Введение
Категория часто болеющих детей (ЧБД) остается актуальной проблемой педиатрии. Несмотря на отсутствие единых строгих критериев, под ЧБД обычно понимают детей с частотой эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ), превышающей возрастную норму, без выявления грубых врожденных или приобретенных иммунодефицитов [1; 2]. Традиционно внимание фокусировалось на острых эпизодах и их непосредственных осложнениях. Однако в последние годы накапливаются данные о том, что частые инфекции и сопутствующая им иммунная дерегуляция могут иметь отдаленные последствия, выходящие за рамки респираторной системы, в том числе влияя на заболевания сердечно-сосудистой системы [3; 4].
Показатели TREC (круглые ДНК-экцизионные кольца, образующиеся при реаранжировке Т-клеточного рецептора) и KREC (аналогичные кольца при реаранжировке гена иммуноглобулина легкой каппа-цепи) стали золотым стандартом в неонатальном скрининге тяжелых комбинированных иммунодефицитов (ТКИД) [5; 6]. Их ключевая ценность заключается в отражении интенсивности продукции наивных Т- (TREC) и В- (KREC) лимфоцитов в первичных лимфоидных органах (тимус и костный мозг). Снижение уровней TREC и/или KREC свидетельствует о нарушении лимфопоэза, что может наблюдаться не только при манифестных иммунодефицитах, но и при более легких формах иммунной дисфункции, характерных для части ЧБД [7; 8].
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), являющиеся ведущей причиной смертности во взрослом возрасте, имеют свои истоки в детстве и подростковом периоде [9; 10]. Ключевыми предикторами раннего развития ССЗ признаны хроническое воспаление низкой интенсивности, дислипидемия, эндотелиальная дисфункция и ранние проявления атеросклероза [11]. Все больше исследований указывают на связь между иммунным статусом, частыми инфекциями и этими кардиоваскулярными факторами риска [12; 13].
Цель исследования – оценить существующие доказательства влияния сниженных уровней TREC и KREC в группе часто болеющих детей на риск развития патологии сердечно-сосудистой системы в отдаленном периоде, изучить потенциальные механизмы развития заболевания, клинические и прогностические аспекты.
Материалы и методы исследования. Для проведения комплексного обзора в базах данных Pubmed/ MEDLINE, Scopus, Web of Science, Cochrane Library, eLIBRARY.ru произведен поиск соответствующих исследований за 2015–2025 гг. по ключевым словам: «часто болеющие дети (ЧБД)», «TREC», «KREC», «иммунная недостаточность», «сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)», «хроническое воспаление», «эндотелиальная дисфункция», «кардиоваскулярный риск», «долгосрочные последствия». Всего было проанализировано 127 источников литературы, из них в статье использовано 50.
Результаты исследования и их обсуждение
TREC и KREC как маркеры иммунного статуса ЧБД
TREC и KREC – стабильные, не реплицирующиеся ДНК-кольца, образующиеся в процессе V(D)J-реаранжировки генов TCR и Ig. Их количество в периферической крови пропорционально числу недавно эмигрировавших из тимуса (TREC+) и костного мозга (KREC+) наивных лимфоцитов [5; 6].
Многочисленные исследования показали, что у значительной части ЧБД, особенно с затяжным или осложненным течением инфекций, уровни TREC и/или KREC достоверно ниже, чем у редко болеющих сверстников. Это свидетельствует о сниженной продукции наивных лимфоцитов, что ограничивает разнообразие Т- и В-клеточного репертуара и потенциально снижает способность адекватно отвечать на новые патогены [7; 8; 14].
Причинами снижения TREC/KREC у ЧБД могут быть: транзиторная возрастная гипофункция тимуса, хроническая антигенная стимуляция (инфекции, аллергены), нутритивная недостаточность (особенно дефицит цинка, витамина D), воздействие токсинов, стресс, субклинические иммунодефицитные состояния [15-17].
Низкие TREC/KREC у ЧБД являются маркером иммунной недостаточности, связанной с нарушением центральной толерантности и ограниченным пулом наивных клеток, что предрасполагает к персистенции инфекций и хронизации воспаления [18].
Патогенетические связи между иммунной дисфункцией (низкие TREC/KREC) и рискомССЗ
Анализ литературы выявляет несколько ключевых взаимосвязанных механизмов.
Хроническое субклиническое воспаление: частые инфекции и нарушение иммунного контроля при сниженном выходе наивных лимфоцитов (низкие TREC/KREC) способствуют персистенции очагов воспаления (например, в лимфоидной ткани носоглотки) и поддержанию системного фона хронического воспаления низкой интенсивности [12; 19]. Повышаются уровни провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), С-реактивного белка (hs-CRP) – ключевых медиаторов, участвующих в инициации и прогрессировании атеросклероза [20; 21]. Исследования показали прямую корреляцию между снижением TREC и повышением hs-CRP у детей с рекуррентными инфекциями [22; 23]. Нативные Т-клетки (TREC+) обладают противовоспалительным потенциалом (регуляторные Т-клетки могут дифференцироваться из наивного пула). Их дефицит может нарушать баланс в сторону провоспалительных реакций [24].
Эндотелиальная дисфункция: хроническое воспаление, опосредованное цитокинами (IL-6, TNF-α), и окислительный стресс напрямую повреждают эндотелий сосудов [25].
Снижается биодоступность оксида азота (NO) – ключевого вазодилататора и антиагреганта [26]. Повышается экспрессия молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), облегчающих миграцию моноцитов в интиму сосудов – начальный этап атерогенеза [27].
Ряд работ продемонстрировали у ЧБД с лабораторными признаками иммунной дерегуляции (включая сниженный TREC) ухудшение показателей эндотелий-зависимой вазодилатации (например, по данным пробы с реактивной гиперемией – FMD) по сравнению с контрольной группой [28; 29].
Метаболические нарушения: хроническое воспаление способствует развитию инсулинорезистентности, дислипидемии (повышение триглицеридов, снижение ЛПВП, окисление ЛПНП) и ожирения – классических факторов риска ССЗ [30; 31].
Иммунные клетки (включая Т-лимфоциты) играют роль в регуляции метаболизма и жировой ткани [32]. Дисфункция иммунной системы может усугублять метаболические сдвиги.
Исследования указывают на более высокую частоту нарушений липидного профиля и тенденцию к повышению индекса массы тела (ИМТ) у детей с рекуррентными инфекциями и низким иммунологическим резервом [33; 34].
Активация адаптивного иммунитета и аутоиммунные компоненты: нарушение центральной толеранции, связанное с гипофункцией тимуса (сниженный TREC), может способствовать выходу аутореактивных Т-клеток клонов [35].
Перекрестная реактивность между антигенами патогенов (особенно вирусов, например герпесвирусов) и собственными антигенами сосудистой стенки может запускать аутоиммунные реакции, усугубляющие эндотелиальное повреждение [36; 37]. Этот аспект требует дальнейших исследований у ЧБД.
Связь ЧБД, иммунного статуса и маркеров ССЗ
Хотя прямых лонгитюдных исследований, отслеживающих развитие ССЗ у взрослых, которые в детстве были ЧБД с низким TREC/KREC, пока единицы, имеющиеся данные указывают на значимые ассоциации: когортное исследование у детей и подростков показало, что дети с рекуррентными отитами/синуситами в анамнезе имели более высокие уровни hs-CRP и утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий (cIMT) в подростковом возрасте по сравнению с контролем. В подгруппе этих детей с оценкой TREC была выявлена обратная корреляция между TREC и cIMT [38].
Исследование обнаружило у ЧБД (n=120) достоверно более низкие уровни TREC и KREC и более высокие уровни IL-6 и TNF-α, чем у здоровых детей (n=80). У ЧБД также чаще регистрировались эпизоды повышенного артериального давления и дислипидемия [39]. Было выявлено, что у детей с низкими TREC (<25-го перцентиля для возраста) чаще выявлялись признаки эндотелиальной дисфункции (снижение FMD) независимо от наличия ожирения [40].
Крупное популяционное исследование [41] выявило, что взрослые, сообщавшие о частых инфекциях в детстве, имели повышенный риск раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС) даже после поправки на традиционные факторы риска. Авторы предположили роль хронического воспаления.
Ретроспективный анализ показал, что у пациентов с ранним инфарктом миокарда (<55 лет) в анамнезе чаще отмечались указания на частые детские инфекции по сравнению с контрольной группой [42].
Роль специфических патогенов
Обзоры подчеркивают роль персистирующих вирусных инфекций (ЦМВ, ВЭБ) в поддержании хронического воспаления, иммунного старения (включая истощение наивного пула) и ускорении атеросклероза. ЧБД чаще являются носителями таких вирусов [43-45].
Основные механизмы развития заболевания при низких TREC/KREC у ЧБД с риском ССЗ и их клинико-лабораторные корреляты представлены в таблице.
Основные механизмы развития заболевания при низких TREC/KREC у ЧБД с риском ССЗ и их клинико-лабораторные корреляты
|
Механизм развития заболевания |
Ключевые медиаторы/процессы |
Потенциальные клинико-лабораторные маркеры у ЧБД |
Связь с ССЗ |
|
Хроническое субклиническое воспаление |
↑ IL-1β, IL-6, TNF-α, hs-CRP |
Повышенный уровень hs-CRP, провоспалительных цитокинов в сыворотке |
Инициация и прогрессирование атеросклероза, нестабильность бляшки |
|
Эндотелиальная дисфункция |
↓ NO, ↑ ROS, ↑ VCAM-1, ICAM-1 |
Снижение FMD, ↑ уровня эндотелина-1, ↑ молекул адгезии |
Нарушение вазорегуляции, адгезия лейкоцитов, начало атерогенеза |
|
Метаболические нарушения |
Инсулинорезистентность, дислипидемия |
↑ ТГ, ↓ ЛПВП, ↑ окисленных ЛПНП, ↑ HOMA-IR, тенденция к ↑ ИМТ |
Ускорение атеросклероза, развитие АГ, метаболического синдрома |
|
Аутоиммунные компоненты |
Аутореактивные Т-клетки, аутоАТ |
Исследования ограниченны. Возможны ↑ ANA, АТ к эндотелию |
Дополнительное повреждение эндотелия, васкулиты |
|
Персистенция патогенов |
Вирусы (ЦМВ, ВЭБ), хронические очаги |
Серологические маркеры персистенции (IgG к ЦМВ, ВЭБ), хронический тонзиллит |
Поддержание воспаления, молекулярная мимикрия, иммунное старение |
Составлено авторами по [43; 46; 47].
Значение TREC/KREC как предикторов кардиоваскулярного риска у ЧБД
На данный момент TREC и KREC не являются рутинными маркерами для оценки кардиоваскулярного риска в педиатрической практике. Их основное применение – скрининг ТКИД и мониторинг иммунной реконституции после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [5; 6; 11].
Данные обзора позволяют рассматривать стойко сниженные уровни TREC и/или KREC у ЧБД какпотенциальный интегральный маркер иммунной недостаточности, ассоциированной с повышенным риском хронического воспаления и, как следствие, с отдаленным кардиоваскулярным риском. Относительная стабильность показателя (в отличие от цитокинов), объективность, стандартизация методов количественной ПЦР [45]. Однакоимеютсяограничения:
- отсутствие общепринятых референсных значений для разных возрастных групп (особенно посленеонатальногопериода);
- влияние острых инфекций и других транзиторных состояний на уровни TREC/KREC;
- необходимость крупных долгосрочных проспективных исследований, доказывающих, что именно низкий TREC/KREC в детстве являетсянезависимымпредиктором ССЗ во взрослом возрасте, а не просто маркером других факторов (социально-экономический статус, питание, сопутствующая патология).
Выявление подгруппы ЧБД со стойко сниженными TREC/KREC может помочь в стратификации риска по развитию не только частых инфекций, но и хронических воспалительных и метаболических осложнений. Это обосновывает необходимость более тщательного мониторинга таких детей не только у педиатра/иммунолога, но и у кардиолога/ревматолога с регулярной оценкой маркеров воспаления (hs-CRP), липидного профиля, артериального давления, а в подростковом возрасте – возможно, и показателей эндотелиальной функции или cIMT [46].
Низкие TREC/KREC могут служить дополнительным аргументом для активной коррекции модифицируемых факторов риска ССЗ уже в детском возрасте (диета, физическая активность, контроль веса, отказ от пассивного курения, адекватная вакцинация) [47].
Потенциальная цель для иммуномодулирующей терапии (например, препараты тимуса, интерфероны, бактериальные лизаты – с целью стимуляции лимфопоэза и снижения частоты инфекций/воспаления), хотя эффективность именно в контексте снижения кардиориска требует доказательств [48; 49].
Профилактические и терапевтические стратегии
Ранняя диагностика и коррекция иммунной дисфункции:тщательное обследование ЧБД для выявления причин частых инфекций, включая оценку TREC/KREC при подозрении на нарушение лимфопоэза. Адекватная терапия выявленных иммунодефицитов или иммуномодуляция при функциональных нарушениях [17; 50].
Контроль очагов хронической инфекции:санация носоглотки, лечение хронического тонзиллита, синусита, что может снизить антигенную нагрузку и системное воспаление [43].
Борьба с хроническим воспалением: немедикаментозные методы - диета (богатая омега-3, антиоксидантами), регулярная физическая активность, нормализация веса, достаточный сон, управление стрессом [47], медикаментозные - применение (по показаниям) противовоспалительных препаратов, однако их рутинное использование для профилактики ССЗ у детей не рекомендуется и требует осторожности. Коррекция метаболических факторов риска:раннее выявление и лечение дислипидемии, инсулинорезистентности, ожирения, приверженность принципам здорового образа жизни для всей семьи [31]. Проведение мониторинга кардиоваскулярного здоровья:регулярное измерение АД, оценка липидного спектра (особенно при отягощенном семейном анамнезе ССЗ), обучение здоровым привычкам. Рассмотрение расширенного обследования (hs-CRP, FMD, cIMT) у ЧБД из группы высокого риска (стойко низкие TREC/KREC + другие факторы риска) [46].
Своевременная и полная вакцинация (включая против гриппа, пневмококка) для профилактики инфекций и их осложнений, снижая общую воспалительную нагрузку [1; 10; 18].
Заключение
Анализ современных литературных данных за последнее десятилетие убедительно свидетельствует о наличии сложной и многогранной связи между состоянием иммунной системы у часто болеющих детей, оцениваемой в том числе по показателям TREC и KREC, и риском развития сердечно-сосудистой патологии в отдаленной перспективе. Снижение уровней TREC и KREC у ЧБД является маркером нарушения лимфопоэза и ограниченного пула наивных лимфоцитов, что ассоциировано с персистирующей антигенной стимуляцией, хроническим субклиническим воспалением, эндотелиальной дисфункцией и метаболическими нарушениями. Эти патологические процессы создают благоприятную почву для раннего развития и прогрессирования атеросклероза и других ССЗ.
Хотя прямые доказательства причинно-следственной связи «низкие TREC/KREC в детстве → ССЗ во взрослом возрасте» еще требуют подтверждения в долгосрочных проспективных исследованиях, совокупность имеющихся данных позволяет рассматривать стойкое снижение TREC/KREC у ЧБД какважный предиктор повышенного кардиоваскулярного риска. Это обосновывает необходимость:
1) интеграции оценки TREC/KRECв комплексное обследование ЧБД, особенно с тяжелым/затяжным течением инфекций, для выявления подгруппы с наиболее выраженной иммунной недостаточностью;
2) активного мониторинга маркеров сердечно-сосудистого риска(артериальное давление, липидный профиль, hs-CRP, при необходимости – оценка эндотелиальной функции) у этой категории детей, начиная уже с дошкольного и школьного возраста;
3) реализации ранних превентивных мер, направленных на:
- уменьшение частоты и тяжести инфекций (вакцинация, иммунокоррекция по показаниям, санация очагов);
- снижение хронического воспаления (здоровый образ жизни, питание);
- коррекцию модифицируемых факторов риска ССЗ (диета, физическая активность, контроль веса);
4) проведения дальнейших исследований:крупных проспективных когортных исследований для установления прогностической ценности TREC/KREC в детстве для конкретных сердечно-сосудистых исходов во взрослом возрасте, а также исследований по эффективности превентивных стратегий, нацеленных на улучшение иммунного статуса и снижение воспаления у ЧБД, в контексте уменьшения кардиоваскулярного риска.
Понимание того, что частые детские инфекции и лежащая в их основе иммунная дисфункция (маркируемая, в частности, низкими TREC/KREC) являются не только актуальной педиатрической проблемой, но и потенциальным истоком серьезных заболеваний во взрослой жизни, необходимо изменить подход к ведению ЧБД, сместив акцент в сторону долгосрочного прогноза и комплексной профилактики.