Введение
Мелазма остается одним из наиболее часто встречающихся приобретенных нарушений пигментации, распространенность которого в зависимости от фототипа кожи может достигать 40‒50 %[1, 2]. Данная дисхромия возникает в результате сложного взаимодействия множества эндогенных и экзогенных факторов, среди которых основная роль отводится ультрафиолетовому излучению(УФ), которое, воздействуя на эпидермис и верхние слои дермы, стимулирует усиление меланогенеза и выработку различных медиаторов воспаления[3]. Гистологические исследования подтверждают, что патогенез мелазмы обусловлен не только дисрегуляцией меланогенеза, но и нарушениями, отражающими процесс фотостарения кожи: сенесценция фибробластов, увеличение количества тучных клеток, усиление неоваскуляризации, солнечный эластоз и нарушение целостности базальной мембраны[4, 5].
К числу инновационных методов лечения мелазмы относится инъекционное введение в зоны поражения обогащенной тромбоцитами аутологичной плазмы крови (АПК), терапевтический потенциал которой обусловлен широким спектром биологически активных компонентов. В состав АПК входит более 30факторов роста, ингибирующих синтез меланина посредством модулирования активности провоспалительных медиаторов и снижения экспрессии тирозиназы и тирозиназа-зависимых белков[6, 7]. Однако, несмотря на интерес к изучению механизмов действия АПК и ее роли в патогенетической терапии гиперпигментационных нарушений, недостаточное количество рандомизированных контролируемых исследований не позволяет сделать однозначные выводы об эффективности применения АПК у пациентов с мелазмой.
Вместе с тем, как свидетельствуют результаты систематического обзора, проведенного N.Neagu и соавт., наиболее оптимальных результатов без необходимости длительных курсов лечения можно достичь при применении комплексных подходов, основанных на комбинации нескольких методов воздействия[8]. В частности, целесообразным представляется включение в схемы лечения мелазмы методик энергетического воздействия. Так, механизм действия абляционных лазеров при гиперпигментации основан на термическом испарении тканей за счет взаимодействия с молекулами воды, что способствует уменьшению избыточного количества меланина в эпидермисе и дерме[9, 10]. При этом радиочастотная (РЧ) терапия характеризуется способностью к восстановлению внеклеточного матрикса посредством стимуляции выработки коллагена, а за счет активации сигнального пути белка теплового шока (HSP90)/ cерин/треониновой протеинкиназы B-raf (BRAF)/ киназы митоген-активируемой протеинкиназы (MEK)/ киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) обеспечивает снижение активности тирозиназы[11].
Цель исследования–оценить эффективность и безопасность метода лечения мелазмы на основе комбинации лазерной терапии, радиочастотного воздействия и инъекций АПК посредством сравнения с применением АПК в виде монотерапии.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе клиники «Дека Медикал» (г.Москва) в период с 2023 по 2024г. В исследовании принимали участие 83женщины европеоидной расы в возрасте от 23 до 58лет с диагнозом мелазмы (длительность дисхромии 2–20лет), предоставившие подписанное информированное согласие.
По мере включения в исследование пациентов рандомизированно распределяли в две группы в соотношении 1:1. Пациентам из основной группы выполняли инъекционное введение аутологичной плазмы крови (АПК) в комбинации с лазерным и радиочастотным воздействием. В контрольной группе лечение предусматривало введение АПК в виде монотерапии.
В ходе процедуры пациентам основной группы на область поражения воздействовали фракционным углекислотным (СО2) лазером (система SmartXideDOT2+RF) с выбором параметров в зависимости от толщины кожи и глубины залегания пигмента. Затем при помощи иглы 30G на глубину 4мм осуществляли введение препарата АПК с последующим проведением РЧ-воздействия (мощность 6‒7Вт, длительность 2‒3с). Лечение мелазмы у пациентов контрольной группы ограничивалось введением АПК. После завершения процедур зону воздействия обрабатывали раствором хлоргексидина и наносили успокаивающий крем. Курс лечения включал 4процедуры с интервалом 14±1день.
Клиническую оценку степени тяжести мелазмы выполняли с помощью шкалы общей оценки состояния кожи исследователем (Investigator's Global Assessment, IGA), шкалы оценки степени тяжести мелазмы (Melasma Severity Scale, MSS), а также индекса площади и степени тяжести мелазмы (Melasma Area and Severity Index, MASI).
Для оценки эффективности проведенной коррекции до начала лечения и на визите завершения исследования проводили 3D-диагностику на аппарате Antera3D с определением общего уровня меланина и гемоглобина. Анализ безопасности и переносимости проведенного лечения выполняли по результатам оценки данных о нежелательных явлениях (НЯ) и визуального осмотра зон поражения.
Статистический анализ полученных данных проводили в программе AtteStat. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. В ходе статистического анализа использовались следующие параметры описательной статистики: количество и доля (в %) для частотных показателей, среднее значение ± стандартное отклонение при нормальном распределении или медиана и межквартильный диапазон в противном случае для показателей, измеряемых в порядковой или интервальной шкале. Проверку гипотезы о нормальности распределения проводили с использованием критерия Шапиро – Уилка.
Для сравнения групп по частотным показателям применялись методы кросстабуляции (критерий хи-квадрат Пирсона, а в случае его неприменимости– точный критерий Фишера или критерий Фримана – Холтона). Для оценки значимости динамики в изменении показателей применяли парный критерий Стьюдента или Т-критерий Вилкоксона (анализ связанных выборок). Для сравнения групп лечения на скрининге и по завершении лечения, а также по величине снижения показателей эффективности применяли критерий Стьюдента (Уэлча) или U-критерий Манна – Уитни (анализ независимых выборок).
Результаты исследования и их обсуждение
В исследование были включены 83женщины европеоидной расы (44пациента в основной группе и 39пациентов в контрольной группе) в возрасте от 23 до 58лет с диагнозом «мелазма». У 61 % пациентов на исходном уровне была отмечена умеренная степень выраженности меланодермии по шкале MSS, а 28 % пациентов обратились с дисхромией тяжелой степени.
В обеих исследуемых группах проведение лечения позволило наблюдать положительную динамику состояния кожи пациентов, выраженную снижением показателей по шкалам IGA и MSS, индекса MASI, общего уровня меланина и гемоглобина (табл.1, рис.1, 2). Кроме того, по завершении исследования в обеих группах отмечено отсутствие пациентов с тяжелой степенью меланодермии.
Таблица 1
Динамика показателей эффективности процедур в основной и контрольной группах исследования
|
Показатель состояния кожи |
Значения показателей |
Изменение показателя |
p |
|||
|
До лечения |
Через 1,5месяца с начала лечения |
|||||
|
Основная группа |
||||||
|
IGA, баллы; Me (МКД) |
6,0 |
(4,0–8,0) |
2,0 |
(2,0–4,0) |
-67 % |
<0,001W |
|
MSS, баллы; Me (МКД) |
2,0 |
(2,0–3,0) |
1,0 |
(1,0–2,0) |
-50 % |
<0,001W |
|
Степень тяжести (MSS), n (%): |
|
|
|
|
|
|
|
‒ нет |
0 |
(-) |
6 |
(13,6 %) |
|
<0,001W |
|
‒ легкая |
6 |
13,6 %) |
24 |
(54,5 %) |
|
|
|
‒ умеренная |
21 |
(47,7 %) |
14 |
(31,8 %) |
|
|
|
‒ тяжелая |
17 |
(38,6 %) |
0 |
(-) |
|
|
|
MASI, баллы; Me (МКД) |
14,1 |
(8,6–36,0) |
5,4 |
(3,6–9,0) |
-62 % |
<0,001W |
|
Общий уровень меланина; Me (МКД) |
0,63 |
(0,059–0,70) |
0,58 |
(0,55–0,63) |
-8 % |
< 0,001 W |
|
Общий уровень гемоглобина; Me (МКД) |
1,21 |
(1,16–1,32) |
1,05 |
(0,99–1,14) |
-13 % |
< 0,001 W |
|
Контрольная группа |
||||||
|
IGA, баллы; Me (МКД) |
6,0 |
(4,0–6,0) |
4,0 |
(4,0–6,0) |
-33 % |
0,002W |
|
MSS, баллы; Me (МКД) |
2,0 |
(2,0–2,0) |
2,0 |
(2,0–2,0) |
0 % |
0,007W |
|
Степень тяжести (MSS), n (%): |
|
|
|
|
|
|
|
‒ нет |
0 |
(-) |
0 |
(-) |
|
0,007W |
|
‒ легкая |
3 |
(8 %) |
6 |
(15 %) |
|
|
|
‒ умеренная |
30 |
(77 %) |
33 |
(85 %) |
|
|
|
‒ тяжелая |
6 |
(15 %) |
0 |
(-) |
|
|
|
MASI, баллы; Me (МКД) |
16,8 |
(11,5-23,7) |
14,4 |
(10,7-21,9) |
-14 % |
<0,001W |
|
Общий уровень меланина; Me (МКД) |
0,64 |
(0,61–0,67) |
0,61 |
(0,61–0,64) |
-5 % |
<0,001W |
|
Общий уровень гемоглобина; Me (МКД) |
1,12 |
(1,02–1,14) |
1,04 |
(1,00–1,13) |
-7 % |
>0,001W |
Примечание. Me– медиана, МКД– межквартильный диапазон; р – значение согласно W-критерию Вилкоксона для парных выборок.
Источник: составлено авторами на основе данных, полученных в ходе исследования.
Рис.1. Пациентка основной группы, 43года: a– общее состояние кожи лица до лечения; b– общее состояние кожи лица после лечения; с– уровень меланина до лечения (0,631); d– уровень меланина после лечения (0,611); e– уровень гемоглобина до лечения (1,193); f– уровень гемоглобина после лечения (0,997).
Источник: составлено авторами по результатам данного исследования
Рис.2. Пациентка контрольной группы, 48лет: a– общее состояние кожи лица до лечения; b– общее состояние кожи лица после лечения; с– уровень меланина до лечения (0,67); d– уровень меланина после лечения (0,638); e– уровень гемоглобина до лечения (1,133); f– уровень гемоглобина после лечения (1,102).
Источник: составлено авторами по результатам данного исследования
Сравнительный анализ полученных результатов свидетельствует о том, что терапевтический эффект в основной группе был выражен более ярко, чем в контрольной группе. В частности, если в контрольной группе снижение показателей оценки по шкале IGA было отмечено у 31 % пациентов, то в основной группе данный показатель достиг 91 %. При этом снижение медианы показателя оценки состояния кожи в основной группе более чем в 2 раза превосходит соответствующее значение в контрольной группе (–67 % vs –33 % соответственно).
У всех пациентов из основной группы (100 %) было отмечено снижение показателей по шкале MSS и значений индекса MASI. Соответствующие показатели в контрольной группе составили 23 и 77 %. При этом через 1,5месяца с момента начала лечения медиана результата оценки по шкале MSS снизилась на 50 % при отсутствии изменений относительно исходного уровня в контрольной группе. У 21 % пациентов основной группы удалось достичь полного устранения проявлений мелазмы. Медиана индекса MASI снизилась на 62 % в основной группе и на 14 % в контрольной группе.
Аналогичным образом у 100 % пациентов из основной группы наблюдалось снижение общего уровня меланина и гемоглобина при соответствующем снижении уровня хромофоров у 92 и 97% пациентов контрольной группы.
Через 1,5месяца с момента начала лечения между основной и контрольной группами были выявлены статистически значимые различия (p<0,001) по всем анализируемым показателям (табл.2).
Таблица 2
Подтверждение превосходящей эффективности исследуемого лечения у пациентов с мелазмой
|
Оценка состояния кожи |
Эффект лечения, % |
Разница средних эффектов в группах [95 % ДИ] |
p |
|
|
Основная группа |
Контрольная группа |
|||
|
n = 44 |
n = 39 |
|||
|
IGA (баллы), M (SD) |
53,2 % (22,6 %) |
10,9 % (17,3 %) |
+42 % [+34 %; +51 %] |
<0,001t |
|
MSS (баллы), M (SD) |
52,7 % (21,2 %) |
9,0 % (17,0 %) |
+44 % [+35 %; +52 %] |
<0,001t |
|
MASI, M (SD) |
61,6 % (10,4 %) |
13,9 % (11,0 %) |
+48 % [+43 %; +52 %] |
<0,001t |
|
Общий уровень меланина, M (SD) |
8,7 % (3,9 %) |
3,7 % (2,4 %) |
+7,1 % [+0,5 %; +13,6 %] |
<0,001t |
|
Общий уровень гемоглобина, M (SD) |
12,2 % (6,3 %) |
4,5 % (4,5 %) |
+7,1 % [+0,5 %; +13,6 %] |
<0,001t |
Примечание. M – среднее значение, SD – стандартное отклонение; р – значение согласно t-критерию Стьюдента (Уэлча).
Источник: составлено авторами на основе данных, полученных в ходе исследования.
Превосходство комбинированных методов лечения мелазмы подтверждается результатами других исследований. Так, в работе J.W.Jung и соавт.[12] комбинированное применение лазера с модуляцией добротности на алюмо-иттриевом гранате, легированного ионами неодима (QSNY), и РЧ-терапии позволило получить более выраженное улучшение состояние кожи у пациентов с мелазмой, чем лазерное воздействие в виде монотерапии. Аналогичные результаты были получены при сравнении эффективности QSNY-лазера и комбинации QSNY-лазера с РЧ-терапией[13]. В другом исследовании было обнаружено, что проведение процедур с применением СО2-лазера в комбинации с топическим нанесением крема, содержащего гидрохинон и третиноин, способствовало более выраженному снижению индекса MASI, чем каждый из методов коррекции в отдельности (р<0,001)[14]. В ходе нескольких рандомизированных сравнительных исследований было подтверждено статистически значимое превосходство по показателям MASI комбинированных протоколов на основе РЧ-терапии и цистеамина (p = 0,003)[15], а также CO2-лазера и транексамовой кислоты (р<0,05)[16, 17]. В сравнительном исследовании M.M.Gamea и соавт. комбинированное применение транексамовой кислоты и АПК способствовало получению статистически значимо более высокого ответа на лечение (p = 0,024), чем топическое применение транексамовой кислоты в виде монотерапии[18].
Выводы
1. Воздействуя на основные звенья патогенеза мелазмы– избыточное накопление меланина, процессы фотостарения и нарушение целостности базальной мембраны, комбинированная терапия с применением лазерного термолиза, радиочастотного воздействия и обогащенной тромбоцитами АПК обеспечивает получение высоких клинических результатов.
2. В краткосрочной перспективе (1,5месяца с начала лечения) исследуемая терапия превосходит терапию сравнения по шкале MSS в 5,9раза; по шкале IGA в 4,9раза; по индексу MASI в 4,4раза; по доле пациентов со значительным улучшением в 3,5раза; по общему уровню гемоглобина в 2,7раза; по общему уровню меланина– в 2,3 раза.
3. На основании отсутствия НЯ в постпроцедурном периоде была установлена высокая переносимость и сопоставимость профилей безопасности обеих методик коррекции мелазмы.