Введение
Нестабильная стенокардия (НС) является одной из самых распространенных форм ишемической болезни сердца и входит в группу острого коронарного синдрома, который включает острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, острый инфаркт миокарда без подъема сегмента SТ и собственно НС [1-3]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2021 г. зарегистрировано около 1,7 млн госпитализаций с диагнозом «острый коронарный синдром», из них 30–40% пациентов в итоге переходили в группу НС. В Российской Федерации в 2022 г. НС диагностирована у 219075 человек, что составило 50% от числа всех пациентов, госпитализированных с диагнозом «острый коронарный синдром». В соответствии с Национальными клиническими рекомендациями Российского кардиологического общества НС определяется как «недавно возникшая или утяжелившаяся стенокардия, когда тяжесть и продолжительность ишемии недостаточны для развития острого ишемического повреждения миокарда (по превышению 99-го перцентиля верхней референсной границы у пациентов без исходного повышения уровня сердечного тропонина в крови либо повышению и/или снижению концентрации сердечного тропонина > 20% при его исходно стабильно (вариабельность ≤ 20%) повышенном уровне)» [3]. На сегодняшний день для НС стратификация рисков, краткосрочных и отдаленных прогнозов фактически отсутствует [4; 5].
В настоящее время рекомендованы к использованию в клинической практике для диагностики НС стандартная поверхностная ЭКГ и определение в крови высокочувствительного сердечного тропонина I и T. По данным стандартной электрокардиографии покоя могут быть определены динамические смещения сегмента ST электрокардиограммы (ЭКГ), а именно его горизонтальная либо косонисходящая депрессия на расстоянии 60 мсек от точки «j» более 1,0 мм (1 мВ). Однако отсутствие изменений конечной части желудочкового комплекса не исключает наличие НС. Динамическое определение в плазме уровня сердечного высокочувствительного тропонина I и T является обязательным в дифференциальной диагностике НС и острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. При повышении уровней кардиоспецифичных тропонинов выше 99-го перцентиля в динамике (3–6 часов) диагноз НС исключается. При отсутствии динамики уровня тропонинов либо при их значениях, попадающих в референсные диапазоны, НС является установленным диагнозом [3]. Таким образом, НС, исходя из ее определения и критериев лабораторно-инструментальной диагностики, является диагнозом-исключением. Отсутствие четких лабораторных и инструментальных критериев НС обусловливает необходимость поиска и разработки новых методов лабораторной и инструментальной диагностики этого заболевания.
Цель исследования – провести критический анализ данных о наиболее перспективных методах лабораторной и инструментальной диагностики нестабильной стенокардии в рецензируемых источниках, индексированных в базах данных PubMed и Российского индекса научного цитирования за 2020–2024 гг.
Материалы и методы исследования
Для проведения систематического обзора в базах данных PubMed и Российского индекса научного цитирования произведен поиск соответствующих исследований за 2020–2024 гг. по ключевым словам: «нестабильная стенокардия», «острый коронарный синдром», «биомаркеры», «прогноз», «диагностика нестабильной стенокардии». Были исключены тезисы без полных текстов и обзорные статьи. Из каждого включенного исследования была извлечена следующая информация: авторы, год публикации, область, план исследования. Стратегия поиска выявила 1380 записей из PubMed и 54 – из Российского индекса научного цитирования. После исключения дублирующих и нерелевантных записей для обзора был проведен анализ 39 литературных источников, в том числе клинических рекомендаций Российского кардиологического общества и Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острых коронарных синдромов, а также клинического практического руководства Американской кардиологической ассоциации по оценке и диагностике боли в груди у взрослых пациентов. Подготовка и выполнение литературного обзора было основано на современных принципах и порядке проведения систематических обзоров [6].
Результаты исследования и их обсуждение
Перспективные лабораторные методы диагностики НС
В качестве новых биомаркеров для диагностики НС предлагаются циркулирующие микро-РНК (miRNA). У пациентов с НС по сравнению с пациентами с нормальными коронарными артериями отличается уровень 161 miRNA: 105 miRNA были повышены, 56 – понижены, к специфическим для НС отнесены 8 miRNA: miR-7109-3p, miR-6515-3p, miR-1273g-3p, miR-20b-5p, miR-6793-5p, miR-142-3p, miR-1-3p, miR-30b-5p) [7]. Показано, что концентрация в плазме нурин-зависимой miR-137 и miR-106b достоверно выше в группе пациентов с НС (чувствительность и специфичность метода – 97% и 94% соответственно) [8; 9]. Повышенные уровни экспрессии комбинации miR-127, miR-150, miR-145 с высокой чувствительностью (90,2%) и специфичностью (88,5%) позволяли диагностировать НС у госпитализированных пациентов [10].
В еще одном исследовании с использованием микроРНК, а именно, miRNA-208 и miRNA-499, продемонстрировано, что повышение уровня экспрессии данных биомаркеров с высокой чувствительностью и специфичностью позволяло установить диагноз НС [11].
Обнаружено, что уровень длинных некодирующих РНК (днРНК), в частности днРНК MALAT1, LNC_000226 и LNC_001526, может служить высокочувствительным (чувствительность 70,5–95,7%;) и высокоспецифичным (специфичность 58,7–84,8%) методом диагностики НС [12]. Определение профиля экспрессии кольцевых РНК (circRNA) у пациентов с НС показало различные уровни экспрессии: 22 – повышены, 6 – понижены, к специфическим для НС отнесены 4: hsa_circ_0002229, hsa_circ_0005580, hsa_circ_0046667 и hsa_circ_0001451 [13].
В последние годы внимание уделяется анализу полиморфизма генов у пациентов с НС. Например, при оценке полиморфизма генов трансформирующего фактора роста бета–1 (TGF-β1) и его рецептора 2-го типа (TGF-βR2) не выявлено значимой связи между полиморфизмами и состоянием пациентов с НС [14]. Установлено, что полиморфизмы генов фактора адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток-1 (PECAM1), коллагена (COL4A2), рецептора регулятора фосфатазы и актина (PHACTR1) и лейомодина-1 (LMOD1) могут выступать новыми маркерами НС, в частности полиморфизм аллеля G PHACTR1 rs9349379 (генотипы GG и AG) и аллеля T LMOD1 rs2820315 (генотипы TT и CT) [15].
Преимуществом генетических методов исследования является высокий уровень их чувствительности и специфичности, к недостаткам относится необходимость дорогостоящего оборудования, квалифицированного персонала.
Методы иммуноферментного анализа зарекомендовали себя как эффективный инструмент диагностики различных заболеваний благодаря высокой чувствительности и специфичности, простоте исполнения и скорости анализа (3–6 часов). Фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15) предложен в качестве нового потенциального биомаркера НС, при этом концентрация в плазме GDF-15 более 1,11 нг/мл с наибольшей чувствительностью (97,4%) и специфичностью (71,4%) подтверждала наличие НС у пациентов [16]. Показано, что у пациентов с НС наблюдается снижение концентрации экстрацеллюлярного везикулярного цистатина C в плазме, в частности его субфракции TEX менее 23,16 нг/мл [17].
В качестве потенциальных биомаркеров НС предложены висфатин, растворимая молекула адгезии сосудистых клеток-1 (sVCAM-1), растворимая молекула межсосудистой адгезии клеток-1 (sICAM-1), CD63, CD62P (P-selectin), интерлейкины (IL-6, IL-17, IL-23, IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNF-α), концентрация которых в плазме пациентов была значимо выше, чем у здоровых пациентов [18; 19]. При НС концентрация белка S100β выше 33,28 пг/мл и микрофибриллярно-ассоциированного белка 4 (MFAP4) выше 0,117 нг/мл выступали эффективными индикаторами НС, особенно когда динамическое повышение уровня сердечного тропонина отсутствовало. Показана корреляция между уровнем белка S100β и фракционным резервом кровотока (≤0,8). Чувствительность и специфичность данных биомаркеров составляет 96,77% и 57,8% соответственно [20-22].
Получены данные, свидетельствующие о повышении в плазме пациентов с НС уровней гомоцистеина (Hcy) и липопротеина, связанного с фосфолипазой A2 (Lp-PLA2). Данные маркеры рекомендованы исследователями к применению в клинической практике, так как позволяли разграничивать пациентов с НС, стабильной стенокардией и некоронарогенной болью в грудной клетке [23]. В исследовании Liu Y. с соавторами продемонстрировано значимое снижение плазменной концентрации глутатиона, полуальдегида янтарной кислоты, дигидротестостерона и кортизола и повышение концентрации янтарной кислоты, N-ацетилнейраминовой кислоты, арахидоновой кислоты, глутаровой кислоты и эстрадиола у пациентов с НС по сравнению со здоровыми пациентами [24]. Перспективным представляется применение в клинической практике определения триметиламин-N-оксида (TMAO). Данные исследований свидетельствуют о повышении (в 1,5–2,5 раза) концентрации TMAO в сравнении с пациентами без НС [25]. Получены данные о значимом повышении концентрации провазопрессина (копетина), как одного из биомаркеров эндогенного сосудистого стресса, в плазме пациентов с НС, а также установлена связь обструктивного (>50%) поражения коронарных артерий и высоких уровней копетина плазмы, что позволяет считать данный биомаркер высокочувствительным (74,7%) и высокоспецифичным (83,8%) в верификации НС [11; 26].
В последние годы возрастает интерес к исследованиям, посвященным анализу фекальной микробиоты и изучению взаимосвязи между НС и состоянием фекальной микробиоты у данной группы пациентов. При исследовании фекальной микробиоты у пациентов с НС установлено значимое снижение концентрации 2-гидроксиизомасляной кислоты и янтарной кислоты в исследуемых образцах кала. Обнаружено, что в биоматериале больных НС превалирующими семействами микроорганизмов являлись Bacteroidetes, Synergistetes, Lactobacillaceae, Burkholderiaceae, Synergistaceae, Subdoligranulum. Дополнительно установлено, что пациенты с НС имели более низкую концентрацию инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) в плазме по сравнению со здоровыми пациентами. Полученные данные подчеркивают потенциальное значение фекальной микробиоты, а также IGF-1 в патогенезе НС и её возможную роль в метаболических и воспалительных процессах, ассоциированных с данным состоянием. Преимуществом данной методики является относительная простота выполнения, отсутствие необходимости проведения венепункции. Недостатками данного метода является необходимость оснащения клинико-диагностических отделений специализированными анализаторами, длительность исследования (24–48 часов), а также искажение результатов исследования в случае наличия у пациента патологии желудочно-кишечного тракта [27-29].
В большинстве случаев пациенты с НС поступают в медицинские учреждения экстренно. Срочность выполнения диагностических и лечебных мероприятий обусловлена высоким риском сердечно-сосудистых событий для данной группы пациентов. В таких условиях критически важным является применение лабораторных методик, которые могут быть выполнены непосредственно у постели больного. Одной из таких методик является определение концентрации диоксида углерода (CO2) в выдыхаемом воздухе пациентов. Установлено значимое (в 9,74 раза) повышение концентрации CO2 в выдыхаемом воздухе пациентов с НС, что свидетельствуют о перспективности использования измерения уровня CO2 в выдыхаемом пациентом воздухе в качестве экспресс-метода для верификации диагноза НС [30].
К недостаткам метода относится получение ложноположительных результатов при заболеваниях органов респираторного тракта.
Перспективные инструментальные методы диагностики НС
Для пациентов с НС, относящихся к группам с умеренным и высоким риском по шкале GRACE, Национальными клиническими рекомендациями показано проведение инвазивной коронароангиографии [3]. Однако вопрос о целесообразности данного исследования у пациентов с низким риском по шкале GRACE остается открытым [31; 32]. В последние годы в качестве нового неинвазивного диагностического метода при верификации НС предложено использование компьютерно-томографического определения фракционного резерва коронарного кровотока. Результаты применения компьютерно-томографического определения фракционного резерва кровотока свидетельствуют о высоком уровне чувствительности и специфичности (84,6% и 85,1% соответственно) метода в диагностике НС [33]. В работе Montisci R. и соавторов впервые продемонстрированы данные о проведении трансторакальной эхокардиографии (Эхо-КГ) с внутривенным введением аденозина для оценки резерва скорости коронарного кровотока (РСКК) и долгосрочном прогнозе у пациентов, госпитализированных с диагнозом НС в течение 32,5±19,6 месяца. Показано, что у 70% пациентов с РССК менее <2,14 см/с наблюдались неблагоприятные сердечные события, в то время как среди пациентов с нормальным уровнем РСКК этот показатель составил лишь 20% [34]. Одним из последних опубликованных новых методов верификации НС является метод радиомиксного анализа перикоронарной жировой ткани (PCAT). Результаты показали, что использование радиомиксного анализа PCAT при проведении компьютерной томографии коронарных артерий у пациентов с НС позволяет диагностировать данную патологию [35].
Преимуществом компьютерно-томографических методик является их неинвазивность, скорость выполнения исследования (10–15 минут), меньший риск развития контраст-индуцированной нефропатии. К недостаткам метода относятся трудоемкость, необходимость снижения пульса <65 уд./мин. для лучшего качества визуализации, антропометрические параметры больного (допустимая масса тела менее 120 кг). Применение метода позитронно-эмиссионной томографии с использованием 18-дезоксифторглюкозы (18-ДФГ) позволило установить корреляцию между повышенным накоплением 18-ДФГ и наличием НС у пациентов. Максимально накопление 18-ДФГ было зарегистрировано у пациентов с изъязвленной или разорвавшейся атеросклеротической бляшкой в коронарной артерии. Полученные результаты позволяют рекомендовать данную методику для внедрения в клиническую практику с целью верификации НС. К преимуществам метода относится его высокая чувствительность и хорошее качество визуализации. Необходимость наличия дорогостоящей аппаратуры и радиофармацевтического препарата являются недостатками данного метода диагностики [36].
В последние десятилетия в литературе наблюдается рост публикаций, посвященных применению Эхо-КГ в качестве неинвазивного и высокоинформативного метода визуализации миокарда и оценки его функциональных характеристик. Одной из таких методик является двухмерная спекл-трекинг Эхо-КГ. Результаты исследований с использованием спекл-трекинг Эхо-КГ свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности представленного метода в диагностике НС. Продемонстрирована связь между изменениями кинетики миокарда у пациентов с НС и атеросклеротическими поражениями коронарных артерий, относящимися к соответствующему участку миокарда. Таким образом, спекл-трекинг Эхо-КГ представляет собой перспективный инструмент для улучшения диагностики и оценки состояния пациентов с НС [37-39].
Преимуществами новых Эхо-КГ методов диагностики НС является относительная простота выполнения, скорость, отсутствие необходимости в инвазивном исследовании. К недостаткам метода относится невозможность адекватного проведения исследования у пациентов с выраженным ожирением, наличие сопутствующей кардиальной патологии, затрудняющей визуализацию (например, фибрилляция предсердий, тахиаритмии и т. д.).
Заключение
На сегодняшний день НС представляет собой предмет активных дискуссий и исследований в медицинских научных кругах. В рамках данной работы авторами был выполнен анализ актуальных и наиболее перспективных способов лабораторной и инструментальной диагностики нестабильной стенокардии.
Для оперативной оценки состояния пациента с НС непосредственно у кровати больного предлагается измерять уровень углекислого газа в выдыхаемом воздухе. Анализ микрофлоры кишечника – процесс трудоемкий и затратный по времени, требующий наличия специальной аппаратуры, что существенно ограничивает его применение в рутинной медицинской практике. Таким образом, дальнейшее изучение и внедрение новых возможностей лабораторно-инструментальной диагностики представляет собой важный шаг к улучшению качества оказания медицинской помощи пациентам с НС.