Введение
Первичная (эссенциальная) артериальная гипертензия (АГ) (гипертоническая болезнь) представляет собой полиэтиологическое заболевание с множественными патогенетическими путями развития и прогрессирования. Разнообразие и взаимодействие различных патофизиологических механизмов при гипертонической болезни подтверждают многочисленные исследования [1; 2]. Основным механизмом развития первичной АГ является дисбаланс между прессорными и депрессорными факторами, проявляющийся гиперактивацией симпатического отдела вегетативной нервной системы, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), развитием микрососудистого ремоделирования и повышением периферического сосудистого сопротивления. Различные факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии (возраст, курение, дислипидемия, гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперурикемия) приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, повышению выработки свободных радикалов кислорода, усилению инактивации оксида азота (NO), воспалению сосудов, структурным и функциональным изменениям артериального русла. Несмотря на разработанные современные подходы к лечению первичной АГ, встречающиеся резистентная и рефрактерная ее формы способствуют поиску новых механизмов ее развития и, соответственно, способов терапевтического воздействия [1]. Особый интерес вызывает роль воспаления в патогенезе АГ. Воспаление как патофизиологический процесс системного уровня играет существенную роль в развитии сердечно-сосудистой патологии. Так, получены сведения о взаимосвязи воспаления с развитием фибрилляции предсердий [3], сердечной недостаточности [4], клиническими проявлениями первичного пролапса митрального клапана [5]. Однако данные, касающиеся участия воспаления в развитии АГ, весьма противоречивы [6; 7]. С одной стороны, ряд исследований показывает влияние субклинического воспаления на развитие эссенциальной АГ [8-10]. Наличие хронического воспаления даже слабой активности способствует развитию, главным образом, эндотелиальной дисфункции и в дальнейшем гипертонической болезни [11; 12]. Напротив, проведены исследования, результаты которых свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи между повышенными уровнями провоспалительных маркеров воспаления (ИЛ-1ß, ИЛ-6, С-реактивный белок) и гипертонической болезнью [13]. Важную роль в развитии воспалительного процесса играют цитокины, в том числе интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли, хемокины. Эти белки представляют собой сигнальные молекулы, непосредственно участвующие в реакциях межклеточного взаимодействия широкого спектра патофизиологических процессов, в частности обеспечивающие реализацию воспаления [14]. В связи с тем, что провоспалительные и противовоспалительные цитокины являются ключевыми участниками в развитии воспалительного процесса, представляется актуальным рассмотреть более подробно их роль в развитии первичной АГ. Более ясные представления об участии цитокинов в патогенезе эссенциальной АГ могут позволить рассматривать их в качестве новой «терапевтической мишени» (как известно, современные схемы лечения АГ не включают лекарственные препараты, воздействующие на субклиническое воспаление) и расширить поиск способов лечения гипертонической болезни, в том числе рефрактерных и резистентных ее форм [15].
Цель исследования: определение роли цитокинов в развитии первичной АГ для формирования более подробных и полных представлений о патогенезе и возможной терапевтической тактике при гипертонической болезни.
Материал и методы исследования
Для подготовки обзорной статьи был проведен систематический анализ соответствующих исследований в базах данных eLibrary и PubMed, подавляющее большинство из которых проведено за период с 2015 по 2024 год по ключевым словам: «артериальная гипертензия», «патогенез», «воспаление», «цитокины», «сердечно-сосудистые заболевания». Общее количество проанализированных источников составило 47. Из них в список литературы включена 31 наиболее значимая и актуальная работа, что соответствует принципам подготовки современных обзоров, изложенным в протоколе Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [16].
Результаты исследования и их обсуждение
Проведенные исследования, посвященные изучению роли цитокинов в развитии гипертонической болезни, представили достаточно много интересных результатов. Так, при АГ обнаружено достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина-1ß (ИЛ-1ß), интерлейкина-6 (ИЛ-6)), что прямо коррелировало со стадией развития гипертонической болезни. Также приводятся сведения о повышении уровня не только провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-1ß, ИЛ-17), но и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-γ), предположительно, компенсаторного характера [17]. Получены данные, описывающие влияние ИФН-γ, обладающего выраженными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. В экспериментальных исследованиях на мышах отмечено увеличение содержания Т-клеток (CD4+, CD8+), продуцирующих этот цитокин, при АГ. Одним из основных механизмов, с помощью которого ИФН-γ способствует возникновению гипертензии, является его влияние на увеличение экспрессии ангиотензиногена клетками проксимальных почечных канальцев. Исходя их этих данных, можно предположить наличие взаимосвязи между Т-клетками, секретирующими ИФН-γ, и системой РААС, что вносит определенный вклад в развитие АГ. ФНО-α является провоспалительным цитокином, повышение сывороточного уровня которого при АГ подтверждено в клинических и экспериментальных исследованиях [18]. Секретируемый в основном макрофагами и моноцитами, ФНО-α активирует ферментные комплексы, такие как НАДФН-оксидаза, ядерный фактор каппа В. Последние, в свою очередь, способствуют экспрессии хемокинов и молекул адгезии в кровеносных сосудах, что приводит к задержке натрия, ремоделированию сосудов и развитию гипертензии. Кроме того, НАДФН-оксидаза может вступать в реакцию с вазодилататором оксидом азота (NO), тем самым уменьшая его уровень в крови и способствуя повышению артериального давления. Снижение выработки NO также может быть обусловлено способностью ФНО-α к деградации эндотелиальной синтетазы оксида азота путем дестабилизации структуры мРНК этого фермента. Известно, что оксид азота ингибирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Соответственно, ингибирование эндотелиальной синтетазы оксида азота в мозговом веществе почек и снижение продукции оксида азота приводит к изменению натрийуреза и повышению артериального давления [19]. Отмечена связь между наличием внутрисосудистого воспаления (в виде повышения содержания в крови провоспалительного цитокина ФНО-α и снижения противовоспалительного ИЛ-10) и абдоминальным ожирением и гипергликемией, часто сочетающихся с АГ [20].
Приводятся результаты исследований, подтверждающие участие иммунного воспаления в поражении органов-мишеней при АГ. Экспериментальные исследования, изучающие ишемическое повреждение почек у мышей, установили увеличение Т-клеток, моноцитов, макрофагов с повышенной продукцией ими цитокинов, повреждающих внутренние органы, в том числе сердце и почки [21]. В ходе ряда исследований выявлена достоверная прямая взаимосвязь между наличием низкоактивного системного воспаления (в виде повышенного содержания в крови провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17) у больных с АГ и метаболическим синдромом и развитием ремоделирования и утолщения сосудистой стенки, в частности комплекса интима-медиа, а также повышения артериальной жесткости [22; 23]. К тому же ИЛ-1α оказывает прямое стимулирующее действие на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, активизирует процессы фиброзирования, а также способствует повышению экспрессии рецепторов вазопрессоров (ангиотензина II, эндотелина-1) на поверхности гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Кроме того, повышение уровня ИЛ-1β связано с активацией надпочечников, что формирует очередной патофизиологический механизм, ведущий к прогрессированию АГ. Установлено, что ряд провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10) оказывает воздействие на активность нейромедиаторов и нейромодуляторов, вместе с тем влияя на нейроны в определенных участках головного мозга [24].
Ряд исследований показывает возможность опосредованного действия определенных цитокинов, заключающегося во влиянии их на развитие АГ через активацию других цитокинов. Так, ИЛ-1β может повышать активность ряда провоспалительных факторов, включая ИЛ-6, ИЛ-17 и ИФН-γ, что приводит к повреждению тканей и связанным с воспалением событиям, таким как гипертония и инфаркт миокарда. На роль ИЛ-1β в развитии АГ указывает повышение его уровня в сыворотке крови пациентов с эссенциальной гипертензией. Учитывая тесную связь с гипертензией и важную роль в воспалении, проводится и изучается все больше исследований о том, как ИЛ-1β участвует в патофизиологических механизмах гипертензии. Исследование, показывающее снижение артериального давления и периферического сосудистого сопротивления у пациентов с ожирением путем введения ингибитора рецептора ИЛ-1, подтверждает влияние ИЛ-1β на прогрессирование гипертензии [25]. Другое исследование дает возможность предположить, что ИЛ-1β, полученный из эпителиальных клеток почечных канальцев мышей с диабетом, может участвовать в высвобождении большого количества ИЛ-6, что приводит к чувствительной к соли гипертензии. Исходя из полученных данных, роль ИЛ-1β в прогрессировании эссенциальной гипертензии не вызывает сомнений [26]. Вместе с тем известно, что ИЛ-17, влияя на сосудистые функции, участвует в развитии воспалительной реакции синергически вместе с другими цитокинами, в частности ФНО [27]. Вместе с тем обнаружена роль непосредственно ИЛ-17 в повышении уровня артериального давления. В проведенных экспериментальных исследованиях удалось обнаружить повышение концентрации плазменного ИЛ-17 при индуцированной АГ у мышей. Кроме того, лечение животных антителами к ИЛ-17 приводило к значительному снижению артериального давления, а также уменьшению коллагенообразования в их сердце и почках. Ингибирование синтеза не только ИЛ-17, но и оси ИЛ-23/ИЛ-17 может рассматриваться в качестве точки приложения в лечении АГ [28].
Интересны результаты открытого нерандомизированного исследования, в ходе которого изучалась роль 28 цитокинов в развитии и прогрессировании эссенциальной АГ [29]. Результаты данного исследования показывают участие в развитии гипертонической болезни целого спектра цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-1α, ИЛ-18, ИЛ-37, ИЛ-6, фактор ингибирования лейкемии (ФИЛ), ФНО-α, ФНО-β1, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-γ, ИЛ-17, М-колониестимулирующий фактор (М-КСФ), эритропоэтин, хемокины CX3CL1, CXCL10). Из них отмечены цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ФИЛ, CX3CL1, эритропоэтин), содержание которых в крови повышается с увеличением степени артериальной гипертензии. Вызывают научный интерес изменения цитокиновой регуляции на фоне гипотензивной терапии в виде активации протективных факторов (ИЛ-1, компонентов комплекса ИЛ-18ВР-ИЛ-37 и ИЛ-10) с дальнейшим потенцированием вазорелаксирующего действия в виде снижения концентраций симметричного диметиларгинина (СДМА), асимметричного диметиларгинина (АДМА) и N-концевого пропептида мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) на фоне роста натрийуретического пептида С-типа (NT-proСNP). Кроме того, цитокины принимают участие в регуляции ритма сна и бодрствования, влияя и на суточные колебания уровня артериального давления. Так, получены данные, подтверждающие формирование патологических суточных ритмов артериального давления (Non-dipper и Night-peaker), в первую очередь, за счет роста в вечернее время уровней ИЛ-1α. При суточном профиле колебания артериального давления Non-dipper отмечено повышение ряда цитокинов (ИЛ-1β, ФИЛ, ИЛ-10, M-КСФ, эритропоэтин) более чем на 20%, а при более неблагоприятном профиле Night peaker - более чем на 35%. Эти изменения можно объяснить выявленными корреляциями с вазопрессорами. Так, повышение ИЛ-1α сопровождается увеличением концентрации эндогенных метаболитов аргинина (АДМА, СДМА), которые ингибируют эндотелиальную NO-синтетазу, снижая продукцию оксида азота (NO) [24]. Кроме того, у 30% обследуемых выявлено цитокинзависимое прогрессирование АГ в виде сохранения патологического изменения циркадианных ритмов содержания M-КСФ и ФИЛ в крови с прогредиентным ростом уровней ИЛ-1β, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8 на фоне проводимой медикаментозной коррекции АГ и нормализации уровня артериального давления. В плане развития изолированной систолической АГ у больных отмечено увеличение содержания в крови ИЛ-2 и вторичный рост ИЛ-8 и других хемокинов (CX3CL1, CXCL10), ассоциированных с повышением жесткости аорты и крупных артерий. Также установлено, что уровень M-КСФ в сыворотке крови более 389 пг/мл является независимым предиктором увеличения пятилетней частоты повреждения органов-мишеней (кардиальных и цереброваскулярных осложнений) у больных с АГ II стадии на фоне гипотензивной терапии [29]. Вместе с тем имеются данные, подтверждающие различное влияние некоторых антигипертензивных лекарственных препаратов (периндоприл и амлодипин) на уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови в зависимости от пораженных органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, хроническая болезнь почек, бессимптомный атеросклероз), что говорит об иммунокорригирующем эффекте гипотензивной терапии [30]. Более того, имеется клинический опыт применения сочетания антигипертензивных средств и препарата с антиоксидантной (цитопротективной) активностью (этилметилгидроксипиридина сукцината). Более эффективная терапия субклинического воспаления (в виде коррекции сывороточного уровня ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2 и ИЛ-10) была достигнута применением комбинации периндоприла, амлодипина и этилметилгидроксипиридина сукцината при эссенциальной АГ 2–3 степени и субклиническом поражении сердца (гипертрофия миокарда левого желудочка) и сосудов (бессимптомный атеросклероз), тогда как при АГ 2–3 степени и субклиническом поражении почек (хроническая болезнь почек I–III стадий и/или микроальбуминурия) наибольший иммунокорригирующий эффект был отмечен при применении лозартана, гидрохлоротиазида и этилметилгидроксипиридина сукцината [31]. Таким образом, многочисленные данные, подтверждающие участие цитокинового звена иммунной системы в сложном патогенезе первичной АГ, а также сведения о медикаментозном воздействии на субклиническое воспаление существенно дополняют современные представления о ведении пациентов с эссенциальной АГ. Однако вопросы, касающиеся конкретной лечебной тактики, остаются открытыми и требуют дальнейшего уточнения и научного поиска.
Заключение
За прошедшее десятилетие выполнено достаточно большое количество клинических и экспериментальных научных исследований, посвященных изучению влияния реакций межклеточного взаимодействия на развитие и прогрессирование эссенциальной АГ. Проведенный анализ полученных исследователями данных подтверждает участие системного воспаления в патогенезе первичной АГ, проявляющегося повышением содержания в крови не только провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-23, ФНО-α, хемокины), но и противовоспалительных сигнальных молекул (ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-γ). Причем повышенные уровни последних, вероятно, носят компенсаторный характер. Также цитокины активно влияют на развитие поражения органов-мишеней при АГ, тем самым усугубляя течение заболевания, способствуя его прогрессированию. Кроме того, цитокины определяют особенности проявлений АГ, участвуя в формировании патологических суточных ритмов артериального давления. Анализ полученных исследователями данных позволяет рассматривать цитокины не только в качестве медиаторов воспаления, но и как участников нейрогуморальной регуляции, и позволяет рассматривать эти сигнальные молекулы непосредственными звеньями патогенеза первичной АГ. Приведенные результаты исследований указывают на роль цитокинов в качестве диагностических и прогностических маркеров при гипертонической болезни, а также точки приложения медикаментозного воздействия. Более глубокое и полное понимание патогенеза первичной АГ необходимо для проведения наиболее успешной диагностики и достижения более эффективного лечения пациентов.