Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ) является четвертым по распространенности заболеванием во всем мире и характеризуется серозной отслойкой нейросенсорной сетчатки, которая обычно проходит самостоятельно в течение 3–6 месяцев [1]. Тем не менее у 5–10% пациентов острые эпизоды заболевания могут не разрешаться самостоятельно, что приводит к переходу патологии в хроническую форму [2]. Хроническая форма ЦСХ определяется как сохранение субретинальной жидкости в течение более 4-6 месяцев [3]. Длительно существующая ЦСХ имеет неблагоприятный прогноз по зрению, поскольку персистирующая жидкость под сетчаткой приводит к нарушению целостности структур хориоретинального комплекса, повреждению слоя пигментного эпителия (ПЭ), а также фоторецепторов сетчатки, что ведет к неполному восстановлению функций нейросенсорной сетчатки, а в дальнейшем на фоне данного заболевания может сформироваться хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) [4]. По некоторым данным, частота встречаемости ХНВ при данной патологии варьирует и составляет от 2 до 18% [4; 5]. Наиболее часто при хронической форме ЦСХ выявляется ХНВ 1 типа, в более редких случаях может развиваться ХНВ 2 типа [5]. На сегодняшний день терапией первой линии активной ХНВ является анти-VEGF терапия. Однако антиангиогенная терапия при хронической ЦСХ, как монотерапия, до сих пор остается неоднозначной, поскольку в одних случаях она показывает высокую эффективность, тогда как в других ответ на анти-VEGF терапию не приводит к значительному улучшению или даже отсутствует [6]. Многие авторы связывают данный феномен с различным происхождением субретинальной жидкости при ЦСХ [7; 8]. С одной стороны, наличие экссудативной жидкости связывают с самой ХНВ и каскадом реакций, включая повреждение наружного гематоретинального барьера с нарушением функции ПЭ сетчатки, активацию провоспалительных цитокинов и повышение сосудистых эндотелиальных факторов роста, таких как VEGF и PGF [9]. С другой стороны, наличие жидкости под сетчаткой связано с повышенной проницаемостью самой хориоидеи. Высокое гидростатическое давление в сосудистой оболочке выталкивает жидкость из сосудистой системы хориоидеи, вызывая нарушение барьерной функции ретинального ПЭ, что приводит к накоплению жидкости [10]. Schworm B. c соавт. указывают на эффективность антиангиогенной терапии у пациентов с ХНВ на фоне ЦСХ. В своей работе авторы использовали расширенную загрузочную дозу в виде шести последовательных инъекций анти-VEGF. Авторы применяли Ранибизумаб в дозе 0,5 мг или Афлиберцепт в дозе 2 мг. Интенсивная загрузочная антиангиогенная терапия показала наилучший ответ у пациентов в отношении ЦТС, размеров ОПЭ сетчатки, также наблюдалось значительное ремоделирование сосудистой сети ХНВ [11].

Дальнейшее изучение VEGF-зависимых и VEGF-независимых механизмов макулярной экссудации и ответа на ИВВИА остается предметом активных научных дискуссий.

Цель исследования

Целью данного исследования является определить критерии ответа на анти-VEGF терапию у пациентов с хронической формой ЦСХ, осложненной ХНВ.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 15 пациентов (15 глаз), у которых была диагностирована ХНВ, развившаяся на фоне хронической формы ЦСХ. Из данной группы количество мужчин составило 9, женщин - 6. Средний возраст составил 35,2 ± 3,7 года. Продолжительность заболевания до постановки диагноза ХНВ составила от 6 месяцев до 24 месяцев. Ранее из представленной группы 14 человек (14 глаз) получали лечение в виде субпорогового микроимпульсного воздействия (СМИЛВ) и 1 пациент (1 глаз) лечения не получал. Все пациенты получили 3 последовательные ежемесячные интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза (ИВВИА) афлиберцепт, в дозе 2 мг. Для оценки ответа на терапию применяли следующие методы исследования: максимальная корригируемая острота зрения (МКОЗ), оптическая когерентная томография (ОКТ) и ОКТ с функцией ангиографии (ОКТ-А) выполнялась с использованием ретинального томографа RTVue-100 (Optovue, США) и светочувствительность сетчатки (СЧС, дБ) оценивалась с помощью фундус-микропериметра MAIA (CenterVue, Италия).

При выполнении ОКТ оценивали следующие параметры:

- центральную толщину сетчатки (ЦТС, мкм);

- толщину хориоидеи (ТХ, мкм);

- структурные изменения наружной пограничной мембраны (НПМ);

- структурные изменения эллипсоидной зоны фоторецепторов (ЭЗФ);

- наличие субретинального гиперрефлективного материала;

- отслойку нейроэпителия сетчатки (ОНС).

Центральная толщина сетчатки оценивалась в автоматическом режиме с помощью кодированной карты. Величина ОНС и субфовеолярная толщина сосудистой оболочки оценивались вручную. ОНС измерялась на максимальной высоте от наружной поверхности нейроэпителия сетчатки до ПЭ сетчатки. ТХ оценивалась как расстояние между мембраной бруха и склеро-хориоидальной границей под фовеа.

При выполнении ОКТ-А оценивали наличие петель новообразованных сосудов на уровне слоя хориокапилляров.

Все исследование проводилось при первичном осмотре, ежемесячно в течение фазы загрузки и далее через 1 месяц после фазы загрузки.

Полученные цифровые данные были подвергнуты статистическому анализу и представлены в виде таблицы. Анализ данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 производства StatSoftInc. (USA). В исследовании были использованы методы непараметрической статистики. Значимость различий вариационных рядов в несвязанных выборках оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Данные представлены в виде медианы – Ме [Q1; Q3]. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При обследовании исходные данные МКОЗ составили 0,65 [0,575; 0,775]. По данным ОКТ у всех пациентов регистрировалось увеличение ЦТС до 335 [325; 340] мкм. Величина ЦТС была обусловлена наличием ОНС, высота которой составила 85 [78,5; 90] мкм. По данным микропериметрии отмечалось снижение СЧС и составило 18 [18; 19] дБ. Для всех пациентов характерным являлось увеличение ТХ до 455,5 [420; 490] мкм. Также у всех пациентов визуализировалась незначительная по площади плоская фиброваскулярная ОПЭ. При проведении ОКТ – А у всех пациентов регистрировалась невыраженная сеть новообразованных сосудов на уровне слоя хориокапилляров. ХНВ, осложняющая хроническую ЦСХ, во всех случаях представляла собой неоваскуляризацию 1 типа. У всех пациентов были минимальные структурные изменения НПМ, эллипсоидной зоны, а также отсутствовал субретинальный гиперрефлективный материал, что может говорить о возможном хорошем ответе на антиангиогенную терапию.

Результаты исследования продемонстрировали положительную динамику у пациентов после ИВВИА. При проведении контрольных осмотров уже через 1 месяц было отмечено улучшение МКОЗ до 0,7 [0,625; 0,8]. По данным микропериметрии отмечалось увеличение показателей центральной СЧС до 20 [19,5; 20] дБ (p=0,0001), что свидетельствует об улучшении зрительных функций. При оценке параметров ОКТ у исследуемых пациентов значительно уменьшилась ЦТС и составила 265 [265; 271,5] мкм (p=0,0001), при этом у 13 из них наблюдалась частичная резорбция ОНС, у 2 пациентов полная резорбция ОНС. Высота ОНС в данный период наблюдения составила 15 [9,5;15] мкм (p=0,0001), имело место незначительное уменьшение площади плоской фиброваскулярной ОПЭ, что указывает на регресс и стабилизацию неоваскуляризации.

При контрольном осмотре через 2 месяца после ИВВИА у всех пациентов сохранялась положительная динамика ключевых показателей. При контроле зрительных функций увеличилась МКОЗ до 0,8 ± [0,75; 0,9] (p=0,003), СЧС повысилась до [23,5;24] дБ (p=0,0001). ЦТС уменьшилась до 260 ± 12,35 мкм (p=0,0001). Разрешившаяся ОНЭ регистрировалась у 12 пациентов, у 3 пациентов сохранялась щелевидная ОНЭ. Среднее значение ОНЭ уменьшилось до 0 [0; 0] мкм (p=0,0001) от исходной.

При последующем наблюдении через 1 месяц после фазы загрузки у всех пациентов регистрировались максимальные анатомо-функциональные показатели. МКОЗ повысилась до 0,8 ± [0,75;0,9] (p=0,0187), а СЧС по данным микропериметрии повысилась до 24 [24,5;25] дБ (p=0,0001). У исследуемой группы пациентов на данном сроке наблюдения отмечалась полная резорбция субретинальной жидкости с прилеганием ОНЭ (p=0,0001). ЦТС достигла нормальных значений и составила 265 [260; 266] мкм (p=0,0001), визуализировалось уплощение ОПЭ, что подтверждает эффективность антиангиогенной терапии в подавлении неоваскуляризации. На протяжении всего периода наблюдения ТХ оставалась близкой к исходным значениям. Все представленные данные обобщены в таблице.

Динамика изменений исследуемых параметров у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией и хориоидальной неоваскуляризацией до и после интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза

* статистически значимо отличается от исходных данных p<0,05

** статистически значимо отличается от первого месяца p<0,05

*** статистически значимо отличается от второго месяца p<0,05

Примечание: таблица составлена авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Представленная группа пациентов имела положительный ответ на анти-VEGF терапию во всех случаях. Ведущую роль в макулярной экссудации у данной группы пациентов, вероятнее всего, играет ХНВ. В данной ситуации ИВВИА демонстрирует высокую эффективность в лечении ХНВ на фоне хронической формы ЦСХ, обеспечивая стабильный функциональный и анатомический результаты уже в первые месяцы после лечения. Высокую эффективность анти-VEGF препаратов в лечении ХНВ при ЦСХ отметили в своем исследовании Zhang Y. с соавт. Авторы провели ретроспективное исследование 16 глаз из 15 пациентов с ЦСХ, разделив их на группы с предполагаемой и явной ХНВ. В исследовании было отмечено значительное улучшение остроты зрения и уменьшение ЦТС и высоты ОНЭ на контрольных визитах. Площадь видимой ХНВ практически не изменилась, в то время как площадь предполагаемой ХНВ значительно уменьшилась. По мнению авторов, неоднородная гиперрефлективность в слое хориокапилляров указывает на предполагаемую ХНВ и является основанием для раннего назначения анти-VEGF терапии [12].

Похожие данные приводят и Lejoyeux R. с соавт., где у 55% пациентов с ХНВ 1 типа была отмечена положительная динамика на антиангиогенную терапию с полной резорбцией жидкости, однако в 27,5% случаев демонстрировался незначительный ответ на терапию. В данной работе было предположено, что наличие субретинальной жидкости не всегда является признаком активности ХНВ. Также авторы обнаружили несколько факторов, связанных с реакцией на анти-VEGF терапию. К таким факторам отнесли высоту серозной ОНЭ, которая ассоциировалась с хорошим ответом на антиангиогенную терапию, и наличие субретинального гиперрефлективного материала, коррелирующего с резистентностью на лечение анти-VEGF препаратами [13].

Kustryn T.B. с соавт. в рамках трехлетнего исследования проанализировали эффективность Афлиберцепта у 34 пациентов с хронической ЦСХ, осложненной ХНВ 1 типа. После трех загрузочных инъекций с интервалом 4 недели пациенты были переведены на режим «Treat and Extend». Результаты показали, что данная схема способствовала значительному улучшению как функциональных, так и анатомических показателей. Полная резорбция субретинальной жидкости была достигнута у 73% пациентов к концу трехлетнего периода наблюдения. При этом наилучший ответ на терапию был отмечен в группе пациентов, не получавших ранее какого-либо лечения, по сравнению с группой, где до начала интравитреального введения Афлиберцепта проводилась фотодинамическая терапия [14].

В своем исследовании Cozzupoli G.M. с соавт. провели анализ роли структурно-морфологических изменений параметров сетчатки в прогнозировании эффективности анти-VEGF терапии. Особое внимание в своей работе уделили роли высоты ОПЭ и целостности НПМ в ответе на анти-VEGF терапию. Авторы показали, что данные биомаркеры могут служить предиктором плохого анатомического ответа и свидетельствуют о серьезном структурном повреждении сетчатки [7].

Подобные данные приводят коллеги из Калужского филиала МНТК. В своем исследовании авторы разделили пациентов на две группы. В первую группу вошли пациенты с положительным ответом на монотерапию ИВВИА, во вторую - пациенты с недостаточным ответом на антиангиогенную терапию и получающие комбинированное лечение в виде СМИЛВ за день до ИВВИА. Авторы пришли к выводу, что к возможным главным предикторам ответа на анти-VEGF терапию относятся исходная ТХ и площадь ХНВ. При значениях данных показателей более 490 мкм и 0,300 мм2 соответственно основную роль в наличии субретинальной жидкости играет гиперпроницаемость хориоидеи, и такие пациенты требуют комбинированного лечения [15].

Важно отметить, что структурные изменения слоя НПМ и ЭЗФ имеют принципиальное значение для прогнозирования результатов лечения. Нарушение целостности НПМ, отражающее повреждение ядер фоторецепторов, и повреждение ЭЗФ свидетельствуют о выраженных дегенеративных изменениях в нейросенсорной сетчатке и являются предиктором неблагоприятных анатомических исходов после лечения. В ходе проведенного исследования при анализе анатомо–структурных параметров сетчатки у всех пациентов не наблюдалось выраженного повреждения НПМ, эллипсоидной зоны фоторецепторов, что говорит о сохранности нейросенсорной сетчатки. Также отсутствовал субретинальный гиперрефлективный материал, который ассоциируется с плохим ответом на антиангиогенную терапию. Отмечалось наличие достаточно высокой серозной ОНЭ, что является положительным прогностическим фактором на анти-VEGF терапию.

К ограничениям данного исследования следует отнести небольшой размер выборки, краткосрочное наблюдение за данными пациентами. Таким образом, оценка долгосрочной эффективности анти-VEGF терапии в лечении ЦСХ, осложненной ХНВ, требует дальнейшего наблюдения с большим объемом выборки.

Выводы

Выявление предикторов положительного ответа на анти-VEGF терапию, таких как отсутствие повреждения НПМ, эллипсоидной зоны фоторецепторов, отсутствие субретинального гиперрефлективного материала, а также исходная ТХ, площадь ХНВ, высота ОНС, являются важным аспектом в определении терапевтической стратегии, оценке анатомического и функционального прогноза. Углубленное изучение критериев эффективности анти-VEGF терапии не только способствует оптимизации существующих протоколов лечения, но и открывает перспективы для разработки новых подходов к терапии хронической ЦСХ, осложненной ХНВ.