препаратов при атопическом фенотипе у пациента, что может быть ошибочно расценено как ХОБЛ. В то же время у больных с ХОБЛ можно наблюдать положительный ответ на терапию глюкокортикостероидами. В подобных случаях возможен диагноз сочетания БА и ХОБЛ [23].
В настоящее время нет точного определения данного синдрома. В научной литературе нет единого термина для обозначения этой патологии, встречаются такие понятия, как ACOS – синдром, Астма – ХОБЛ, ХОБЛ – БА, overlap-синдром и др. Не существует точных признаков, характеризующих данный синдром, отсутствуют специфические биомаркеры для проведения дифференциальной диагностики. Можно выделить ряд факторов риска, способствующих появлению сочетанной формы ХОБЛ и БА, такие как возраст, наследственность, длительное активное курение, сезонность, производственная пыль, аллергии, употребление сахаросодержащих и сахарозаменительных напитков. Согласно экспериментальному исследованию корейских ученых Li Sicheng, Xiang Yi, Yang Xue и др. была зафиксирована связь синдрома перекреста ХОБЛ и БА с употреблением сахаросодержащих, сахарозаменительных напитков и натуральных соков [24]. Они связывают высокое потребление фруктозы с повреждением легких через механизмы увеличения выработки мочевой кислоты, индукции активности альдозредуктазы и производства конечных продуктов гликации. Употребление сахарозаменителей показало наиболее негативный эффект, в то время как употребление натуральных соков не связано с увеличением риска заболеваний ХОБЛ и БА и перекрестного синдрома, а наоборот, способствует уменьшению воспаления и окислительного повреждения. Использование сахарозаменителей может вызвать ожирение, снижает чувство сытости, увеличивая потребление энергии и повышая гликемическую нагрузку. Ожирение и связанные с ним метаболические изменения, такие как инсулинорезистентность и гипергликемия, могут быть связаны с нарушением функции легких [24].
Схожесть симптомов значительно затрудняет дифференциальную диагностику. Клинические проявления отличаются у пациентов молодого и пожилого возраста. У молодых пациентов в большей степени преобладают симптомы БА, тогда как у пациентов пожилого возраста – симптомы ХОБЛ. В среднем у 10–20% пациентов выявляются признаки обоих заболеваний, что характеризуется более яркой выраженностью симптомов заболеваний: высокой тяжестью обострений, прогрессирующим снижением ОФВ1 и эффективности глюкокортикостероидов. Неадекватная терапия в начале заболеваний, часто рецидивирующие острые респираторные заболевания стирают клиническую картину данного синдрома. У пациентов с перекрестным синдромом ХОБЛ и БА наблюдается смешанная эозинофильно-нейтрофильная картина, а также повышение уровня антител к бактериальным антигенам. При наличии двух заболеваний вероятна генерализация патогенетических механизмов, сопровождающаяся взаимным усилением проявлений.
Согласно рекомендациям ВОЗ «Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease» (GOLD) и «Global Initiative for Asthma» (GINA) ключевым этапом диагностики является тщательное обследование. При схожих клинических проявлениях включают рентгенографию грудной клетки и микробиологические анализы, необходимо проводить спирометрическое подтверждение хронического ограничения воздушного потока, а также учитывать возраст больного и воздействие экзогенных факторов риска [25]. Фиброзные изменения в легочной ткани, ремоделирование и хроническое воспаление требуют регулярного мониторинга состояния дыхательной системы. Для больных с персистирующей БА и для базовой терапии ХОБЛ предусмотрен прием препаратов ИКГС.
Заключение
В ходе проведенного анализа было выявлено, что воспалительные процессы и морфологические изменения легочной ткани имеют основное значение в патогенезе ХОБЛ и БА. Необходимость точной дифференциальной диагностики хронических и острых состояний легочной системы диктует важность комплексного подхода к исследованию и лечению данных заболеваний. Сравнительный анализ патогенеза показал различия в типах воспалительных реакций при ХОБЛ и БА. Выявление сочетанных форм ХОБЛ и БА требует дифференцированных подходов к терапии, а также разработки новых целевых методов лечения с учетом сопутствующих коморбидных состояний и факторов риска, как экзогенных, так и эндогенных. У пациентов с перекрестным синдромом ХОБЛ и БА чаще развиваются обострения, они чаще нуждаются в стационарном лечении, ухудшается качество их жизни, снижается трудоспособность и увеличиваются расходы на медицинскую помощь, повышается риск инвалидизации, прогноз более неблагоприятный с повышенным уровнем смертности. Таким образом, интеграция современных разработок в области патофизиологии этих заболеваний в клиническую практику является критически важной, необходимо направить исследования на улучшение диагностики, разработку более эффективных стратегий лечения для повышения качества жизни пациентов.