Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и синдром обструктивного апноэ сна (ОАС) являются достаточно распространенными хроническими респираторными заболеваниями, их сочетание известно как синдром перекреста (СП), частота которого в общей популяции колеблется от 1 до 3,6 % [1]. Однако исследования показывают гораздо более широкий разброс при обследовании конкретных групп пациентов. Так, среди лиц с уже установленным диагнозом обструктивного апноэ сна встречаемость ХОБЛ колеблется от 7,6 до 55,7 % случаев. Аналогично при обследовании пациентов с ХОБЛ сопутствующий синдром ОАС демонстрируют от 2,9 до 65,9 % больных [2]. Важным аспектом является связь между тяжестью течения ХОБЛ и частотой возникновения СП. Наблюдается четкая корреляция: чем тяжелее ХОБЛ, тем выше вероятность наличия сопутствующего ОАС. Исследования демонстрируют, что у пациентов с легкой степенью ХОБЛ распространенность СП сопоставима с таковой у людей без ХОБЛ. Однако при средней степени тяжести ХОБЛ этот синдром регистрируется уже у 39 % пациентов, а при тяжелой степени – у 47 % [3].
Оба заболевания – ХОБЛ и ОАС – объединены тем, что провоцируют локальные и системные воспалительные реакции [4], являющиеся ключевой причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые часто сопровождают и ХОБЛ, и ОАС. Со стороны ОАС повышенный сердечно-сосудистый риск проявляется в виде резистентной гипертонии, фибрилляции предсердий, метаболического синдрома (МС). Характерными признаками тяжелого ОАС являются дислипидемия, особенно низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и высокий уровень триглицеридов [5; 6], а также нарушения суточного ритма артериального давления (АД) (паттерн non-dipper/night peaker, утренний подъем АД), что особенно повышает риск инсульта и поражения органов-мишеней [7]. Важно отметить, что среди пациентов с различными ССЗ распространенность ОАС чрезвычайно высока и достигает 40–80 % [8]. ХОБЛ аналогично связана с ССЗ через общие факторы риска и патофизиологические механизмы. Основу этой связи составляют молекулярные пути системного воспаления, которые затрагивают такие маркеры, как С-реактивный белок, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкины -6, -8, а также соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, являющиеся важным фактором в развитии сердечно-сосудистой патологии и при ОАС [9–11]. Таким образом, каждый из этих маркеров, являясь значимым фактором риска ССЗ, выступает общим патогенетическим звеном для обоих состояний – ХОБЛ и ОАС.
Цель исследования – оценить характеристики кардиометаболического и воспалительного профиля у пожилых пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и обструктивного апноэ сна.
Материал и методы исследования
В 2023–2025 гг. проведено открытое сравнительное исследование на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней ВГМУ им. Н.Н. Бурденко. Общая выборка включила 68 пациентов пожилого возраста с ХОБЛ, которые были стратифицированы на группу с коморбидным OAC (n = 35) и группу без ОАС (n = 33). Средний возраст составил 66,3±3,5 года. В исследование включались пациенты в возрасте 60–74 лет с установленным диагнозом ХОБЛ (стадия GOLD 2, группа A, ОФВ1 50–79 % от должного, пост-БД ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70, mMRC 0–1, САТ < 10 баллов); ОАС средней тяжести (15 ≤ ИАГ < 30), подписавшие письменное информированное согласие. Верификация диагноза ХОБЛ проводилась в соответствии с рекомендациями GOLD на основе комплексной оценки жалоб, анамнеза, объективного осмотра и данных спирометрии [12, 13]. Критерии исключения: наличие острой респираторной инфекции, эпизода пневмонии в предшествующие 3 месяца, бронхиальной астмы, тяжелой дыхательной недостаточности, а также обострения ХОБЛ, потребовавшего стационарного лечения. Группа контроля сформирована из 30 лиц сопоставимого возраста (60–74 лет), не имевших диагнозов ХОБЛ и синдрома обструктивного апноэ сна.
Всем пациентам проведены антропометрические измерения (индекс массы тела (ИМТ, кг/м2), окружность шеи (ОШ, см)). В рамках лабораторного обследования проводилось исследование показателей общего анализа крови с вычислением индексов системного воспаления SII (Systemic Inflammation Index) по формуле: (нейтрофилы × тромбоциты) / лимфоциты, SIRI (Systemic Inflammatory Response Index) по формуле: (нейтрофилы × моноциты) / лимфоциты; импедансным методом – RDW – ширина распределения эритроцитов, PDW – ширина распределения тромбоцитов); липидного и углеводного обмена, уровень С-реактивного белка (СРБ, мг/л) определяли стандартными методами биохимического исследования с расчетом TyG-индекса (триглицеридно-глюкозный индекс TyG = ln (триглицериды натощак (мг/дл) × глюкоза натощак (мг/дл)/2) и индекса HOMA-IR. Суточное мониторирование АД (СМАД) выполнено с применением «Кардиотехника – 07-АД-3» (Россия); спирометрия – комплекс КМ-АР-01 «Диамант» (Россия) в соответствии с Российскими федеральными клиническими рекомендациями по ХОБЛ [12].
Для статистической обработки данных использовали программное обеспечение StatTech v.4.9.4 (Россия). Оценку нормальности распределения количественных показателей выполняли по критерию Шапиро – Уилка. В соответствии с характером распределения данные представлены в виде Me (Q1–Q3) или M±SD. Сравнение двух групп проводили по t-критерию Стьюдента или U-критерию Манна – Уитни. Анализ категориальных переменных – по χ² Пирсона или критерию Фишера. Уровень значимости был установлен при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Клинико-демографические характеристики пациентов в сравниваемых группах отражены в табл. 1.
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика изучаемых групп, Me [IQR]
|
Показатель, ед. измерения |
ХОБЛ-/ОАС- n = 30 |
ХОБЛ+/ОАС- n = 33 |
ХОБЛ+/ОАС+ n = 35 |
|
|
1 |
2 |
3 |
|
Возраст, лет |
64,0 [62,0; 66,8] |
65,0 [62,5; 69,0] |
67,00 [63,0; 71,5] |
|
|
р1–2 = 0,233; p1–3 = 0,073; p2–3 = 0,976 |
||
|
Муж/ Жен, чел. (%) |
20/10 (66,7/33,3) |
24/9 (72,7/27,3) |
28/7 (80/20) |
|
|
р1–2 = 0,589; р1–3 = 0,272; p2–3 = 0,777 |
||
|
ИМТ, кг/м2 |
27,0 [24,8; 29,3] |
28,0 [25,3; 29,2] |
31,3 [27,3; 33,4] |
|
|
р1–2 = 0,469; p1–3 < 0,001; p2–3 < 0,001 |
||
|
Длительность болезни, лет |
0 |
13,3 ±2,44 |
14,0 ±2,20 |
|
|
p2–3 = 0,228 |
||
|
ОФВ1, % должн. |
90,5 [88,9; 92,2]* |
66,0 [63,0; 70,0] |
64,0 [62,0; 69,0] |
|
|
p1–2 < 0,001; p1–3 < 0,001; p2–3 = 0,434 |
||
|
ЧСС, уд/мин. |
68,0 [62,0; 74,0] |
78,0 [70,0; 80,0]* |
80,00# [75,0; 87,0] |
|
|
p1–2 < 0,001; p1–3 < 0,001; p2–3 = 0,011 |
||
|
ОШ, см |
37,3 [36,9; 38,0] |
38,0 [37,0; 40,0]* |
42,0# [40,0; 44,0] |
|
|
p1–2 = 0,017; p1–3 < 0,001; p2–3 < 0,001 |
||
|
АГ, чел. (%) |
8 (26,7) |
22 (66,7) |
35 (100) # |
|
|
p2–3 < 0,001 |
||
|
САД, мм рт. ст. |
130,0 [124,0; 132,0] |
132,0 [128,0;136,0]* |
140,0# [135,0;140,0] |
|
|
p1–2 = 0,023; р1–3 < 0,001; p2–3 < 0,001 |
||
|
ДАД, мм рт. ст. |
76,3 [72,2; 80,1] |
77,8 [74,0; 81,0] |
80,0# [80,0; 90,0] |
|
|
p1–2 = 0,078; р1–3 < 0,001; p2–3 < 0,001 |
||
|
Non-dipper, чел. (%) |
5 (16,7) |
13 (39,4) |
22 (62,9) # |
|
|
p1–2 = 0,096; р1–3< 0,001; p2–3 = 0,022 |
||
|
Night peaker, чел. (%) |
0 |
3 (9,1) |
11 (31,4) # |
|
|
p2–3 = 0,018 |
||
|
ИБС, чел. (%) |
4 (13,3) |
9 (27,3) |
12 (34,3) |
|
|
p1–2 = 0,351; р1–3 = 0,049; p2–3 = 0,081 |
||
|
ФП чел. (%) |
2 (6,7) |
4 (12,1) |
10 (28,6) # |
|
|
p1–2 = 0,678 p1–3 = 0,013 p2–3 = 0,028 |
||
|
ХСН, чел. (%) |
12 (40,0) |
23 (69,7)* |
35 (100)# |
|
|
р1–2 = 0,038; р1–3 < 0,001; p2–3 < 0,001 |
||
|
Табакокурение в настоящее время, чел. (%) |
0 |
24 (72,7) |
25 (71,4) |
|
|
p2–3 = 0,905 |
||
|
* – р < 0,05 между группой 1 и 2, # – р < 0,05 между группой 2 и 3 |
|||
Примечание: составлена авторами на основе полученных данных в ходе исследования
На основании изученных данных можно сделать выводы о том, что пациенты с СП (ХОБЛ+/ОАС+) статистически значимо отличаются по ключевым параметрам – более высокому ИМТ, ОШ, ЧСС, а также уровню систолического и диастолического АД по сравнению с группами ХОБЛ+/OAC- и ХОБЛ-/OAC-. Нарушения циркадного ритма АД (Non-dipper и Night peaker) также встречались достоверно значимо чаще у пациентов с СП.
В отличие от изолированных форм ХОБЛ или ОАС, каждая из которых сама по себе отягощает кардиоваскулярный прогноз, коморбидное сочетание этих заболеваний (синдром перекрытия) повышает вероятность сердечно-сосудистых осложнений, госпитализаций, снижает качество жизни. Вопрос о распространенности ИБС у пациентов с СП остается дискутабельным. Теоретически СП должен вызывать больше случаев ИБС, чем ХОБЛ или ОАС, однако, в некоторых исследованиях показано, что распространенность ИБС у пациентов с СП и ХОБЛ была одинаковой [14]. В исследовании Xu J. и соавт. (2020) не было существенной разницы в распространенности ИБС (ОШ = 1,19, 95 % ДИ [0,67; 2,11]) между пациентами с ХОБЛ и пациентами с СП [14]. В проведенном авторами исследовании также не выявлено статистически значимой разницы между пациентами с ХОБЛ и с СП (р = 0,081). Однако в исследовании Tang M. и соавт. (2021) распространенность ИБС была достоверно выше в группе с СП, чем у пациентов только с ХОБЛ (25,7 против 11,7 %, р < 0,01) [15]. В этом же исследовании было показано, что у пациентов с СП частота сердечной недостаточности (10,8 % против 1,4 % соответственно, р < 0,01) была выше, чем у пациентов только с ХОБЛ, в то время как существенной разницы по фибрилляции предсердий (ФП) не было установлено (10,8 % против 5,4 %, р = 0,28). Авторами выявлена более высокая частота встречаемости как ХСН (p < 0,001), так и ФП (p = 0,028) при наличии СП по сравнению с пациентами с ХОБЛ+/ОАС-, что сопоставимо с результатами исследования [16], в котором частота ФП у пациентов с СП была выше (ОШ 24, 95 % доверительный интервал (ДИ) 19–29]. Выявленная более высокая частота встречаемости ССЗ в данном исследовании, вероятно, объясняется тем, что это были пациенты пожилого возраста.
Наличие СП ассоциировано со значимо более высоким риском развития АГ по сравнению с изолированной ХОБЛ (ОШ = 1,94, 95 % ДИ [1,49, 2,52]), при этом ОАС признается одной из ведущих причин вторичной резистентной гипертензии [14]. Это подтверждается результатами данного исследования, где АГ достоверно чаще встречалась в группе с СП (p < 0,001). Современные исследования уделяют особое внимание пересмотру клинической значимости связи между ОАС и АГ, в особенности ночной гипертензией. Лежащие в основе этой связи патологические механизмы способствуют формированию профиля АД без его физиологического снижения в ночные часы (non-dipper). Данный паттерн особенно характерен для пациентов с ОАС и может наблюдаться даже при отсутствии выраженного повышения АД в дневное время [17]. В представленном исследовании патологические профили АД у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ОАС встречались достоверно чаще (non-dipper (р = 0,022), night peaker (р = 0,018)), чем при ХОБЛ+/ОАС-. Таким образом, наличие СП ассоциировано с более отягощенным клиническим профилем по сравнению как со здоровыми лицами, так и с пациентами с ХОБЛ.
Обструктивное апноэ во сне и ХОБЛ сами по себе часто сопровождаются МС, в развитии которого важную роль играет системное воспаление. Однако клинические исследования, посвященные частоте развития МС при сочетании ОАС с ХОБЛ и состоянию системного воспаления у пациентов с СП, проводятся редко [18]. В связи с этим авторами изучены показатели липидного, углеводного обмена и маркеры системного воспаления у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ в зависимости от коморбидности с ОАС. Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
Показатели липидного и углеводного обмена и системного воспаления в изучаемых группах
|
Показатель, ед. измерения |
ХОБЛ-/ОАС- n = 30 |
ХОБЛ+/ОАС- n = 33 |
ХОБЛ+/ОАС+ n = 35 |
|
ОХС, ммоль/л |
5,4 [5,12; 5,6] |
5,7 [5,3; 6,0] |
5,9 [5,62; 6,2] |
|
|
р1–2 = 0,046; р1–3 < 0,001; р2–3 = 0,007 |
||
|
ХС ЛПНП, ммоль/л |
2,1 [1,92; 2,2] |
2,1 [2,00; 2,2] |
2,5 [2,1; 3,2] |
|
|
р1–2 = 0,719 ; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001 |
||
|
ХС ЛПВП, ммоль/л |
1,10 [1,12; 1,32] |
1,10 [1,03; 1,22] |
1,10 [0,98; 1,20] |
|
|
р1–2 = 0,229; р1–3 = 0,214; р2–3 = 0,272 |
||
|
ТГ, ммоль/л (SD) |
1,83 [1,48; 2,29] |
2,10 [1,8; 2,34] |
2,4 [1,8; 2,94]± 0,59 |
|
|
р1–2 = 0,161; р1–3 < 0,001; р2–3 = 0,005 |
||
|
TyG, у.е. |
4,44 [4,41; 4,45] |
4,51 [4,43; 4,67] |
4,83 [4,70; 5,11] |
|
|
р1–2 = 0,003; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001 |
||
|
HOMA-IR, у.е. |
2,34 [2,17; 2,61] |
2,48 [2,28; 2,89] |
3,04 [2,82; 3,68] |
|
|
р1–2 = 0,721; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001 |
||
|
SII |
230,0 [223,5; 234,0] |
258,06 ± 46,86 |
372,74±50,71 |
|
|
р1–2 < 0,001; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001 |
||
|
SIRI |
1,70 [1,60; 2,10] |
2,05 [1,75; 2,23] |
2,45 [1,70; 3,02] |
|
|
р1–2 = 0,037; р1–3 < 0,001; р2–3 = 0,024 |
||
|
RDW |
12,88 [12,06; 13,50] |
13,58 [12,95; 14,35] |
14,92 [13,72; 16,08] |
|
|
р1–2 = 0,019; р1–3 < 0,001; р2–3 = 0,023 |
||
|
PDW |
14,9 [13,3; 17,6] |
16,3 [15,75; 18,8] |
19,4 [16,8; 21,8] |
|
|
р1–2 = 0,001; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001 |
||
|
C-реактивный белок, мг/л |
2,3 [1,9; 3,3] |
4,8 [4,2; 5,3] |
5,9 [5,2; 7,7] |
|
|
р1–2 < 0,001; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001 |
||
Примечание: составлена авторами на основе полученных данных в ходе исследования
Гипоксия способна усиливать экспрессию воспалительных медиаторов, что подтверждается данными о ее влиянии на развитие сердечно-сосудистой патологии и ХОБЛ [19]. Особый интерес представляют гематологические показатели как доступные и практичные маркеры воспалительной активности, которые могут служить альтернативой специализированным биохимическим исследованиям, таким как определение С-реактивного белка [20]. Метаанализ Wu M. и соавт. продемонстрировал значимые ассоциации между ОАС и изменениями гематологических показателей – повышением NLR (взвешенные средние разности (WMD) 0,46; 95 % ДИ: от 0,13 до 0,80; р = 0,007), PDW (WMD: 0,76; 95 % ДИ: от 0,47 до 1,06; р < 0,00001) и RDW (WMD: 0,31; 95 % ДИ: от 0,11 до 0,51; р = 0,002), а также снижением уровня лимфоцитов (WMD: -0,27; 95 % ДИ: от -0,49 до -0,06; р = 0,01) [20]. Эти данные подтверждают наличие хронического воспаления при ОАС. В проведенном авторами исследовании показано, что у пациентов пожилого возраста при ХОБЛ+/ОАС+ имело место статистически значимое повышение биомаркеров воспаления – SII (на 44,4 %), SIRI (на 19,5 %), RDW (на 9,9 %), PDW (на 19,0 %), что свидетельствовало о более выраженном системном воспалении. Повышение концентрации СРБ на 22,9 % у пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ОАС, выявленное в настоящей работе, согласуется с заключением других авторов [21] о том, что сочетание этих патологий ассоциировано с более выраженным системным воспалением, чем каждая из нозологий в отдельности.
Таким образом, доступные гематологические показатели могут служить надежными маркерами для оценки выраженности воспалительного процесса у пациентов с респираторной патологией, особенно при коморбидном течении ХОБЛ и ОАС.
Пациенты с Overlap-синдромом в исследовании Wu M. с соавт. имели более высокую распространенность гиперлипидемии по сравнению с ОАС (35,0 % против 29,7 %; р < 0,01) [20]. Уровень общего холестерина, ХС ЛПНП и ТГ в исследовании Zhou W. с соавт. был значительно выше, в то время как уровень ХС ЛПВП был ниже в группе СП, чем в группе ХОБЛ (р < 0,05) [18]. Авторами установлено значимое увеличение ОХС (р = 0,007), ХС ЛПНП (р < 0,001), ТГ (р = 0,005), при отсутствии разницы по ХС ЛПВП (р = 0,272), между изучаемыми группами пациентов с ХОБЛ. Кроме того, показано, что пациенты с ХОБЛ+/ОАС+ имели статистически значимо (р < 0,001) более высокие показатели инсулинорезистентности по индексам TyG и HOMA-IR по сравнению с ХОБЛ+/ОАС-.
Заключение
Полученные данные демонстрируют, что коморбидное течение ХОБЛ и ОАС ассоциировано с более отягощенным кардиометаболическим и воспалительным статусом в сравнении с изолированной ХОБЛ. Это проявлялось в значительном повышении распространенности кардиоваскулярной патологии (включая ХСН и АГ), а также более выраженных нарушениях уровня артериального давления и его циркадного профиля. Параллельно у больных выявляются более выраженные нарушения системного воспаления, дислипидемии и маркеры инсулинорезистентности. Эти данные подчеркивают необходимость комплексной оценки кардиометаболического риска и воспалительного статуса у данной категории больных.