Введение
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) – стойкое изменение структуры и/или функциональной активности эндотелия, приводящее к нарушению регуляции сосудистого тонуса, тромбозу и другим осложнениям [1, 2]. Ее часто рассматривают как фактор риска для многих заболеваний, а не только как звено патогенеза. При аутоиммунных заболеваниях к ЭД приводят хроническое воспаление, чрезмерная активация иммунных клеток, воздействие аутоантител и цитокинов на эндотелиальные клетки. Важным аспектом является взаимосвязь между степенью нарушения функции эндотелия и уровнем воспалительных маркеров [3].
Ревматоидный артрит (РА) – хроническое аутоиммунное заболевание с усиленной пролиферацией синовиальной оболочки и прогрессированием эрозивно-деструктивного процесса в суставах. Важным патогенетическим звеном прогрессирования РА является возникновение системной ЭД с последующими изменениями в системе микроциркуляции, способствующими не только более раннему возникновению сердечно-сосудистой патологии, но и развитию системного васкулита, обуславливающего широкое вовлечение в патологический процесс различных органов и тканей у данных пациентов [3, 4], что ухудшает течение основного заболевания.
Антифосфолипидный синдром (АФС) – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся наличием антифосфолипидных антител (аФЛ) (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2 гликопротеину I (анти-β2ГПI) и множеством макро- и микрососудистых проявлений. ЭД – ключевой патологический фактор АФС, приводящий к нарушению антитромботической и противовоспалительной активности эндотелия. Тромбовоспаление и атеротромбоз – значимые патогенетические механизмы сердечно-сосудистых осложнений при данном синдроме, включающие активацию эндотелиальных клеток и моноцитов, экспрессию цитокинов и молекул адгезии, активацию комплемента и нейтрофилов, активацию и агрегацию тромбоцитов и т.д. РА и АФС показывают случаи коморбидности в клинической практике и взаимно увеличивают риск возникновения жизнеугрожающих осложнений [4]. Взаимосвязь между системным воспалением, аутоиммунитетом и ЭД привлекает значительное внимание исследователей. В то время как роль ЭД изучена в контексте каждого заболевания по отдельности, ее механизмы и последствия при их одновременном развитии изучены недостаточно.
Цель исследования – провести анализ данных научных источников, посвященных вопросам ЭД у больных РА и АФС.
Материалы и методы исследования
В период с 2023 по 2025 г. проведен систематический анализ научных данных, опубликованных в открытой печати, в электронных версиях и свободном доступе в полнотекстовом варианте за последние 15 лет и посвященных таким вопросам, как «эндотелиальная дисфункция», «ревматоидный артрит», «антифосфолипидный синдром», а также сочетанию данных патологий. Основные базы данных: eLibrary; PubMed. Всего проанализировано 350 литературных источников, из которых в список литературы были включены 37 наиболее значимых. Подготовка и выполнение литературного обзора были основаны на современных принципах и порядке проведения систематических обзоров в соответствии принципам подготовки современных обзоров, изложенным в протоколе Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [5].
Результаты исследования и их обсуждение
Проблема ЭД вызывает повышенный научный интерес, так как встречается при широком ряде заболеваний [6, 7]. Длительное воздействие повреждающих факторов на эндотелий приводит впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбообразования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогемореологии [1], в дальнейшем происходит хронизация процесса и стабилизация необратимых явлений [1, 7]. Выделяют четыре основные формы ЭД: вазомоторную, гемостатическую, адгезионную и ангиогенную [2, 8]. Вазомоторная форма характеризуется дисбалансом между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами [1]. Гемостатическая форма связана с нарушением соотношения тромбогенных и атромбогенных веществ, образующихся в эндотелии, что приводит к тромбообразованию. Адгезионная форма обусловлена нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия при участии специальных молекул адгезии. Основой ангиогенной формы является нарушение неоангиогенеза с увеличение проницаемости эндотелия и разрушением базальной мембраны, миграцией эндотелиальных клеток, пролиферацией и созреванием эндотелиальных клеток, ремоделированием сосудов. Основную роль в развитии ЭД играют оксидативный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, а также цитокиновый дисбаланс [9]. Особую роль в функционировании эндотелия имеет эндотелиальный гликокаликс (ЭГК), повреждение которого приводит к нарушению барьерной функции сосудов, продукции эндотелиогенных вазодилататоров, усилению адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, высвобождению протромботических факторов [10–12]. РА является одним из наиболее частых ревматических заболеваний, при этом ЭД вносит весомый вклад в его патогенез [13]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РА повышен по сравнению с общей популяцией [14, 15]: частота инсульта – на 41 %, хронической сердечной недостаточности – на 87 %. Течение РА чаще сопровождается развитием дисфункции эндотелия по сравнению с группой контроля [16]. В доступной литературе есть единичные данные об отдельных функциях эндотелия у больных РА. Показано, что хроническое воспаление усиливает неблагоприятное воздействие традиционных факторов риска на сосудистую стенку [17, 18]. К механизмам патогенеза ЭД при РА относят: оксидативный стресс [19, 20] – при РА наблюдается повышенная продукция активных форм кислорода, повреждающих эндотелий, что приводит к нарушению синтеза NO; хроническое воспаление, которое сопровождается высвобождением цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерферон гамма (IFN-γ), которые способствуют активации лейкоцитов и адгезии их к эндотелию, приводя к усилению воспаления и развитию атеросклероза; дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодилататорами: при РА синтез NO снижается, а эндотелина-1 – увеличивается; повышенная пролиферация гладкомышечных клеток сосудов с утолщением интимы артерий и формированием атероматозных бляшек, при этом цитокины, выделяемые активированными Т-клетками и макрофагами, стимулируют этот процесс. У больных РА выраженность ЭД зависит от активности заболевания – у пациентов с РА и ЭД выявлена более высокая активность заболевания при высоком уровне С-реактивного белка [21, 22]. Имеется взаимосвязь активности РА и повышенных уровней провоспалительных цитокинов, снижение NO с развитием ЭД [23]. Выявлена связь ЭД при РА с приобретенными коагулопатиями и тромбофилиями, что повышало значительный риск тромбозов глубоких вен у пациентов с РА. Одной из особенностей гиперкоагуляции при воспалении является индукция тканевого фактора (ТФ) под влиянием цитокинов, дисфункция эндотелия, подавление работы системы протеина С и системы фибринолиза, в результате чего эндотелиальные клетки теряют свои антитромботические свойства. Проведенные исследования предполагают, что воспаление сдвигает баланс системы гемостаза в сторону протромботического состояния [24]. Кроме того, существует высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний при РА, который обусловлен ускорением прогрессирования и ранним развитием атеросклероза на фоне хронического аутоиммунного процесса. ЭД при этом играет ключевую роль на начальных этапах атерогенеза [25]. Лечение метотрексатом снижает кардиоваскулярную летальность по сравнению с другими базисными противовоспалительными препаратами [18]. Более значимое нарушение вазодилатации зарегистрировано у больных РА с высокой активностью заболевания, не получавших генно-инженерную биологическую терапию [26, 27]. Глюкокортикоиды в исследовании также улучшали функции эндотелия [28]. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на эндотелиальные функции противоречиво. У пациентов с АФС отмечается выраженная ЭД, связанная с повреждением эндотелиальных клеток аФЛ и воспалением, что приводит к развитию гиперкоагуляции и тромбозов. Существует модель «двух ударов»: аФЛ изначально вызывают дисфункцию эндотелия, а вторичный фактор окружающей среды вызывает клинические проявления.Механизм тромбозов при АФС включает распознавание аФЛ антигена на эндотелиальных клетках с последующей передачей сигнала и изменением клеточной активности. Это проявляется продукцией молекул адгезии и усилением прокоагулянтной активности (экспрессии ТФ) на моноцитах или эндотелиальных клетках. Исследования показывают, что наличие антител к кардиолипину и β2-ГПI связано с повышением уровня эндотелина-1 и снижением NO, что ухудшает сосудистую функцию. В результате развивается сосудистый спазм, гипертензия и риск тромбозов. β2ГПI считается одним из основных патологических факторов при АФС [29]. АФЛ могут приводить к ряду изменений: выступать в качестве антагонистов эндотелиальной синтазы оксида азота через β2ГПI, и это взаимодействие может нарушать синтез NO [30]; вызывать дисбаланс в выработке тромбоксана и простациклина, но механизм, с помощью которого они влияют на этот процесс, неясен, поскольку полученные результаты противоречивы; напрямую активируют моноциты, которые взаимодействуют с эндотелием и приводят к протромботическим явлениям; запускают активацию каскада системы комплемента с образованием мощных анафилотоксинов (С3а, С5а), которые могут вызывать тромбоз за счет хемотаксического действия [31]. При ингибировании С3 конвертазы системы комплемента в экспериментальной модели снижалась индукция тромбоза, что указывает на важную роль комплемента в патофизиологии АФС.Однако, несмотря на сильную экспериментальную связь между активацией комплемента, опосредованной аФЛ, ЭД и образованием тромбов, убедительных клинических данных, подтверждающих эти причинно-следственные связи, по-прежнему недостаточно [32]. При биопсии почек у пациентов с АФС в эндотелии наблюдается активация mTOR-киназы, участвующей в регуляции клеточной пролиферации.Авторы пришли к выводу, что сигнальный путь mTOR участвует в развитии ЭД, которая приводит к клиническим проявлениям АФС [33]. Эти результаты подтверждают необходимость более тщательного изучения клинических характеристик пациентов для лучшего понимания патофизиологии данного состояния, что способствовало бы совершенствованию существующих схем лечения, которые неэффективны для некоторых групп пациентов. Комбинация РА и АФС значительно увеличивает риск тромбозов, инсультов и других сосудистых осложнений. Механизмы включают в себя: взаимную активацию воспалительного процесса, что усиливает повреждение эндотелиальной стенки [34], повышенную активность тромбоцитов и снижение антикоагулянтных механизмов, секрецию вазоактивных веществ и сосудистый спазм, повышение экспрессии молекул адгезии. Поврежденный эндотелий теряет способность эффективно регулировать кровоток, вызывает формирование агрегаций тромбоцитов и активирует коагуляционные пути. Клинически это проявляется в повышенной частоте артериальных и венозных тромбозов. При РА отмечаются изменения баланса Th1/Th2-хелперных лимфоцитов, повышение уровня IL-6, TNF-α и IFN-γ, что приводит к хронической воспалительной реакции и последующему повреждению эндотелия. АФЛ, образующиеся при АФС, способны запускать каскад реакций, включающих активацию комплемента, образование комплексов антиген – антитело и стимуляцию выработки медиаторов воспаления. Повышение уровня провоспалительных цитокинов, особенно IL-6 и TNF-α, способствует дальнейшей дестабилизации эндотелия и ускоряет прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. По современным представлениям, СРБ играет важную роль в регуляции аутоиммунных реакций и воспаления [18]. Его синтез в гепатоцитах индуцируется также провоспалительными цитокинами. Связывание СРБ с различными лигандами (фосфолипидами, нативными и модифицированными липопротеидами, поврежденными клеточными мембранами, апоптотическими клетками и др.) активирует систему комплемента по классическому пути. Даже небольшое увеличение уровня СРБ может отражать хроническое, субклинически протекающее воспаление сосудистой стенки и рассматривается в качестве маркера и фактора риска сердечно-сосудистых осложнений. Повышение СРБ приводит к увеличению продукции эндотелина-1, матриксных металлопротеиназ; подавлению синтеза eNOS, простациклина, активатора тканевого плазминогена в эндотелиальных клетках; усилению хемотаксиса моноцитов; стимуляции захвата липопротеидов низкой плотности макрофагами; активации рецепторов ангиотензина 1 в гладкомышечных клетках и др. [35]. Поэтому изучение клинического и патогенетического значения СРБ при ревматических заболеваниях, включая РА, представляет особый интерес [36, 37]. Развитие ЭД коррелирует с тяжестью течения РА и частотой повторных эпизодов тромбоза при АФС. Комплексное изучение аФЛ, маркеров дисфункции эндотелия, активации клеточного иммунитета и острофазового ответа свидетельствует о существовании тесной патогенетической взаимосвязи между аутоиммунными реакциями, повреждением эндотелиальных клеток, нарушением Т-клеточной иммунорегуляции и хроническим субклиническим воспалением сосудистой стенки, что важно для углубления представлений о роли иммунопатологических процессов в тромбообразовании, оценке факторов риска кардиоваскулярных осложнений, прогнозировании исходов, разработке новых методов диагностики и лечения РА с АФС в условиях их коморбидности [37].
Заключение
Анализ имеющихся данных показывает высокую значимость роли ЭД в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РА и АФС. Тем не менее остаются нерешенными вопросы относительно конкретных механизмов воздействия отдельных компонентов иммунной системы и их влияния на функциональное состояние эндотелия. Необходимо проведение больших когортных исследований, направленных на изучение генетических особенностей пациентов с данным заболеванием и разработку эффективных профилактических мер. Особое внимание следует уделить разработке новых лекарственных препаратов, нацеленных на восстановление нормальной функции эндотелия и улучшение общего здоровья пациентов. Ранняя диагностика и мониторинг маркеров ЭД позволяют своевременно вмешиваться в течение болезни и предотвращать серьезные последствия.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.