Введение
Муковисцидоз (МВ) – распространенное моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем организма и обычно сопровождающееся тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Недостаточная экспрессия либо функциональная неполноценность белка CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) в эпителиальных клетках блокирует транспорт хлорид-ионов и усиливает реабсорбцию натрия, что ведет к дегидратации и повышению вязкости секрета [1, с. 522]. Возникающий электролитный дисбаланс провоцирует развитие патологических процессов в органах-мишенях, прежде всего в респираторной системе и желудочно-кишечном тракте. В дыхательных путях вязкая мокрота накапливается, инфицируется и вызывает обструкцию, хроническое воспаление и постепенное снижение легочной функции плоть до дыхательной недостаточности; сгущение секрета поджелудочной железы приводит к выраженной мальабсорбции, воспалительным изменениям кишечника, поражению паренхимы железы и островков Лангерганса с последующим развитием МВ-ассоциированного сахарного диабета; в печени обтурация мелких желчных протоков способствует воспалительной инфильтрации, фиброзу и формированию мелкоузлового билиарного цирроза у части пациентов [2; 3].
Несмотря на достижения симптоматической терапии, оказывающей влияние на качество жизни больных, МВ остается заболеванием с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни [4; 5]. Существенным прорывом стала персонализированная стратегия, направленная на восстановление структуры и/или функции CFTR при помощи таргетных CFTR-модуляторов [6–8]. В настоящее время к модуляторам относят две основные группы:корректоры, улучшающие сворачивание и мембранную экспрессию белка, ипотенциаторы, усиливающие активность уже сформированного хлоридного канала [9]. Каждое из этих средств предназначено для строго определенных когорт пациентов, отобранных по типу мутации и возрасту [10]. В связи с широким внедрением таргетной терапии возникает необходимость углубленных исследований ее клинической эффективности и возможных неблагоприятных реакций у детей. Поскольку лечение CFTR-модуляторами, как правило, является пожизненным, долгосрочные данные о безопасности и результативности остаются актуальными.
На конец 2025 г. в Центре диагностики и лечения пациентов с МВ Чувашской Республики (ЧР) под наблюдением находятся 36 детей. Молекулярно-генетическое исследование проведено у всех пациентов, обнаружена 100% выявляемость мутаций в гене CFTR. Особенностью генетического профиля больных МВ в ЧР является относительно малое количество выявленных мутаций и значительное превалирование мутации E92K (табл. 1).
Таблица 1
Встречаемость генотипов (n=34)
|
Генотип |
Абсолютное число |
% |
|
F508del\F508del |
5 |
13,8 |
|
E92K\delF508 |
11 |
30,5 |
|
E92K\E92K |
14 |
38,9 |
|
E92K\L581X |
2 |
5,6 |
|
F508del\2789+5G>А |
1 |
2,8 |
|
F508del\S945L |
1 |
2,8 |
|
F508del\p.Arg117Cys. |
1 |
2,8 |
|
F508del\CFTRdele2,3. |
1 |
2,8 |
Примечание: составлена авторами на основе полученных данных в ходе исследования
Учитывая результаты генетического обследования, а также рекомендуемые производителем критерии для назначения препаратов ивакафтор/лумакафтор и элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор, таргетная терапия показана всем обследованным детям с муковисцидозом в ЧР.
Цель исследования – предоставить региональный опыт применения этиопатогенетической терапии у детей с муковисцидозом в Чувашской Республике и оценить ее клиническую эффективность вместе с профилем безопасности назначаемых препаратов.
Материал и методы исследования
В анализ включены 23 пациента в возрасте от 2 до 17 лет, получавших таргетную терапию: лумакафтор/ивакафтор (двойная терапия) назначен 4 детям (продолжительность терапии 1–12 месяцев), элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор (тройная терапия) применялся у 23 детей в течение 12 месяцев. Лечение двойной комбинацией начиналось весной 2021 г., большинство курсов тройного режима стартовали в ноябре 2022 г. К назначению лумакафтор/ивакафтор допускались пациенты, у которых лабораторно подтверждена гемизиготность по мутации F508del, при этом исключена гемизиготность и наличие комплексного аллеля [L467F;F508del]. В когорту, получавшую тройную комбинацию, вошли 2 ребенка с генотипом F508del/F508del, 1 – с F508del;L467F/F508del, 7– с F508del/Е92К, 4 – с F508del в сочетании с другими, отличными от Е92К, вариантами, а также 9 гомозиготных носителей Е92К. Схемы дозирования соответствовали возрасту и массе тела: 1 пациент младше 6 лет группы тройной терапии принимал гранулы, содержащие 188 мг лумакафтора и 150 мг ивакафтора дважды в сутки; 3 более старших пациентов получали таблетированные формы (лумакафтор 100 мг + ивакафтор 125 мг и лумакафтор 200 мг + ивакафтор 125 мг) с той же кратностью. Доза элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор составляла 50/25/37,5 мг с дополнительным приемом ивакафтора 75 мг у 7 детей 6–12 лет с массой тела < 30 кг и 100/50/75 мг с ивакафтором 150 мг у 18 пациентов старше 6 лет с массой тела > 30 кг. Коррекция дозы не потребовалась; все больные продолжали базисную терапию согласно действующим рекомендациям. Эффективность и безопасность применения препаратов в обеих группах оценивали на 14-й день от начала лечения, далее через 1, 3, 6 и 12 месяцев. В динамике регистрировали антропометрические показатели с расчетом индекса массы тела, параметры функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, ОФВ1), значения потового теста, частоту обострений заболевания и потребность во внутривенной антибактериальной терапии. К контролируемым параметрам во время приема препаратов относили активность аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и уровень общего билирубина; дополнительно контролировали артериальное давление и состояние хрусталика (офтальмоскопия, визометрия, биомикроскопия) с целью раннего выявления катаракты (согласно методическим рекомендациям по таргетной терапии кистозного фиброза выявление катаракты является показанием для прекращения терапии).
Статистический анализ осуществляли с использованием пакетов Excel 2010 (Microsoft, США) и STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). После проверки распределения данных применяли параметрические и непараметрические методы; различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Комбинацию ивакафтор/лумакафтор применяли 4 пациента старше 2 лет, гомозиготных по F508del и не имеющих комплексного аллеля L467F. Биохимический и общий клинический анализы крови на момент включения не выявили изменений, требующих отсрочить начало лечения; случаев цирроза печени среди этих больных не зарегистрировано. Все участники имели повышенные значения потового теста.
Сводная характеристика пациентов и динамика клинико-лабораторных и инструментальных показателей на фоне терапии представлены в табл. 2.
Таблица 2
Клинико-лабораторный статус пациентов на старте и в динамике на фоне терапии ивакафтор/лумакафтор
|
|
Пациентка И. (прекращен прием через 6 мес.) |
Пациент К. (прекращен прием через 3 мес.) |
Пациент Г. (прекращен прием через 1 мес.) |
Пациент Б. (прекращен прием через 12 мес.)
|
|
Период контроля |
0–3–6 мес. |
0–1–3 мес. |
0–1 мес. |
0–3–6–12 мес. |
|
Возраст на старте терапии, г |
10 |
7 |
14 |
4 |
|
Вес, кг |
29–29,9–32,5 |
20–21–22,5 |
52–51 |
15,6–17,5–18–21 |
|
Рост, см |
139–142–143 |
120–120–121 |
160–160 |
102–103–104–114 |
|
ИМТ (кг/м2) |
15,2–14,8–15,9 |
13,8–13,8–15,4 |
20,3–19,9 |
14,9–16,8–16,7–16,2 |
|
Потовая проба, ммоль/л |
119–96 |
90–64–74 |
109 – не проводили |
105–85 – не проводили – 125 |
|
ОФВ1,% от долж. |
92–90–87 |
99–98–98 |
83–75 |
– |
|
ФЖЕЛ,% от долж. |
99–100–89 |
95–99–95 |
95–82 |
– |
|
АЛТ, ед/л |
25–25,6–32,2 |
13,6–22,3–12,2 |
17–18 |
27–16–13,1–39 |
|
АСТ, ед/л |
29–37,9–40,7 |
19,9–27–19,6 |
10–12 |
31–35–25,6–33 |
|
Билирубин, мкмоль/л |
8–7,2–4,1 |
9–6,6 |
7,2–8 |
6–3,8–3–5 |
Примечание: составлена авторами на основе полученных данных в ходе исследования
Все пациенты группы двойной терапии впоследствии прекратили лечение ивакафтор/лумакафтор. У двух пациентов курс пришлось прервать преждевременно из-за неблагоприятных реакций: у одного ребенка возникли схваткообразные абдоминальные боли, рвота, приступообразный кашель с выделением большого объема мокроты, одышка на фоне повторных бронхоспазмов, снижение сатурации кислорода до 90–92% и тахикардия. Отмена препарата, назначение бронхолитической терапии и повторные попытки возобновить лечение в уменьшенной дозе неизменно сопровождались рецидивом симптомов. У второго больного офтальмолог диагностировал катаракту спустя 3 месяца приема, что обусловило прекращение терапии; при этом уже на 4-й неделе лечения концентрация хлоридов в поте снизилась на 26 ммоль/л. Еще одна пациентка через 6 месяцев была переведена на элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор после обновления критериев показаний к терапии. За этот период обострений заболевания и потребности во внутривенной антибиотикотерапии не фиксировалось, что согласуется с исходно стабильным течением МВ (не более одного обострения ежегодно). К 3-му месяцу курсового приема у нее наблюдалось снижение хлоридов пота на 23 ммоль/л. Четвертый участник, ребенок 4 лет, прекратил терапию через 12 месяцев из-за недостаточного эффекта. Квартальный мониторинг выявил прогрессирующий полипозный риносинусит и отсутствие ожидаемой прибавки массы. Уровень хлоридов пота снизился на 19 ммоль/л к 3-му месяцу, однако к 12-му месяцу превысил исходное значение на 20 ммоль/л. По совокупности данных пациенту рекомендован переход на тройную комбинацию элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор (50/25/37,5 мг * 2 табл. утром, ивакафтор 75 мг).
В группе тройной терапии препарат элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор, ивакафтор был назначен 23 пациентам. Медиана возраста составила 10,5 года (IQR 7,6 года), а время от постановки диагноза до начала терапии – 0,3 года (IQR 0,4). У большинства детей результаты потового теста изначально находились в патологическом диапазоне; лишь у 1 пациента с генотипом F508del/p.Arg117Cys стартовый уровень хлоридов пота равнялся 71 ммоль/л. Посевы мокроты выявили хроническую колонизацию P. aeruginosa у 7 пациентов (30,4%), S. aureus у остальных 16 доминировал. Анализ эффективности показал статистически значимое улучшение всех оцениваемых параметров через 12 месяцев. Масса тела увеличилась с 33,3±12,6 до 45,2±15,03 кг (p < 0,05), индекс массы тела – с 15,8±1,8 до 18±2,8 кг/м² (p < 0,01). Потовый тест снизился с 105,2±15,9 до 52,6±14,9 ммоль/л спустя 12 месяцев терапии (p < 0,001); при этом у 56,5% детей значения нормализовались (< 50 ммоль/л). Спирометрия зафиксировала рост ФЖЕЛ с 83,5±19,8 до 102±11,5% должных величин (p < 0,001) и ОФВ1 – с 85±13 до 101±12,5% (p < 0,001); максимальный прирост составил 13 и 21% соответственно. Нежелательные реакции регистрировались преимущественно в первые две недели: у 5 пациентов отмечались усиленное отделение мокроты и заложенность носа, у 5 – развивалась кожная сыпь различной выраженности; 1 ребенок жаловался на головную боль. У 1 ребенка прекратили лечение из-за диагностированной катаракты. Большинство реакций носило транзиторный характер и не требовало вмешательства; при кожных проявлениях иногда назначались антигистаминные средства, однократно потребовалась кратковременная отмена препарата, после чего терапия была возобновлена без рецидива симптомов. Отмечено также изменение микробного пейзажа дыхательных путей: у 4 пациентов с хронической колонизацией P. aeruginosa достигнута эрадикация патогена. Биохимический контроль не выявил клинически значимого повышения активности АЛТ и АСТ ни у одного из пациентов, а показатели артериального давления оставались в пределах возрастной нормы. Полученные данные подтверждают высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности тройной комбинации элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор у детской когорты, наблюдавшейся в Чувашской Республике на протяжении одного года.
Изучение эффективности и безопасности комбинации ивакафтор/лумакафтор уже отражено в нескольких длительных исследованиях, охватывающих разные возрастные группы пациентов. Было подтверждено положительное влияние применения ивакафтор + лумакафтор на состояние легочной функции у пациентов с МВ в когорте подростков[11–13]. Кроме того, терапия ивакафтор + лумакафтор продемонстрировала эффективность в младшей возрастной группе [14–16]. Несмотря на продемонстрированную пользу, от 3 до 10% участников исследования были вынуждены прекратить прием препарата из-за развития побочных реакций или отсутствия клинического ответа. Российский опыт применения патогенетической терапии с 2021 г. также указывает на более высокую частоту нежелательных явлений при лумакафтор/ивакафтор и недостаточное снижение проводимости пота по сравнению с тройной схемой элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор [17–19]. В представленном собственном опыте все 4 пациента, получавшие лумакафтор/ивакафтор, прекратили лечение: 1 – из-за неэффективности, 1 – вследствие перевода на тройную терапию, 2 – из-за тяжелых нежелательных реакций (желудочно-кишечные симптомы, десатурация кислорода, катаракта).
У пациентов Чувашской Республики, получавших элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор, отмечены статистически значимые улучшения нутритивного статуса, функций внешнего дыхания и показателей потового теста, что подтверждает данные зарубежных и российских исследований.
Полученные результаты согласуются с 24-недельным проспективным исследованием, продемонстрировавшим безопасность и клинически значимый эффект тройной комбинации, включая улучшение респираторных симптомов, прирост ФВД и восстановление функции CFTR по сравнению с двойной схемой [20–22].
Заключение
Анализ годового наблюдения за детьми с муковисцидозом, проживающими на территории Чувашской Республики, показал, что комбинированная терапия ивакафтором, тезакафтором и элексакафтором демонстрирует благоприятный профиль безопасности. За весь период лишь у одного ребенка было выявлено серьезное нежелательное проявление в виде развития катаракты. На фоне регулярного применения тройной терапии в течение 12 месяцев у пациентов отмечалось улучшение функциональных показателей, повышение устойчивости организма к нагрузкам и положительная динамика субъективного качества жизни.
Полученные результаты подтверждают, что использование современных модификаторов CFTR расширяет возможности контроля над течением заболевания. В ряде случаев их применение способствует уменьшению выраженности ведущих клинических синдромов, влияющих на темпы прогрессирования осложнений и общий прогноз, включая продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом.